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不卧床门诊肿瘤患者静脉血栓栓塞预防性治疗 (转载)

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不卧床门诊肿瘤患者静脉血栓栓塞预防性治疗

——癌症相关的静脉血栓栓塞症(NCCN 2014V2)

已知某些肿瘤患者群在出院后仍然有静脉血栓栓塞风险。

在一项回顾性观察研究中,根据在卫生保健机构索赔数据库中识别的一大组肿瘤患者(n=17,874)的数据,在12个月的检索阶段几乎6%的患者发生静脉血栓栓塞(深静脉血栓或肺栓塞)。山东省肿瘤医院呼吸肿瘤内科张品良

与住院环境相比在门诊条件下确诊的静脉血栓栓塞事件比例显著更高(22%对78%;P <.0001)。< p="">

此外,在门诊条件下有静脉血栓栓塞的患者当中,21%已经在30天内因静脉血栓栓塞事件住院。

该观察研究提示在门诊的恶性肿瘤患者中出现静脉血栓栓塞的比例高,因此强调需要更好地识别可能受益于门诊患者血栓预防的患者。

在某些肿瘤外科与内科患者中静脉血栓栓塞风险是足够高所以应该考虑在门诊条件下静脉血栓栓塞预防。

接受腹部或盆腔手术的肿瘤患者应该考虑门诊预防。

识别肿瘤外科患者静脉血栓栓塞更高风险的特征包括既往静脉血栓栓塞事件、感觉缺失时间长于2小时、晚期疾病、围手术期卧床休息≥4天以及患者年龄≥60岁。

在接受较大腹部手术的患者中手术后期预防延长至4周静脉造影静脉血栓栓塞降低>50%。

在RISTOS癌症手术患者的观察性队列研究中因为术后血栓栓塞并发症作为死亡的一个原因显著超过出血性并发症,因此静脉血栓栓塞预防延长直至4周推荐用于癌症手术患者,尤其是接受腹部或盆腔手术的高危患者。

在大多数不卧床的肿瘤内科患者群中,尽管缺乏一致的证据支持门诊患者延长预防,但是其被推荐用于接受高血栓形成方案的多发性骨髓瘤患者。

具有抗血管生成特性的免疫调节剂,如沙利度胺或来那度胺,在没有预防的情况下,与多发性骨髓瘤患者静脉血栓栓塞发生率增加有关,尽管研究之间报道的静脉血栓栓塞发生率变化很大。

似乎许多因素促进与沙利度胺或其衍生物相关的血栓,而且当沙利度胺或来那度胺联合大剂量地塞米松480mg每月或阿霉素或多药化疗方案时静脉血栓栓塞率特别高。

在一项沙利度胺或来那度胺联合地塞米松治疗新近确诊的多发性骨髓瘤患者(n=411)的回顾性病例对照研究中,静脉血栓栓塞的发生率在接受大剂量地塞米松(480mg每28天周期)联合沙利度胺的患者亚组当中是19%,与来那度胺联合是11%。

没有提供有关常规应用血栓预防的数据。

在一项标签开放、随机、非劣效性试验中比较来那度胺联合大剂量地塞米松(480mg每28天周期)与联合低剂量地塞米松(160mg每28天周期)治疗初治的多发性骨髓瘤患者(n=445),在接受联合大剂量地塞米松的患者中深静脉血栓的发生率显著更高(26%对12%;P=.0003)。在大约注册60%的患者后研究设计强制加入血栓预防。

对于与给予这些药物相关的静脉血栓栓塞风险沙利度胺和来那度胺包装说明书加上“黑框”警告。

对于多发性骨髓瘤患者,专家组基于一种风险评估模型推荐一种预防策略由国际骨髓瘤工作组公布。在其出版物中,用低分子肝素(如依诺肝素40mg/d)或剂量调整的华法林(INR2-3)静脉血栓栓塞预防推荐用于正在接受具有高血栓形成风险的以来那度胺或沙利度胺为基础的联合方案或具有两个或更多独特或疾病相关危险因素的多发性骨髓瘤患者(见癌症患者静脉血栓栓塞危险因素,VTE-A 3的2指南部分)。

