21世纪抗癌策略改变给中西医结合肿瘤防治带来的思考

21世纪抗癌策略改变给中西医结合肿瘤防治带来的思考*

余志红[1]，赵颖[2]，魏品康²

[摘要] 二十世纪抗癌战取得了长足的进展,层出不穷的新手段也给肿瘤患者带来了希望,然而其“消灭肿瘤”的治疗模式所带来的负面效应,使之出现了瓶颈。基于此，二十一世纪抗癌策略的改变——调控肿瘤，给中医及中西医结合肿瘤防治带来了思考，亦带来了契机。我们认为，中医药着眼于肿瘤干细胞、细胞间质及其微环境研究具有广阔的前景，以“肿瘤痰证理论”为主中西医肿瘤的综合治疗策略，将会对世界医学做出我们民族的贡献。

[关键词] 抗癌策略转变；中西医结合肿瘤防治；肿瘤痰证理论

The 21st century anticancer strategy change: thinking for Traditional Chinese and Western Integrated medicine Cancer Therapy

Yu zhihong¹, Zhao ying², Wei pinking²

The 20th century anti-cancer battle has made considerable progress, the emerging new means also brings hope to cancer patients, however, the treatment modalities —— “eradication of cancer “and it’s adverse effects has brought a bottleneck to cancer therapy. Based on this, the 21st century anti-cancer strategy change – “the regulation of tumor”, brings thinking and opportunity for Traditional Chinese and Western integrated medicine in cancer therapy. We believe that Chinese medicine focus on cancer stem cells, tumor mesenchymal cells and its microenvironment research has broad prospects, and based on the theory of “tumor-phlegm microenvironment”, the traditional Chinese and Western integrated medicine cancer therapy strategies will make our national contribution to the World Medical.

[key words] The anti-cancer strategy shift; Traditional Chinese and Western integrated medicine cancer therapy; Tumor-phlegm microenvironment theory.

一、20世纪抗癌的得与失：

以“消灭”肿瘤为主要目标的百年抗癌战，应该说取得了长足的进展。外科切除是20世纪在实体瘤治疗上取得第一个实质性进展，成为治疗实体肿瘤最有效的方法。随后，放射治疗开始应用于临床，成为了癌症的第二大疗法。到了20世纪中叶，出现了癌症的第三大疗法——化学治疗，使肿瘤的治疗达到了一个新的高峰，在某些恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、血液肿瘤等甚至达到了根治的效果。加上的之后早期发现、早期诊断和早期治疗，以及介入疗法、局部治疗甚至器官移植等，使人类与癌症的斗争取得有史以来最重大的进展。20世纪末出现的靶向治疗目前正方兴未艾，在乳腺癌、非小细胞肺癌、血液肿瘤等恶性肿瘤中地位突出，丰富了传统肿瘤治疗理念，成为了恶性肿瘤的新的治疗方法之一。层出不穷的肿瘤治疗方法，齐心协力地奔着一个目标而去——即“消灭肿瘤”，然而对癌细胞的“斩尽杀绝”，往往使问题变得更加复杂。比如，化疗后癌细胞产生耐药、化疗药奥沙利铂增强残癌的侵袭和转移能力、分子靶向药物导致未被消灭的残癌侵袭和转移能力增强等等，这种只“治肿瘤”，而忽视“治病人”传统的肿瘤治疗模式慢慢出现了瓶颈。国内外研究肿瘤的专家和学者开始反思肿瘤治疗的得与失。

二、21世纪抗癌战略的转变：

在继续探讨和研究不同手术方式的选择、寻找肿瘤生物标记以优化化疗方案、以高科技、计算机精确放疗等传统的提高肿瘤治疗效果外，研究者开始考虑改变抗肿瘤的策略，2009年，《Nature》登载了Gatenby的一篇文章，题目是“抗癌战略的改变”，文中指出：“与其消灭肿瘤，不如控制肿瘤；消灭肿瘤促进其抵抗和复发。”提出了“调整机体”和“调变残癌”，可能是攻克癌症必不可少的关键途径^[1]。21世纪抗癌策略出现了转变——以调控肿瘤替代消灭肿瘤。

1、从基因组学研究着手寻找早期诊断标志物的策略转变：

肿瘤基因组的转化性研究表明，肿瘤的发生发展是一个长期的过程，是遗传和表遗传突变不断积累的克隆化过程，是炎症恶性转化的过程，其从起始突变到发生转移需经历漫长的时间，基于癌症不同发展时期的组学研究成为寻找早期诊断标志物的重要策略。通过早期标志物的研究，使我们能够在肿瘤早期发现基因、生化、代谢物的改变，并寻求在早期能改变肿瘤生物学行为，阻断肿瘤的进一步发生和发展。

