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虞先濬

主任医师 教授
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医学科普

2016-2017胰腺癌国际诊治研究进展与启示

发表者:虞先濬 人已读

CSCO-网络大讲堂

2016-2017胰腺癌国际诊治研究进展与启示复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科虞先濬

2017年7月20日下午3点半,CSCO网络大讲坛胰腺癌系列专场正式拉开帷幕,虞先濬教授登上讲坛盘点2016-2017胰腺癌前沿进展,就胰腺癌2016-2017年全球范围内针对胰腺癌发病因素、流行病学调查、基础研究热点、外科手术相关进展、内科治疗及精准医学等方面的研究及诊疗前沿进展进行回顾性分析。

主讲专家

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虞先濬教授

上海市胰腺肿瘤研究所

复旦大学胰腺肿瘤研究所

复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科

简介

主任医师、教授、博士研究生导师

上海市胰腺肿瘤研究所所长

复旦大学胰腺肿瘤研究所所长

复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科主任

国家杰出青年科学基金获得者

科技部中青年科技创新领军人才

上海市领军人才

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会候任主任委员

CSPAC中国胰腺癌多学科协作组组长

中华医学会外科学分会胰腺外科学组委员

中国医师协会胰腺病专委会委员

主持国家自然基金中德国际重点合作项目1项、国家自然科学基金面上项目3项,省部级项目7项;入选“上海市新百人计划”和“上海市启明星/跟踪计划”,总计获得科研经费2000余万元

在JCO、Ann Surg、Cell Res、CCR、BJS、Surgery等国际权威期刊发表SCI论文80篇,总IF>300,单篇论著最高IF:24.01

门诊时间:周二、周四上午

胰腺癌是一种高度恶性的消化系统肿瘤,在全世界范围内每年死亡人数超过200 000例。根据美国癌症协会统计,胰腺癌位列癌症相关死亡的第4位,预计到2017年美国地区新发胰腺癌将达到53 670例,因胰腺癌死亡病例将达到43 090例。中国国家癌症中心的统计数据表明,2000—2011年胰腺癌发病率与死亡率逐渐上升,2015年全国男性和女性胰腺癌发病人数分别为52 200人和37 900人,死亡人数则分别为45 600人和33 800人。胰腺癌的基础和临床研究在去年取得了长足的进步,虞先濬教授针对2016-2017年胰腺癌发病因素、基础研究热点、外科手术相关进展及化学治疗进展等方面进行盘点。

胰腺癌发病

相关因素的研究

胰腺癌的发病是环境因素与遗传因素共同作用的结果。流行病学研究证实,吸烟、慢性胰腺炎和家族遗传等相关因素可增加胰腺癌的发病风险。除此之外,肥胖25-羟维生素D、血糖等方面越来越受到关注。肥胖与胰腺癌相关性已达成共识,相关研究显示,男性身体质量指数(body mass index,BMI大于等于35 kg/m2或女性BMI大于40 kg/m2罹患胰腺癌的风险增加。此外,大规模前瞻性研究也证明,血浆中25-羟维生素D3水平是胰腺癌的独立预后因素之一,血浆中25-羟维生素D3正常水平的胰腺癌患者生存期更长。与此同时,血糖与胰腺癌的关系也越发受到重视。研究显示空腹血糖每上升0.56 mmol/L,胰腺癌发生率上升14%。回顾性研究显示二甲双胍作为治疗2型糖尿病的一线口服降糖药物,被证实可以通过胰岛素依赖或非胰岛素依赖途径抑制胰腺肿瘤进展。另一项回顾性研究也发现,在糖尿病相关性胰腺癌患者中,对比其他药物,口服二甲双胍治疗的患者生存期更长。

基础研究进展

胰腺癌诊治的快速发展离不开基础研究的支持。随着分子生物学技术尤其是高通量测序技术的发展,胰腺癌基因组研究逐渐成为关注热点,而胰腺癌独特的代谢组学及肿瘤微环境也受到了广泛关注。