对于接受沙利度胺或来那度胺、具有一个或少数特殊的或多发性骨髓瘤特定危险因素的多发性骨髓瘤患者阿司匹林预防(81-325mg/d)是一种选择。

在最近一项Ⅲ期、标签开放、多中心、随机试验中初治的多发性骨髓瘤患者(n=667)接受含沙利度胺方案、阿司匹林(100mg/d)以及固定剂量的华法林(1.25mg/d;剂量调整达到并维持INR<3)与低分子肝素(依诺肝素40mg/d)相比在减少血栓栓塞事件中是同样有效的。主要终点是综合估量自随机化起最初6个月期间包括有症状的深静脉血栓、肺栓塞、动脉血栓形成、急性心血管事件或其他方面不能解释的意外死亡。阿司匹林、华法林和低分子肝素组复合终点的发生率分别是6.4%、8.2%和5%。阿司匹林与低分子肝素比较或华法林与低分子肝素比较复合终点绝对风险没有统计学差异,分别为绝对差别+1.3%;P=.544和+3.2%;P=.183。尽管没有显著的统计学意义,但是当与阿司匹林相比时低分子肝素与3-4度血栓栓塞事件和严重的出血事件风险降低趋势有关。然而,当与华法林相比时低分子肝素与3-4度血栓栓塞事件风险显著降低有关(华法林对低分子肝素绝对差别+5%;P =.024)。此外,在患者年龄≥65岁接受硼替佐米、美法仑、泼尼松和沙利度胺联合治疗的亚组当中,与华法林相比低分子肝素显著降低了复合终点的风险(华法林对低分子肝素绝对差别+11.3;P =.006)。

应该注意本研究是在“标危”骨髓瘤患者中实施的治疗血栓栓塞,他们没有抗凝或抗血小板治疗临床指征。

作为一项Ⅲ期、标签开放、随机试验亚组研究的一部分,在接受含来那度胺诱导(联合低剂量地塞米松)和巩固(联合美法仑和泼尼松)的多发性骨髓瘤患者(n=342)中用阿司匹林(100mg/d)血栓预防可与低分子肝素(依诺肝素40mg/d)相匹敌。主要终点是综合估量在随机化后最初6个月期间包括有症状的深静脉血栓、肺栓塞、动脉血栓形成、急性心血管事件或其他方面不能解释的猝死。复合终点的发生率没有统计学差异,阿司匹林组2.3%而低分子肝素组1.2%。深静脉血栓的发生率分别是1.1%和1.2%,而肺栓塞的发生率分别是1.7%和0%。在任一治疗组中均无患者出现动脉血栓形成、急性心血管事件或猝死。在任一治疗组中均无严重的出血事件发生;在低分子肝素组报道1例患者(<1%)较小的出血(涉及胃肠道)。因为在前面提到的在接受含沙利度胺方案治疗的患者中血栓预防Ⅲ期研究病例中,当前的研究仅仅包括静脉血栓栓塞标危患者,他们没有明确的抗血小板或抗凝治疗适应症或禁忌症。虽然如此,在预防此患者群肺栓塞方面低分子肝素似乎更有效。

该试验的研究人员建议对于静脉血栓栓塞高危患者用含来那度胺方案诱导治疗期间的血栓预防低分子肝素是首选的;在没有或只有1个静脉血栓栓塞危险因素的患者中,阿司匹林可能是一个备选方案。另外,研究人员得出结论在用来那度胺巩固或维持治疗期间阿司匹林也可能是一个合理的血栓预防选择。

根据上述该Ⅲ期随机试验已发表的数据,NCCN小组建议在接受沙利度胺或来那度胺(不包括高危联合)没有其他静脉血栓栓塞危险因素的多发性骨髓瘤患者中预防性阿司匹林。

至于其他不卧床的肿瘤患者,NCCN小组建议对个体血栓预防方案讨论风险/收益时根据静脉血栓栓塞危险因素评估考虑是否是静脉血栓栓塞高危(见癌症患者静脉血栓栓塞危险因素指南部分,VTE-A)。