2、基于遗传变异的个体化治疗策略转变：

肿瘤基因组具有高度异质性和不稳定性。全基因组测序研究提示，癌症的发生发展是克隆化的过程，且此过程中发生的基因变异具有较大的个体差异。随着测序技术的不断发展，全基因组测序的费用将降低到个人能承受的水平，因此个体化治疗的策略将是在正确评估肿瘤基因组的完整状态下，明确导致癌症发生发展的遗传变异，综合运用手术、化疗、放疗、分子靶向治疗等各种手段的策略。

3、改变以杀灭癌细胞为主的策略，注重对微环境的调控：

以往的癌症治疗是以杀灭癌细胞为主要策略，而近几年的研究显示，肿瘤微环境在肿瘤的形成过程中发挥了重要作用。癌细胞通过分泌大量的生长因子，促进基质中成纤维细胞增生活化、血管生成、炎性细胞浸润，而这些组分又通过各种方式作用于肿瘤细胞，促进其增殖、侵袭和转移。肿瘤作为一个整体越来越受到研究者的重视，且以肿瘤微环境的相关治疗也取得了令人兴奋的成果。

2001年Liotta甚至在《Nature》中提出了肿瘤的“间质治疗”这一概念。他认为一些信号调节剂和抗侵袭和转移的药物可能是有用的抗间质治疗药，并对当时在临床前或正在临床试验的药物进行了归类。^[2]

三、中西医结合防治肿瘤的策略改变：

2006年，世界卫生组织（WHO）把癌症定义为一种可控的慢性病。对慢性病可以从两方面来理解：第一，它的发生过程相对缓慢，正常细胞是各种内因和外因长期作用下发生恶变的；第二，在肿瘤发生以后我们希望把它变成一种可以控制的慢性病。那就意味着，患者得了肿瘤后，除非能够把它治好，否则让患者长期带瘤生存保持正常的生活质量应该就是我们治疗肿瘤目标。在这种理解的指导下，一方面预防重新受到广泛重视；另一方面，姑息治疗就成为一个非常重要的研究领域。中医中药由于立足于调控整个机体，以人为本，在这一领域内将能发挥积极的作用。对以下几个问题的重新认识，将会更好的理解中西医结合肿瘤防治策略改变的重要意义。

1、重新认识癌和癌转移：

2000年，Douglas和Robert在《cell》上发表的“Hallmark of Cancer”中指出肿瘤的六大特征，即生长信号的自给自足、抗生长信号的不敏感、细胞死亡的抵抗、无限复制潜能、持续的血管生成和组织的浸润转移。2011年，他们总结了最近10年肿瘤学中的热点和进展，再次发表了该综述的升级版，新增加了四个特征——避免免疫摧毁、促进肿瘤炎症、细胞能力异常、基因组不稳定和突变，且列出了靶向这十个特征的治疗方法^[3]。现在已经明确，癌症，包括癌转移是全身性疾病，癌症的转移潜能源于原发病，与癌转移相关的分子不仅包括癌细胞，还包括从癌所处的微环境，另外，抗炎治疗有助于抑制癌转移。这些新的见解和认识加深了我们对肿瘤的进一步认识，必将对肿瘤治疗产生深远的影响，同时也给中西医结合肿瘤的基础和临床研究提供了契机。

2、中西医结合肿瘤基础研究的几个热点问题：

（1）癌症干细胞：癌症干细胞具有自我更新、多潜能分化，能启动和重建肿瘤组织表型，可诱导性、可逆性、可塑性等特点，是肿瘤侵袭、转移的主要细胞。目前已经甄别出了乳腺癌、胰腺癌中干细胞，随着研究的进一步深入，其他肿瘤干细胞也会进一步被探查出来。癌症干细胞能抵抗化学药物、放射线治疗，对传统的肿瘤术后辅助治疗模式提出了挑战，但中医学来说，却是一个机遇，如何运用中医学理论，整体调节肿瘤所生存的微环境（niche）“壁龛”则能影响肿瘤干细胞生物学行为，对预防术后复发、转移意义重大。