澳大利亚团队通过全基因组测序,鉴定出10个遗传通路中的32个基因,并将胰腺癌区分为鳞状上皮肿瘤、胰腺祖细胞瘤、异常分化内分泌腺肿瘤和免疫原性肿瘤4种亚型。这4种胰腺癌亚型的遗传学特征、发病过程和生存期存在明显差异。此外研究发现,染色体碎裂事件可导致胰腺癌发生所必须的2个或多个基因同时突变,为揭示胰腺癌发生、发展的分子机制提供了新的线索

近年来,随着肿瘤代谢研究的不断深入,其在肿瘤发生、发展过程中的作用越来越受到重视。复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科团队研究发现胰腺癌可能具有的4种代谢表型,分别是Warburg亚型、反Warburg亚型、谷氨酰胺依赖亚型及脂肪酸依赖亚型,并对这4种代谢分型的相关临床特点和基础研究进行了总结,同时强调了胰腺肿瘤代谢可塑性主要与肿瘤异质性有关,除了受自身的遗传物质的影响以外,还和其所在的微环境有着密不可分的关系。此外,针对胰腺癌细胞的谷氨酰胺代谢过程,研究发现苹果酸脱氢酶1的甲基化调控是一个潜在的胰腺癌治疗靶点。

胰腺癌的发生、发展不仅取决于肿瘤细胞本身的生物学特性,还与多种间质成分构成的微环境密切相关。近期有研究表明,胰腺癌细胞在富间质、乏血供的环境中通过启动周围胰腺星状细胞的自噬来获取替代性的丙氨酸,随后在肿瘤细胞线粒体中利用其作为葡萄糖的替代能源。因此,通过干扰胰腺癌细胞代谢方式能为胰腺癌治疗提供新思路。

胰腺癌的筛查、诊断、预后判断

糖类抗原19-9(CA19-9)是目前公认的在胰腺癌的筛查、诊断、预后判断以及治疗指导中最为重要的肿瘤标志物。CA19-9水平的变化可以提示胰腺癌的发生发展CA19-9也有一定的缺陷,Lewis抗原(岩藻糖基转移酶)是CA19-9合成的关键酶,Lewis抗原阴性的个体无法正常分泌CA19-9。Lewis抗原阴性的个体临床上称为“CA199假阴性”个体,患者可能已经罹患胰腺癌,但CA19-9指标却无法提示,不能起到鉴别诊断及预测预后的作用。

复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科团队通过对682例胰腺癌患者的基因测序,首先证实通过FUT-3检测即可准确找到“CA19-9假阴性”亚群;再进一步分析了该人群的血清学肿瘤标记物的变化,发现对于“CA19-9假阴性”的胰腺癌患者,可以利用糖类抗原CA125+CEA(癌胚抗原)鉴定此类肿瘤的恶性特征,并能准确预测这些患者的不良预后,提示该组人群因为具有很强的侵袭转移能力,所以适合在术前接受新辅助化疗筛选。该研究很大程度上解决了目前临床上面对假阴性CA19-9患者诊断和预测的窘境,指导了进一步治疗策略的制定,研究结果2017年发表于外科学顶级杂志《Annals of Surgery》。项研究优化了CA19-9在胰腺癌中的应用价值,并提出了针对不同亚群的个体化治疗新策略,指导临床从原先单一的手术切除,逐步走向基于筛选和分型的有选择的个体化手术综合治疗(新辅助治疗+根治性手术+术后辅助治疗),对提高胰腺癌手术综合治疗的疗效具有深远的意义。

胰腺癌的外科手术治疗

经典的胰腺癌手术发展至今已逾百年,虽然不断有各种改良术式出现,但国内外尚缺乏针对手术入路的胰腺癌分型。由于胰头癌与周围血管解剖位置毗邻,为提高R0切除,常常需要联合血管切除,但其安全性及有效性始终存在争议。有研究表明,未直接侵犯静脉壁的可切除胰腺癌中,联合肠系膜-门静脉的胰十二指肠切除术会增加手术时间和出血量,但并不增加围手术期的并发症及死亡率,同时,R0切除率的增加能够给患者带来远期获益。

