临床学习新视角：带你从遗传生物学进展认识甲状腺癌

最近，一篇由 James 等人发表在 NEJM 上的综述为我们展现了从生物学、遗传学角度对甲状腺癌临床要点及进展的理解。

分化型甲状腺癌

1诊断

甲状腺乳头状癌占甲状腺癌的 85%，通过基因测序，认为其是突变密度最低的癌的一种，包括 MAPK（有丝分裂原激活蛋白激酶）通路的多种突变，其中有 BRAF V600E（占 60%），RAS（占 15%）等，不同的基因突变甲状腺乳头状癌组织类型，临床特征不同。

BRAF 突变的经典型或高细胞型的甲状腺乳头状癌具有以下特点：淋巴结转移率高，术后复发高，放射碘治疗差（BRAF V600E 蛋白产物抑制聚碘）。

RAS 突变的滤泡变异型甲状腺乳头状癌具有以下特点：血管侵犯较少转移到区域淋巴结、碘敏感。

暴露于电离辐射是 PTC 的一个危险因素，因为辐射可能导致较高频率的基因融合。

细针穿刺细胞学可以确定结节的良恶性，但是仍有 20%-30% 的不能确定，两种分子检查手段可以用来鉴别诊断，Afirma 基因表达检测有较高的阴性预测值，癌基因和肿瘤抑制基因测序分别有较高的阳性、阴性预测值。这两种手段仍需临床评估。

2术后评估

美国抗癌联合会关于分期纳入的因素有：年龄，肿瘤大小，淋巴结转移情况，是否有远处转移，这只对死亡风险有预测作用。但不能预测复发情况，最近新提出的一个指导意见更全面的反应了复发情况，其中，分子标志物显示出了重要性：单独的 BRAF V600E 没有预测作用，但如果同时合并有 TRET（端粒酶基因）启动子突变，提示患者预后不良。

3放射碘治疗

BRAF 突变和 FDG-PET 阳性患者放射碘治疗反应效果差。通过对患者使用 RAF 或者 MAPK 激酶（MEK）抑制剂可以一定程度上恢复对碘治疗的反应。

4抑制治疗

BRAF 突变的 PTC 患者表达低水平的促甲状腺激素受体，所以尚不清楚抑制治疗是否有利于这类患者。

5系统化治疗

对于存在有进展、出现相应症状、威胁重要结构、局部治疗无效的甲状腺癌转移患者，可以采取系统治疗。

从生物学角度来讲，分化型甲状腺癌为我们提供了两种全身治疗策略：破坏肿瘤脉管系统和阻断主要致癌突变的作用。血管内皮生长因子（VEGF）的激酶抑制剂、RAF 激酶抑制剂威罗菲尼都在研究中显示出了一定作用。

低分化和未分化甲状腺癌

低分化癌占 6%，平均存活期 3.2 年，放射碘治疗无效。未分化癌占 1%，平均存活期 6 个月，放射碘治疗无效，传统的化疗、放疗疗效甚微。

其最大特性是基因突变的复杂性，这种复杂性可能也是其恶性程度较高的原因。所以对于这些患者，除手术外，应该接受紫杉烷类，或与卡铂组合或多柔比星联合的化疗。

髓样甲状腺癌

占 3%～5%，其中 75% 为散发性，其余为多发性内分泌肿瘤综合症（MEN）2 型的表现之一。编码酪氨酸激酶受体的 RET 基因突变是髓样癌中最主要的突变。MEN2 型患者是否有其他内分泌肿瘤或相关异常决定于特定的 RET 突变，且 RET 突变与髓样癌的侵袭性相关。

手术是甲状腺髓样癌的主要治疗，根据患者年龄，体格检查、颈部影像、血中降钙素水平等对疾病水平的判断选择手术方式。在患有 MEN2 型的家族中，建议遗传有 RET 突变的患儿接受预防性甲状腺切除术。发病的年龄与特定的 RET 突变、家族相关。降钙素水平是决定有 RET 患者接受手术时机的可靠指征。

进展期和有症状患者接受系统治疗很重要。FDA 批准了两种多激酶抑制剂凡德他尼和卡博替尼，在 3 期临床试验中与安慰剂相比显示可延长无进展生存期。但这两种药的作用机制不祥，由于对 RET 缺乏特异性导致其治疗窗较窄，高剂量时对其它激酶的抑制可导致毒副作用。