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学术前沿

急性心肌梗死的溶栓治疗

发表者:张国梁 8945人已读

急性冠状动脉综合症(ACS)发病机制 
斑块破裂+血栓形成
ST段抬高者:基础病变常较轻,血栓持续闭塞,“红血栓”
ST段压低者:基础病变常较重,血栓断续闭塞,“白血栓”

AMI治疗历程
1960s以前 —保守治疗,住院死亡率可高达30%
1960s —CCU 有效治疗心律失常, 住院死亡率约为15%运城市中心医院老年病科张国梁
1980s —冠脉内及随后的静脉溶栓,住院死亡率<10%左右
1990s —直接PTCA及/或支架置入, 住院死亡率5%左右

溶栓治疗 在STEMI再灌注治疗中的地位

转运时间及发作时间决定再灌注方式
    转运时间<30分钟: PCI
    转运时间>60分钟: 溶栓
    转运时间30~60分钟: 若发作时间<3小时:溶栓; 若发作时间>3小时:PCI
就诊时间至球囊时间>90分钟者:  PCI优势尽失
溶栓治疗的理论基础
源于2个观察:

1. AMI早期闭塞性血栓的发生高;   Dewood  (1980):AMI 24小时内冠造IRA闭塞者:<6h为86%;8~12h为68%;12~24h为64%
2. 及时进行再灌注可中止心肌坏死的进程。
       大多数AMI患者,冠脉闭塞是由血栓形成于破裂的斑块上所致。应用溶栓剂早期灌注可限制梗死面积,增加左室功能,并减低充血性心衰的发生,从而使急性期及长期死亡率下降。
凝血过程
3个步骤:①因子Ⅹ激活成Ⅹa,②因子Ⅱ(凝血酶原)激活成Ⅱa(凝血酶),③因子Ⅰ(纤维蛋白原)激活成Ⅰa(纤维蛋白)。
因子Ⅹ的激活通过:
       内源性途径(Ⅻ,Ⅺ,Ⅸ,Ⅷ);
       外源性途径(Ⅲ,Ⅶ)。
       血小板(提供磷脂表明)在两途径中起重要作用
纤溶过程

                 激活物(溶栓剂)
                         ↓           
   纤溶酶原→→ → → → →纤溶酶 ←抑制剂
                                                 ↓
   纤维蛋白(纤维蛋白原)→→降解产物
溶栓剂分类
按对纤溶酶激活方式分为:
    直接: t-PA ,UK , scu-PA , APSAC
    间接:SK, SAK
按对纤维蛋白的选择性分为:
   选择性:t-PA, scu-PA, SAK
   非选择性:SK,UK, APSAC
溶栓剂分代
第一代:UK,SK
第二代:t-PA, scu-PA
第三代: t-PA突变体等

各种溶栓剂简介(第一代)
链激酶(SK)
    ①由C组β溶血性链球菌产生
    ②半衰期10-33分钟
    ③需与纤溶酶原结合后才可激活纤溶酶原(间接激活作用)
    ④用法:150万U,60分钟静滴
    ⑤抗原性,过敏反应,低血压
    ⑥FIB非特异性:血液循环(血浆)及血栓处纤溶酶原


各种溶栓剂简介(第一代)
尿激酶(UK)
       ①肾脏产生,可从尿中提取
       ②血管内皮细胞可产生u-PA,因而无抗原性
       ③非特异性纤溶激活剂
       ④用法:2.2万U/kg,30分钟静滴
第一代溶栓剂
第一代溶栓剂是有效的溶栓药 ,但其具有激活循环中纤溶酶原的特性(治疗剂量时)。由于血栓中纤溶酶原与血浆中者处于动态平衡状态,使血栓局部纤溶酶原逐渐耗竭,该现象称为“纤溶酶原窃取(偷窃)”现象,特别在使用SK 时易于发生,可消弱这些溶栓剂的治疗效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可导致耐药及过敏反应。SK非特异性激活补体及缓激肽系统可致低血压。

各种溶栓剂简介(第二代)
茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)
       ①理论上有选择性,临床未证实
       ②半衰期95分钟,可静推,30毫克一次性
       ③有抗原性
各种溶栓剂简介(第二代)
组织型纤溶酶原激活剂(t-PA, rt-PA)

