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神经内分泌肿瘤

肺神经内分泌肿瘤

发表者:徐运清 人已读

肺支气管原发的神经内分泌肿瘤(NEN)占全身神经内分泌肿瘤发病率的20%~25%。2004年世界卫生组织(WHO)标准将肺NEN分为四个组织学类型:典型类癌(TC)、不典型类癌(AC)、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)和小细胞肺癌(SCLC)。   肺分化良好的肺神经内分泌肿瘤,也被称为肺类癌(PC:Pulmonary Carcinoid)。包括TC和AC,发病率仅占肺部肿瘤的1%~2%,TC和AC的共同点是分泌如突触素和嗜铬素A等特异性肽类激素,家族性支气管肺类癌发病率极低。大多数PC患者缺乏特异性临床症状,极少伴有激素分泌相关症状。由于PC缺乏特异性临床症状,需要支气管镜活检和有经验的病理科医生明确病理诊断。   早期局限期PC手术是首选治疗手段。无法手术局部晚期和已远处转移患者的药物治疗发展缓慢,治疗选择极为有限。近几年多个有前途的治疗方法不断涌现,但多数治疗方法仅限于专家共识缺乏强有力循证医学证据,包括生长抑素类似物,替莫唑胺为基础的化疗,雷帕霉素哺乳动物靶血管内皮生长因子抑制剂的靶向治疗,以及肽受体放射性核素治疗。2016年RADIANT-4研究结果确立了依维莫司在进展期和晚期PC中的治疗地位。本文仅对分化良好的PC的诊治进展进行简单梳理。武汉市黄陂区人民医院肿瘤科徐运清

一、病理生理学:

  PC起源于肺神经内分泌细胞(PNECs),PNECs是支气管和肺的上皮细胞的孤立的细胞或细胞群(神经上皮小体)。在成人中,神经上皮小体的功能是气道的化学感受器,在缺氧环境下,诱导血管收缩,分泌血清素调节肺部血流,改善缺氧。PC的发病与吸烟史无明显关系。仅5%~10%伴有多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)。

二、临床症状:

  肺支气管神经内分泌肿瘤最常见的临床症状包括咯血、咳嗽,反复肺部感染,发热,胸部不适,疼痛和呼吸急促等非特异性症状,极少数伴有神经内分泌肿瘤综合征、库欣综合征和异位生长激素分泌相关症状。70%~75%的PC发生于主支气管,25%~30%系周围性病变。早期多数患者症状对症处理可缓解,因此其确诊延误数月甚至数年。PC伴有神经内分泌肿瘤综合症比例较低,不足总体2%。

三、诊断:

  PC的病理组织学分类对判断患者预后和治疗选择至关重要。2004年WHO标准将神经内分泌肿瘤分为四个组织学类型:典型类癌(TC)、不典型类癌(AC)、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)和小细胞肺癌(SCLC),详见表1。≥0.5厘米的PC,根据其分化程度、形态学、核分裂、有无坏死、细胞生长模式、核浆比例、核仁,以及染色质之间的差异确定诊断。Ki-67指数目前尚未纳入PC的分级标准。

表1.TC与AC诊断标准

四、预后:

  TC的预后要显著优于AC,TC和AC的区域淋巴结转移率分别为1%~15% vs. 50%~60%;远处转移率分别为2%~5% vs. 20%;5年生存率分别为87%~96% vs. 56%~79%。10年生存率为82%~87% vs. 35%~56%。

五、治疗:

  手术治疗是局限期PC患者首选治疗手段,在无法行根治性手术的局部晚期或转移患者首选全身系统治疗,但TC和AC对化疗和放疗敏感性较低,越来越多的临床数据发现靶向药物治疗在PC的疗效前景。

  (一)手术治疗

  TC经过根治性的手术切除后可获得良好的5年和10年生存率(90% vs. 80%),AC术后的5年和10年生存率为70% vs. 50%。AC无论在手术方式选择,还是淋巴结清扫,均比TC更需积极处理。TC一般无需术中淋巴结清扫,因为淋巴结清扫并不改善生存获益。

  (二)辅助治疗

  对于复发风险较高的PC,尤其是淋巴结转移和高增值活性的PC,回顾性研究数据提示辅助化疗可能会带来生存获益,但缺乏前瞻性研究数据支持。关于辅助放疗,一项回顾分析中发现,术后接受放疗的患者的局部复发率更低。