（2）肿瘤微环境和肿瘤的免疫治疗：免疫存在抑制的肿瘤微环境能够抑制人体的抗肿瘤免疫，在胰腺癌中，CD40是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的成员之一，它的激活被认为是启动T细胞依赖的抗肿瘤免疫活性的关键步骤。2011年Beatty GL等在《Science》上发表了一篇论文^[4]，他们开始希望通过激活CD40逆转免疫抑制，驱动T细胞反应，对21例胰腺癌患者运用吉西他滨联合CD40激动剂治疗，结果4例病人达到了PR，11例病人为SD，PFS为5.6个月，OS达到了7.4个月，较吉西他滨单药的历史对照延长了2个月。他们在胰腺癌的老鼠模型中重复了同样的结果。但令人意外的是，这种抗肿瘤作用依赖于巨噬细胞，而不需要T细胞或吉西他滨。CD40激活的巨噬细胞快速迁移至肿瘤组织，促使肿瘤基质损耗，引起肿瘤细胞快速死亡。这一研究显示了肿瘤微环境对胰腺癌的重要性。通过靶向肿瘤基质治疗，也能达到抗肿瘤的目的，这也提示我们，如胰腺癌等一些乏氧、少血管的肿瘤，其肿瘤细胞周围存在大量基质，与血管距离较远，药物不易进入肿瘤细胞，传统的化疗、放疗无效或耐药，需要采取其他的方法进行治疗。

同样，抑制肿瘤细胞间质中的成纤维细胞活化蛋白α（FAP-α）的表达，能有效的提高肿瘤的免疫治疗。2010年Kraman M等报道，在删除了FAP⁺基因后，Lewis肺癌、胰腺导管细胞癌出现了干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α介导的肿瘤及其间质的快速缺氧坏死，干预FAP⁺细胞对这两种细胞因子的抑制作用，将会补充当前非常有效的通过以增强细胞毒T淋巴细胞抗原-4的抗体活性的癌症免疫治疗形式^[5]。

3、中医药着眼于肿瘤干细胞、细胞间质及其微环境研究具有广阔的前景:

21世纪抗癌策略的转变，对中西医结合肿瘤的防治有哪些改变呢？我们认为，中医药着眼于肿瘤干细胞、细胞间质及其赖以生存的微环境是中西医结合研究新的切入点。

下面以“胃癌痰证理论的临床和基础研究”来进一步阐明。

在中医理论里，痰是津液的变异和转化，不仅包括有形咳出之痰，还包括疾病过程中产生的一些有特殊性状和功能的病理代谢产物，这些代谢产物又反过来成为引起某些疾病的致病因素^[6]。因此肿瘤细胞产生并分泌于细胞间质并促进肿瘤生长、转移的各种细胞因子、信号蛋白，以及细胞间质细胞产生的促进肿瘤细胞生长的生长因子等也可以归类于痰。我们提出了“中医痰证理论和胃癌及其细胞间质的相关性”这一理论，提出了“消痰散结”法治疗胃癌的思路，初步形成了中西医结合胃癌诊治规范^[7-8]。

我们认为，肿瘤的发生是机体在受到外邪、饮食、七情等因素影响后，脏腑功能失调，津液代谢转化紊乱的结果。早期为湿浊内蕴于细胞间质，凝浊郁结成为痰浊，此时痰浊发展缓慢，表现出了痰的凝滞性、重浊性等特点，此阶段属于肿瘤的早期阶段。在上述的这些因素持续作用加之某些特定的因素之下，细胞间质中的痰浊进一步积聚，这些过多的痰浊浸淫细胞，导致细胞突变，使其失控性生长，聚而成块，形成了淋巴结结核、瘰疬、癌瘤等结块，这就是“痰核”形成的过程，其中淋巴结结核和瘰疬这些痰核属于“良痰”范畴。癌瘤由于失控制性生长，痰核中产生了一些促进其生长、侵袭和转移的生长因子，进一步污染细胞间质，为其流动变化创造了物质条件和环境，此类痰核具有了恶性的表现，属于“恶痰”范畴，表现出了痰的易行易聚、变化多端等特点，对机体造成严重的危害。另外，痰核迁移过程中还会分泌血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子，促使血管内皮细胞产生新生血管，以供给生长所需的营养，此过程即为“痰络”生成的过程。因此，“痰核”、“痰浊”、“痰络”的形成过程与胃癌细胞的逐步癌变进而转移的演进过程相似，细胞间质为痰生成、污染、转化成毒而为癌的场所，清除细胞间质的污染是“消痰散结法”的作用靶点。在此过程中肿瘤细胞是本质和核心，而细胞间质既是肿瘤发生发展的“温床”，又是侵袭转移的“桥梁”。