①人血管内皮合成
②丝氨酸类蛋白酶
③与纤维蛋白结合时活性加强(特异性)
④半衰期短5分钟
⑤加速给药法:100毫克67%头30分钟,33%后60分钟
⑥TUCC给药法:8毫克冲击,42毫克90分钟
各种溶栓剂简介(第二代)
单链尿激酶纤溶酶原激活剂(scu-PA)
①1979年人尿中发现,UK前体
②在血浆中无活性
③不被PAI-1抑制
④选择性受剂量影响,最适剂量40-70mg,60分钟IV
⑤剂量大时选择性部分丧失
⑥激活与FIB结合的纤溶酶原,同时于局部激活成UK
⑦rt-PA被FIB D片断激活,而scu-PA被E片断激活
⑧两者有协同作用(小剂量各10mg)
第二代溶栓剂
t-PA及scu-PA是纤维蛋白的特异性(选择性)溶栓剂,避免了体循环纤溶状态,据认为体循环纤溶状态是导致出血的主要原因。
但t-PA及scu-PA在治疗剂量时仍可产生轻度体循环纤溶状态。
而且t-PA脑出血发生率仍轻度高于链激酶(0.7%对0.55%)

第二代溶栓剂
第二代溶栓剂有4个重要的缺点( limitations) :
   1.  90’ TIMI 3级只有50%,(15-40%不能早期再灌注)
   2.  获此前向血流平均约需45’
   3.  10%左右的再堵率(5-25%)
   4.  颅内出血并发率0.3-0.7%
溶栓治疗者的死亡率并不降低于未溶栓者的50%以上

研发第三代溶栓剂
第3代溶栓剂:
         研制目的:提高对FIB特异性;延长半衰期;减少出血
         主要采用分子生物学及基因工程技术研发t-PA突变体,嵌合体(两种PA有效成分融合)及抗体标靶物
各种溶栓剂简介(第三代)
重组纤溶酶原激活剂(r-PA)

①半衰期15分钟
②给药法:静推,1000万U两次,间隔30分钟
③比t-PA更快恢复血流
各种溶栓剂简介(第三代)
n-PA

野生型t-PA突变体
抗PAI-1能力比t-PA强

各种溶栓剂简介(第三代)
TNK-tPA

改变t-PA分子3个部位而产生的新分子
半衰期是rt-PA的5倍,可静推,30~50毫克一次
纤维蛋白特异性较t-PA高
各种溶栓剂简介(第三代)
葡激酶(SAK)
1908年MUCK发现于金黄色葡萄球菌(血块溶解)
SAK与纤溶酶原结合后遇FIB时才具纤溶活性(间接与特异性的基础)
血浆中SAK-纤溶酶原复合物被α2-抗纤溶酶抑制
对富含血小板血栓亦有作用(与SK不同)
亦有抗原性
用法:20mg, 30分钟静滴

各种溶栓剂的特性区别
指标:
        纤维蛋白的选择性
        抗原性
        副作用
        纤溶酶激活方式
        价格

各种溶栓剂的特性区别
纤维蛋白选择性:
   +++: TNK-tPA、 葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA)
   ++: t-PA
    + :r-PA、 scu-PA 、n-PA
   -:SK UK APSAC

各种溶栓剂的特性区别
抗原性:SK, 葡激酶, APASC
激活方式:
       直接:t-PA家族(rt-PA, TNK-tPA, rPA, nPA), APSAC, UK, scu-PA
       间接:SK, 葡激酶,吸血蝠PA

各种溶栓剂的特性
PAI-1抗性:
         Yes: TNK-tPA
          No: rt-PA
            ? :  r-PA, scu-PA, nPA, 葡激酶,vb-PA
是否基因改造:
          是:rPA ,TNK-tPA, nPA
          否:rt-PA(重组), 葡激酶(重组), scu-PA(重组), vb-PA, SK, UK

各种溶栓剂的特性
副作用:共同点是出血。脑出血:  nPA>t-PA>TNK-tPA
再堵
       再堵后是否可溶栓,剂量如何?