微创技术的推广给外科手术带来了革命性的变化,因此胰腺肿瘤手术也进入了新阶段。在手术根治性方面,多项回顾性研究证实,开腹和微创下胰十二指肠切除术基本相同。但是,由于腹腔镜下吻合的技术难度较大,胰十二指肠切除术更易发生术后C级胰瘘及出血。因此,腹腔镜联合腹部小切口行吻合入路可能是个折中的选择,但需要更多的临床证据证明。另外,美国国家癌症数据库的分析显示,在低通量胰腺中心中,腹腔镜下胰十二指肠切除术的术后死亡率是开腹手术的2倍;相反,在高通量胰腺中心中,腹腔镜下胰十二指肠切除术具有媲美开腹手术的安全性。综上所述,微创手术技术的应用需要扎实的开腹手术经验,并在高通量胰腺中心中开展。

由于胰腺癌手术切缘标准并未统一,导致各项研究的R0切除率参差不齐ESPAC-4临床试验采用的是“1 mm标准”,而JASPC01临床试验则采用的“0 mm标准”。因此,亟需拟定胰腺手术切缘国际共识,以确保不同的切除和辅助治疗之间的可比性。针对此问题,来自德国海德堡大学的前瞻性研究证实,小于等于1 mm范围内有肿瘤残留是不良预后指标之一,“1 mm标准”能够更准确的反映肿瘤残余和预测预后。

胰腺癌的化学治疗

由于胰腺癌早期诊断困难,手术切除率低,放化疗联合的多学科治疗是局部晚期及转移性胰腺癌的主要治疗手段。随着新药的研发和临床试验的不断开展,给晚期胰腺癌的治疗带来了新希望。

1项多中心随机对照临床试验对比了替吉奥(S-1)和吉西他滨在胰腺癌术后辅助化疗中的疗效和安全性(JASPAC 01),结果显示,胰腺癌切除术后接受口服S-1辅助化疗可显著提高患者生存率,5年生存率接近50%,中位生存期显著延长21个月,无进展生存期显著延长11.6个月,局部复发和肝转移的风险也显著降低,此外,S-1治疗具有良好的耐受性,有助于改善患者生活质量。S-1可作为亚洲胰腺癌根治术后辅助化疗的一线选择,但是对于高加索人或其他族裔患者,其有效性仍需进一步验证。

同时,新的临床试验也在不断开展,如吉西他滨联合白蛋白紫杉醇(APACT研究)和mFOLFIRINOX(PRODIGE研究)等前瞻性Ⅲ期临床试验仍在进行中,期待能帮助研究者更好地认识和把握辅助化疗的临床价值和意义。

对局部晚期和不能手术切除的胰腺癌患者,在过去的10年中进行了多项关于新辅助治疗和连续手术的探索性研究。德国海德堡大学一项前瞻性试验显示根治性切除和非根治性切除相比,患者的平均总生存期分别为15.3和8.5个月,但Folfirinox化疗方案、吉西他滨和其他治疗方案组患者的中位生存期和3年生存率差异无统计学意义。综上所述,Folfirinox方案是胰腺癌新辅助治疗中一个有价值的治疗选择。

免疫治疗

胰腺癌免疫机制及生物免疫治疗已成为近年来的研究热点之一,且部分免疫治疗方法已进入临床试验阶段,初步结果显示出一定的抗肿瘤效果。近期公布的TG01临床Ⅰ、Ⅱ期数据给免疫治疗带来了一丝曙光,该实验中的2年生存率超过60%。由于样本量较少,仍需要进一步验证该药物的疗效。

虞先濬教授最后总结道:胰腺癌是一种高度恶性肿瘤,进展快,预后极差。胰腺癌相关的基础和临床研究,应更多着眼于其特殊的解剖位置和肿瘤生物学行为。随着对胰腺癌临床病理特征和分子生物学特性研究的逐步深入,更多的新药将被开发出来应用于临床,造福患者,改善预后。

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发表于:2017-11-02 22:53

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