  (三)类癌综合征的治疗

  仅约2%的PC伴有类癌综合征。生长抑素类似物是通过抑制激素控制类癌综合征的主要方法。长效奥曲肽LAR治疗在欧美均获批用于控制类癌综合征。在40%~90%的患者,长效奥曲肽LAR显示出对类癌综合症的良好控制。部分LAR单药控制类癌综合症不良时,可联合干扰素-α(2A或2B)而获得更好的疗效。

  (四)局部进展和转移患者的治疗

  1. 生长抑素类似物

  奥曲肽除了能够控制类癌综合征所致相关症状,也具有抗肿瘤增殖活性。长效奥曲肽LAR在功能性和无功能性分化良好的中肠NET获得了肯定疗效(PROMID研究)。兰瑞肽也在分化良好的中肠、胰腺和后肠NET获得了肯定疗效。虽然这两项研究并未包含PC患者,但提示了生长抑素类似物具有抑制肿瘤增殖活性的作用。ENETS、ESMO、NCCN指南均将长效奥曲肽LAR和兰瑞肽作为无法手术和全身奥曲肽显像阳性患者的治疗推荐。

  2. 化学治疗

  分化差的肺神经内分泌癌(NEC)对铂类为基础化疗疗效肯定,顺铂联合依托泊苷(EP)是标准推荐治疗方案。而EP方案对分化良好PC的疗效有限,因此尚没有标准治疗推荐。近年来一些研究发现替莫唑胺为基础的化疗在分化良好的NET显示出一定的疗效,部分缓解率为30%~70%。一项纳入13例肺NET患者的II期临床研究结果显示,替莫唑胺治疗患者的部分缓解率(PR)为31%,提示替莫唑胺在PC患者化疗具有一定的研究前景。

  3. 靶向治疗

  靶向药物是晚期PC的新治疗选择。研究发现,低或中等分化的肺NET的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路激活,近年来mTOR通路抑制剂(依维莫司)在神经内分泌肿瘤的研究结果令人鼓舞。当然,PC是高血供肿瘤,表达血管内皮生长因子(VEGF),抑制VEGF受体(VEGFR)的靶向治疗在PC的治疗地位有待探索。

  RADIANT-2是一项依维莫司联合长效奥曲肽在晚期伴类癌综合征的神经内分泌瘤患者中的随机、安慰剂对照、 III期临床研究。在44例PC亚组患者分析中发现,依维莫司改善中位PFS(13.6 vs. 5.6个月),虽然最终结果未达到统计学差异,但提示依维莫司+奥曲肽较奥曲肽+安慰剂治疗有改善PFS的可能。这预示了依维莫司在PC的治疗前景。

  RADIANT-4研究是一项大型、多中心、双盲、安慰剂对照的在晚期、进展期、分化良好、非功能性肺或胃肠道NET患者中评价依维莫司的有效性和安全性的III期临床研究。90例PC亚组患者分析结果经中心审核,中位PFS在依维莫司组为9.2个月,安慰剂组为3.6个月,风险比为0.50(0.28~0.88),统计学上有显著差异。这项研究结果改写了PC治疗中缺乏循证医学证据的历史。

  4. 抗血管生成药物

  舒尼替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂,可靶向多种肿瘤细胞生长因子(包括VEGFR-1,2,和3;PDGFR α和β;c-kit),但缺乏针对PC的相关研究证据和结果。与舒尼替尼一样,贝伐单抗在PC也缺乏研究证据和研究结果。

  5. 放射性核素介导奥曲肽治疗(PRRT)

  SST受体表达的NET,PRRT治疗PC取得了一些可喜的进步。一项PC和前肠类癌接受177Lu-DOTATATE治疗的回顾性研究显示,总体有效率为50%;9例PC患者中,5例获得肿瘤部分缓解(PR),1例轻度治疗反应(MR),2例病情稳定(SD)。但尚缺乏前瞻性研究结果。

六、总结:

  肺NEN占全身NET 20%~25%,PC占肺部肿瘤发病率的1%~2%。AC较TC的淋巴结转移率高,预后相对较差,因此需要有经验的病理科医生明确诊断,为手术和辅助治疗奠定基础。手术是目前的唯一根治性手段。对于无法手术的局部进展期或远处转移患者,目前还没有标准全身治疗推荐,RADIANT-4研究结果使依维莫司成为首个显示具有循证医学有效性的系统靶向治疗药物。除此之外,尽管证据有限,但还有一些具有潜能的系统全身治疗药物,包括生长抑素类似物(奥曲肽LAR、兰瑞肽),替莫唑胺为基础的化疗和PRRT。未来有待前瞻性随机对比临床研究证据来进一步验证。

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发表于:2018-11-09 21:49

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