溶栓剂给药途径
冠脉内给药:早年应用,适于SK或UK非选择性溶栓药,可减少剂量
            SK:2万U冲击,2~4千U/分,再通后减半维持1小时,总量25~50万U
            UK:4万U冲击,8千U/分,再通后减半维持1小时
静脉用药
适于所有纤溶剂
非选择性溶栓药SK或UK引起体循环纤溶现象
纤维蛋白原小于100毫克每分升易出血


溶栓治疗的适应症
①AMI持续疼痛>30分钟
②心电图:ST段相邻两导联抬高≥0.1mv;新出现左束支阻滞
③症状出现时间:最好<6小时,次之6-12小时。≥12小时依情况定

晚期通畅的益处:①作为形成侧枝的备用血管②电稳定作用③左室应力下降及降低室壁瘤形成④减轻左室重构及扩张
    当然再灌注越早越好
溶栓治疗的适应症
左倾
今后有效的溶栓治疗指症应为:
①非常早期的AMI(<4h-6h)
②年龄<70岁或75岁者
右倾
另外,对以下病人仍未得到充分的溶栓治疗:
1.>75岁者
2.<12h者
3.束支阻滞者(诊断AMI有疑问)
4.高血压或短暂心肺复苏者
目前认为:大多数这类患者可进行溶栓治疗。

溶栓治疗绝对禁忌症
活动性出血
怀疑夹层A瘤
最近有头部外伤或颅内肿瘤(3mos)
出血性脑卒中史
6个月内的缺血性脑卒中
<2周大手术或创伤
凝血功能障碍
一个月内的胃肠出血.


溶栓治疗相对禁忌症
高血压180/110mmHg#
活动性消化性溃疡#
脑血管意外史
正用抗凝治疗
延长CPR
DM出血性视网膜病
怀孕
心原性休克

以往为绝对禁忌症
溶栓过程中注意事项
争分夺秒,越早越好
迅速询问病史,有无禁忌症
查相关化验,凝血系统,血型
溶栓过程中密切观察症状和体征变化
查心肌酶变化(10小时后2小时一次)

溶栓治疗的疗效
溶栓剂与安慰剂比较:
     1994 Lancet,荟萃分析,9个大临床试验
         GISSI-1, ISAN, AIMS, ISIS-2,     
         ASSET, USAM, ISIS-3,EMERAS, 
         and latue
    方法:随机纳入溶栓及安慰剂组
                病例数:58600(总)
溶栓治疗的疗效
病例特点:
68%有ST段抬高,4%新出现束支阻滞,其余为ST段压低或其它ECG不正常者
  62% 6小时内来医院,90%患者<75岁
  20% OMI 病史,75%为男性,10%伴DM
  4%初始收缩期血压<100mmHg  14%窦速(>100次/分)
溶栓治疗的疗效
结果
     1 .从ECG来说前壁ST抬高及束支阻滞者,死亡率降得最低,所有ST抬高者均从溶栓中获益。ST压低者,溶栓后死亡率上升。
    2. 越早溶栓获益越大,每延缓1小时, 死亡率增加2%。 >12h溶栓者几乎不获益
    3. 年轻者获益更大:按比例死亡率降低, 获益最大的为<55岁者,但绝对死亡率降低获益最大者为55-74岁患者( 病人比例大) 。 >75岁者按比例死亡率降低最少,但其绝对死亡率降低与<55岁者相似。

溶栓治疗的疗效
    4.低血压及心动过速者显著获益(与传统观念不同),因而溶栓治疗实用于这些患者,特别在无急诊PTCA之可能的情况下。
    5.有OMI史及DM患者,亦从溶栓中获益。
    6.从绝对死亡率降低的角度看  4h内溶栓者 每1000人可多救活约30人。 6h内溶栓者, 每1000人可多救活约20人
    7.溶栓组每1000人有3.9人发生额外脑卒中,多发生于0-1天,绝大多数为脑出血,在这4个人中, 2例死亡, 1例严重致残,1例不残。年龄大者易发生脑出血 
<55岁者,脑出血的增加可以忽略不计

溶栓治疗的疗效
溶栓剂与溶栓剂之间的比较
 3个较早临床试验直接对比了不同溶栓剂之间的疗效
 
GISSI-2研究
方法:20000例患者随机分为t-PA(100mg)组或SK(150万U)组,同时第2次随机分为肝素组(12500U 皮下Bid)或安慰剂组
所有患者接受阿司匹林治疗  36%接受β-阻滞剂
结果:SK与t-PA组的死亡率分别为8.5%及8.9%.