因此，消痰散结是针对病因的根本治法，从病因的角度截断胃癌发生的根源，是针对胃癌的生长环境，并非针对某个肿瘤细胞，或瘤块组织。在临床实践中，对于不能手术的中晚期胃癌患者，痰结（肿瘤）不能切除，通过清除体内痰污染环境，抑制促进肿瘤生长的基本物质，稳定瘤灶，使得肿瘤生长缓慢，增加机体免疫功能，改善临床症状、延缓生存期，达到带瘤生存的目的；对于已经手术的胃癌患者，清除局部循环代谢物质，降低残胃和机体促进肿瘤生长的代谢物质，有效提高患者生活质量，以达到防止术后复发转移的目的。消痰散结法兼顾患者不同类证，体现了辨证论治的灵活性或中医个性化的治疗，“以人为本”的治疗理念得到体现^[9]。

“胃癌痰证”理论和实践表明，胃癌的发生、发展、复发、转移是一个完整的痰浊生成，痰核、痰络形成的过程，手术、化疗、放疗等手段虽然清除了“痰核”，但促使痰产生的微环境未改善，污染存在，导致痰核在一定条件下原发或其它部位产生，导致肿瘤的复发、转移。因此，以中医肿瘤痰证理论为指导，从整体阐述中医抗肿瘤后肿瘤细胞间质的信号调控网络的动态变化，调节肿瘤赖以生存的间质微环境，有望阐明中医肿瘤“痰本质”，为中西医结合抗肿瘤治疗构建新的理论框架，为中西医结合抗肿瘤治疗提供新的发展方向。

中医学的“未病先防”、“整体观念”、“辨证论治”等这些“以人为本”的理念在当代世界里仍然有非常重要的意义。老一辈的研究者孙燕、汤钊猷、沈自尹等院士在多种场合寄希望于国内研究者，要发挥我们中医中药的特色。我们的研究思路需要在21世纪抗癌理念的转变下，转变我们的思维方法，改进我们的研究手段，进一步将现代医学、科学的发现融入到中医学体系中，提出中西医肿瘤的综合治疗策略，从而对世界医学做出我们民族的贡献^[10]。

[参考文献]

[1] Gatenby RA. A change of strategy in the war on cancer[J]. Nature. 2009, 459(7246): 508-509.

[2] Liotta LA, Kohn EC. The microenvironment of the tumour-host interface[J]. Nature, 2001, 411: 375-379.

[3] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation[J]. Cell, 2011, 144(5): 646-674.

[4] Beatty GL, Chiorean EG, Fishman MP, et al. CD40 agonists alter tumor stroma and show efficacy against pancreatic carcinoma in mice and humans[J]. Science. 2011, 331(6024):1612-1616.

[5] Kraman M, Bambrough PJ, Arnold JN, et al. Suppression of antitumor immunity by stromal cells expressing fibroblast activation protein-alpha[J]. Science, 2010, 330(6005): 827-830.

[6] 侯天印, 王春华. 痰证论[M]. 北京: 人民军医出版社, 1989, 17.

[7] 施 俊, 魏品康. 胃癌从痰论治理论体系[J]. 中西医结合学报, 2011, 9(6): 581-587.

[8] 魏品康, 余志红, 许 玲, 秦志丰, 施 俊, 孙大志. 中医痰证理论与细胞间质相关性探讨[J].中国中医基础医学杂志, 2006, 12(4): 309-310.

[9] 魏品康, 赵 颖. 从痰论治胃癌的理论与实践[J]. 中国中西医结合杂志, 2009, 29(5): 477-480.

[10] 孙 燕. 进一步提高中西医结合防治肿瘤的临床研究水平[J]. 中国新药杂志, 2011, 20(17): 1588-1591.

‍‍* ‍‍‍‍‍‍基金项目: 2012年浙江省中医药科学研究基金计划（项目编号：2012ZB169）；（This study was supported by a grant form 2012 Zhejiang Provinces Traditional Chinese Medicine Research Fund Program, NO. 2012ZB169）

[1] 通讯作者，E-mail：yzhmed@163.com，浙江衢化医院肿瘤内科，0570-3617664，浙江省衢州市柯城区文昌路62号，324004；（Correspondence to: Yu Zhihong，E-mail：yzhmed@163.com，0570-3617664，Department of Oncology, Zhejiang Quhua Hospital, 324004）

[2] 上海长征医院中医科，上海，邮编：200003，（Department of tradional Chinese medicine, Shanghai Changzheng Hospital, 200003）。‍‍‍‍‍‍‍‍