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学术前沿

年轻乳腺癌早期生育能力保存(原创—转载须同意并注明原处)

发表者:张熙 861人已读

年轻早期乳腺癌的发病人数逐年上升。2009SEER数据[1]显示,发病年龄小于35岁和小于45岁的乳腺癌患者分别占1.9%12.1%在中国,有资料显示,发病年龄小于45岁的乳腺癌患者占所有乳腺癌人群的27.33%[2]随着乳腺癌综合诊治技术不断提高,乳腺癌5年总体生存率超过89%。基于我国晚育的现状,越来越多的年轻早期乳腺癌新发病例在诊断时可能尚未生育。因此,乳腺癌患者生育能力的保存问题显得紧迫而且重要。福建省泉州市第一医院乳腺科张熙

1妊娠对年轻早期乳腺癌患者预后的影响及妊娠时机的选择

1.1妊娠对年轻早期乳腺癌患者预后的影响

理论上,妊娠时雌激素水平增高可能增加早期乳腺癌患者的复发、远处转移或死亡风险。国际乳腺癌研究工作组(IBCSG)研究却提示,年轻早期乳腺癌诊断后妊娠可以降低56%的死亡风险[3]。近年Largillier R[4]等和Kranick JA等进一步证实,妊娠不会增加早期乳腺癌局部复发、远处转移和死亡的风险。值得注意,选择妊娠的患者往往预后较好,以上研究可能存在选择偏倚。总体而言,目前的数据倾向于支持早期乳腺癌患者妊娠是安全的。至于哪部分病人可以妊娠,文献报道较少,Largillier R[4]等认为,早期乳腺癌患者无论高危低危,都可以考虑妊娠,关键在于选择妊娠时间。

1.2妊娠时机的选择

早期乳腺癌综合治疗后,如何选择妊娠时机,虽尚无定论,经典的观点认为,如果激素受体阳性,手术后5年,在完成了内分泌治疗后可以妊娠;如果激素受体阴性,从手术到完成化疗等综合治疗2年以后即可妊娠,因为大多数复发发生在术后2年内。Largillier R[4]等由Cox回归模型得出妊娠预后评分指数(见表1),总和≤6分为低危,7-9分为中危,≥10分为高危,并指出低危

1 早期乳腺癌患者妊娠预后评分指数

妊娠预后指标

赋分值

肿瘤大小(T

T0-T1

0

T2

1

T3-T4

4

孕激素受体状态

阳性

0

阴性

2

SBR组织学分级

I

0

II

3

III

4

未分级或丢失数据

-1

淋巴结状况

0

0

腋窝未清扫

2

1-3

5

>3

8

患者完成治疗后2年可以妊娠,而高危患者完成治疗后5年再妊娠较为稳妥。鉴于卵巢功能随着年龄增大逐渐下降,亦不宜过分延迟受孕时间。

2 早期乳腺癌综合治疗与妊娠

2.1化疗对生育力的影响 

流行病学与实验室都证实了雌激素水平与乳腺癌的发生发展密切相关,化疗后停经或闭经对于治疗乳腺癌,尤其是激素受体阳性的病人是有益的。最近Swain SM等前瞻性临床试验表明,淋巴结阳性的早期乳腺癌患者化疗后的停经或闭经状态与较高的无病生存率和总生存率相关[5]

但是对年轻乳腺癌患者,化疗对生殖细胞产生直接毒性损害和功能抑制,增加了不孕不育的风险。最常见的是烷化剂,如环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX),系细胞周期非特异性,会破坏始基卵泡,导致卵巢部分纤维化及功能丧失。动物实验表明,化疗会损害卵母细胞遗传物质或产生异倍体,使流产率和胚胎畸形率增加。但是,人群研究未显示化疗会增加胚胎畸形的风险。其中的原因可能有两个:化疗与妊娠间期长,足以自我修复;致死性突变导致极早期流产而未检测到。Kontzoglou K等研究提示,化疗后妊娠不会增加下一代智力低于正常或躯体功能不全的额外风险。因此,通过正规的产前检查,化疗后的癌症患者可以生出健康的下一代。