溶栓治疗的疗效
ISIS-3研究:
    方法:46000例患者随机分为SK,APSAC 或t-PA组
    结果:5周的死亡率分别为10.5%、10.6%及10.3%
           出血性脑卒中的发生率t-PA及APSAC组略高于SK组(分别为0.7%  0.6% 及0.3%)

溶栓治疗的疗效
GUSTO-1研究:
唯一证实t-PA治疗后死亡率低于SK 者的试验
41021例患者随机分为4组:①SK组(150万U)+皮下肝素 ②SK+静脉肝素③加速t-PA疗法+静脉肝素④SK+t-PA+静脉肝素
加速t-PA疗法:100mg的2/3剂量在头30分钟内给予,剩余1/3在后1小时给予

溶栓治疗的疗效
结果:
1.t-PA死亡率(30天) 为6.3%,而SK及联合治疗组分别为7.3%及7.0%
2.脑卒中,联合治疗组为1.64%,SK组为1.3% ,t-PA组1.55%
3.亚组分析: 年龄<75岁及前壁心梗者受益最大
4.尽管t-PA组脑卒中的发生率在>75岁的患者中较高,但该组的死亡及非致命性致残脑卒中联合终点仍低于SK组
溶栓治疗的疗效
GUSTO造影亚组(2431例)研究显示:
   1.t-PA组IRA通畅率(81%)高于SK组(57%, P=0.001)
   2.90’ TIMI 3级血流t-PA组亦明显高于SK组(分别为54%及31%)

溶栓治疗的疗效
而IRA获得早期正常血流率与死亡率有重要关系:
闭塞组死亡率为8.9%
TIMI-2 级血流组为7.4%
TIMI-3级血流组为4.4%,显著低于前2组
其它研究亦证实血流率与死亡率的关系,这就是目前满意的溶栓治疗的目的是追求正常的血流再灌注(TIMI 3级)的原因

溶栓治疗的疗效
第三代溶栓剂与第二代比较:总体来说
TIMI 3级分别为60%和50%
病死率相近
TNK-tPA及r-PA可单剂或双剂注射
TNK-t-PA 脑出血发生率及其它主要出血并发症发生率更低(与t-PA比较)
相反, n-PA(lanoteplase),纤维蛋白特异性稍差(与t-PA比较),脑出血发生率较加速输注t-PA者高。

溶栓再通临床标准
①ST段2小时内或其间每半小时下降50%
②胸痛2小时缓解70%以上
③2小时内出现再灌注心律失常伴低血压
④酶峰提前:CK-MB<14小时;CK<16小时
 

溶栓再通标准
再通冠造标准
TIMI 0级:无造影剂通过
TIMI 1级:有造影剂通过病变
TIMI 2级:可充盈整根血管,但血流慢
TIMI 3级:可充盈整根血管,血流正常。这才是治疗的目标
心肌组织灌注的概念
再灌注的益处
     ①再灌注后疼痛消失
     ②急、慢性心衰发生率下降
     ③增加运动耐量
     ④更重要的降低急性期及远期死亡率
再灌注损伤的预防
    ①抗自由基,动物试验有效,临床无效;
    ②抗炎,正在研究之中。