某些正在接受化疗的癌症患者产生静脉血栓栓塞的风险增加。

已经开发出一个化疗相关静脉血栓栓塞的预测模型并在若干研究中独立证实。

Khorana模型考虑下列参数以确定癌症患者静脉血栓栓塞的总体风险:原发癌部位(胃或胰腺癌“很高危”;淋巴瘤、肺、妇科、膀胱或睾丸癌“高危”)、化疗前血小板计数升高(≥350×10^9/L)、血红蛋白水平降低(<10g/dL)或应用低促红细胞生成素、化疗前白细胞计数升高(>11×10^9/L)以及高体重指数(≥35kg/㎡)。使用评分系统对上述每个参数赋值风险得分,0分(没有任何上述风险参数)分类为低危,总分1或2分类为中危,而总分≥3认为是静脉血栓栓塞高危(见癌症患者静脉血栓栓塞危险因素指南部分,VTE-A3/3)。在Khorana等的独创性研究中,由此推导的低、中和高危组中有症状的静脉血栓栓塞发生率分别是0.8%、1.8%和7.1%。在验证组中,发生率分别是0.3%、2%和6.7%。

随后的独立研究评估了Khorana评分系统在癌症患者中的实用性。

在实体瘤与恶性淋巴瘤患者中的回顾性研究报道有症状的静脉血栓栓塞发生率低危5%、中危16%和高危患者组27%-41%。

在癌症患者(n=819)中最近一项前瞻性研究中,根据Khorana评分有症状的静脉血栓栓塞发生率低危3.8%、中危9.6%和高危患者群17.7%。

来自一项接受化疗治疗的晚期癌症患者随机、安慰剂对照、双盲试验(PROTECHT试验)的数据显示与安慰剂组相比接受预防性低分子肝素(即,纳屈肝素)的患者组血栓栓塞事件(静脉与动脉复合终点)统计学有显著意义的降低。

在进一步的随机CONKO-004试验中,与非低分子肝素相比用依诺肝素(1mg/kg每天×3个月然后40mg/d×3个月)预防血栓接受化疗的胰腺癌患者有症状的静脉血栓栓塞发生率显著降低。

最近,在一项接受化疗的晚期癌症患者(n=3212)大型Ⅲ期、随机、安慰剂对照试验(SAVE-ONCO)中,试验用超低分子肝素semuloparin20mg/d预防血栓与安慰剂相似。本研究的主要疗效终点是一个复合终点包括有症状的深静脉血栓、致命或非致命性肺栓塞以及其它与静脉血栓栓塞相关的死亡。主要安全性终点是临床相关的出血事件。最常见的原发癌部位是肺(37%)和结直肠(29%)。与安慰剂相比血栓预防显著降低主要终点(1.2%对3.4%;风险比,0.36;95% CI,0.21-0.60;P< .001)。对有症状的深静脉血栓(0.7%对2.1%;风险比,0.32)以及致命或非致命性肺栓塞(0.6%对1.5%;风险比,0.41)都观察到血栓预防收益。临床相关的出血(2.8%对2%)和严重的出血事件(1.2%对1.1%)semuloparin(超低分子量肝素)与安慰剂相比没有差异。研究组之间生存结果没有显著的差异,semuloparin(超低分子量肝素)和安慰剂组患者中发生死亡分别是43%和44.5%。应该注意semuloparin(超低分子量肝素)是一个试验用药并且尚未被FDA批准任何适应症。

静脉血栓栓塞高危(根据Khorana风险评估评分≥3)的癌症患者可考虑在个体基础上门诊静脉血栓栓塞预防。

对于这些患者,NCCN指南小组建议与患者/护理人员讨论有关在门诊条件下给予静脉血栓栓塞预防的潜在的风险与收益。

然而,在大部分接受化疗的门诊癌症患者血栓预防是有争议的并且使用Khorana危险性评估模型或Vienna危险性评估模型广泛应用应该有待基于这些模型评估风险调整的血栓预防疗效随机对照试验的结果。

 

 

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发表于:2015-07-16 15:00

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