无再流(低再流):微血栓及缺血-再灌注损伤
再灌注的严格定义:开始治疗后90分钟及症状开始后12小时恢复正常的冠脉血流(TIMI 3级)      
         4-6小时内:溶栓效果好,栓子短而易碎(Fragile)
         8-12小时或更长者:栓子变长及“机化”(Organized), 溶栓效果差 
溶栓治疗副作用
溶栓的最大副作用(危险)是出血(约2%-5%),但更大的危险是溶栓失败(约35%-55%)
多个研究表明,越有效的溶栓剂,出血并发症亦越多
颅内出血的发生率:SK:0.1-0.4%, tPA家族:0.6-1.2%,2-3倍于前者 
易出血影响因素:年龄、剂型、女性、消瘦
溶栓治疗的辅助治疗
辅助治疗的目的:加速溶栓,克服溶栓抵抗及防止再堵。特别是后者。
再堵的原因:血管痉挛、血小板聚集、凝块结合的凝血酶,部分溶解的凝块,和破裂斑块的致血栓活性,严重残余狭窄,高剪切力,溶栓剂的促凝及激活血小板活性。溶栓后破裂斑块暴露,露出的自由凝血酶产生更多的凝血酶刺激血小板聚集,分泌血管收缩物及PAI-1对抗溶栓
溶栓剂激活上述过程→再堵
 
溶栓治疗的辅助治疗
因此,溶栓过程中,抗血小板和抗凝是必要的辅助手段
     ① 阿司匹林已证明有效
     ②而肝素效果尚有争议—增加出血并发症
     ③凝血酶直接抑制剂并不比普通肝素有效(可能再通率增加,但出血率亦增加)
     ④低分子肝素正在研究当中,亦有争议,II期临床证实其比普通肝素再通率高,再堵率低,正待III期证实,

溶栓治疗的辅助治疗
GPb/IIIa受体抑制剂:再通率高,但出血并发症高
         以前临床证据表明,GPIIb/IIIa拮抗剂(Reopro)+半量溶栓剂(rt-PA,rPA)不仅增加再通率而且改善组织灌注,并且易化介入治疗。2个大型临床试验(3期)正在验证其有效性和安全性(GUSTO-IV AMI and ASSENT-3)
溶栓治疗的局限性
尽管溶栓治疗已有较大进展,但充分而满意的再灌注率,即使用最好的药物,90分钟内TIMI 3级血流者不超过60%,而颅内出血发生率在1%左右,严重出血并发症在5%左右
与溶栓有关的介入治疗的概念
直接PCI (Primnry PCI)
   不进行溶栓而直接PCI。有PCI条件医院STEMI再灌注治疗的最佳选择。
延迟PCI
   溶栓后1-7天对具有残余狭窄病变进行的PCI, 安全,可改善左室功能,对仍有缺血证据或多支病变者可能更有益。
与溶栓有关的介入治疗的概念
即刻PCI
    溶栓成功后立即对严重残余狭窄行PCI,早期资料显示无益处,近年研究表明:溶栓成功后,为改善患者转归,推荐24小时内常规进行冠状动脉造影和PCI(如果可行的话)。即使患者没有症状和没有明确心肌缺血的情况也可应用。
与溶栓有关的介入治疗的概念
补救性PCI (rescue PCI )
   是指溶栓失效后,症状发作12小时内之PCI。前壁梗死可能更有益,对无症状下壁AMI者可能无益。补救性PCI适应症:①溶栓失败并存在中到大面积心梗者;②血液动力学或心电不稳者;③心源性休克或心衰者;④持续存在缺血证据者。
与溶栓有关的介入治疗的概念
易化PCI
这种介入治疗的特点是:1)已原计划要行急诊介入治疗;2)行介入治疗前先给予药物再灌注治疗(GPIIb/IIIa拮抗剂及/或半量溶栓剂)。
PACT试验表明,AMI患者在运送到导管室行急诊PTCA前应用半量 rt-PA可增加血管开通率,但副作用不增加。
高危患者并且不能马上行PCI,且出血危险性低时,可行易化PCI。
与溶栓有关的介入治疗的概念
转运PCI
   转运PCI是指:当地医院无PCI条件,需转运至有条件的医院行PCI。下列患者适合:①溶栓治疗有禁忌症或不成功;②继发心源性休克;③预计时间延迟< 60分钟;④转运至合格PCI医院(就诊—球囊时间< 90分钟)。
与溶栓有关的介入治疗的概念
晚期PCI
   指发病最初12小时内未接受再灌注治疗的稳定STEMI患者,在大于12小时的时间里所行的PCI。目前不主张在两周内对这些行冠脉造影和PCI。

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发表于:2011-05-21 19:48

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    游** 2013-02-26

    此文系全文抄袭阜外医院刘海波教授课件

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