2.2 内分泌治疗对生育力的影响

内分泌治疗药物是激素受体阳性的乳腺癌患者的一线治疗药物。他莫昔芬属于己烯雌酚类似物,没有生殖腺毒性,但具有致畸性,服用期间,禁忌妊娠。在完成5年的治疗后,妊娠被视为是安全的。但是对于年龄较大的女性患者,五年的治疗时间无疑会给她们的生育力带来极大的威胁。

2.3 靶向治疗对卵巢功能的影响 

靶向治疗药物如抗HER2过表达药物曲妥珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼等,在显著提高药物敏感性患者生存率的同时,不会对卵巢功能产生影响。

3辅助生殖技术(Assisted Reproductive Techniques, ART)在癌症诊治领域的应用

全身辅助治疗前可以进行胚胎冷冻、卵子冷冻或卵巢组织冷冻,使之不受化疗等影响,综合治疗完成以后再重新将胚胎移植回宫腔或者卵巢组织自体移植以获取妊娠。自从1983年第1例冻融胚胎移植的新生儿出生,前两项技术在普通不孕不育患者中已经广泛应用,妊娠率稳定,多胚胎保存的累计妊娠率超过70%,每胚胎活产率18-20%;而卵巢组织冷冻则是近年备受关注的新兴技术。美国肿瘤协会(American Society of Clinical OncologyASCO)[6]建议,一旦诊断明确,临床医生应在化疗前尽早向病人指明化疗可能带来的生育风险,选择性地推荐病人采取保存生育能力的策略。

4年轻早期乳腺癌患者保存生育力的方式及适应症  

1)如果有配偶或有捐赠者愿意提供精子,患者可以选择体外受精-冻融胚胎移植(In Vitro Fertilization and Frozen-thawed Embryo Transfer, IVF-FET);(2)如果没有配偶或其他原因不能保存胚胎,可以选择卵子冷冻保存;(3)部分卵巢组织乃至整个卵巢冷冻保存;(4)在化疗过程中,还可以应用促性腺激素释放激素类似物(Gonadotropin Releasing Hormone analog , GnRH-a)可逆地抑制卵巢功能,以保护卵泡不因化疗药物而耗竭。

4.1 体外受精-冻融胚胎移植(IVF-FET

IVF-FET主要步骤为:1用或不用药物促进卵泡发育,即自然周期或超促排卵周期;2检测卵泡发育;3B超引导下取卵;4配子体外受精;5胚胎体外培养及冷冻保存;6冻融胚胎评估;7优质胚胎移植和黄体支持。

4.1.1自然周期与超促排卵IVF

自然周期-体外受精(Natural Cycle IVF, NCIVF)较超促排卵IVF引起的雌激素水平较低,但却存在每周期成熟卵母细胞和胚胎数量少、失败率高等不足,一旦失败,时间紧迫的手术后年轻早期乳腺癌患者很可能没有机会进入第二个自然周期。

超促排卵即在卵泡早期给予外源性的促性腺激素,增加每月经周期的成熟卵母细胞数目,以提高每周期妊娠率,一般需要2周时间。多数患者从乳腺癌手术到化疗的时间间隔是4-6周,最长不能超过12周,因此有充分的时间进行超促排卵和IVF。但是,采用传统方式促排卵,如较大剂量应用卵泡刺激素(Follicle Stimulating Hormone, FSH)、氯米芬(Clomiphene)、人绒毛膜促性腺素(Human Chorionic Gonadotropin, hCG)等,会导致体内雌二醇(E2)水平明显升高,对乳腺癌预后产生不良影响。因此,针对乳腺癌患者,寻找一种安全有效的促排卵方法一直是生育力保存工作的重心。

4.1.2超促排卵IVF-FET 

4.1.2.1应用他莫昔芬或芳香化酶抑制剂超促排卵   

他莫昔芬(Tamoxifen, TAM) 是选择性雌激素受体调节剂,与氯米芬结构类似,早在上世纪70年代就已用于不排卵的不孕症患者。低剂量应用时,它的较弱的雌激素活性可以促进垂体前叶分泌促性腺激素,刺激和诱发排卵,同时其较强的抗雌激素作用可以对激素受体阳性的病人发挥抗肿瘤效应,降低了超促排卵带来的预后风险。

芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitors, AI)可以1分别抑制雄烯二酮和睾酮向雌激素和雌二醇转变;2增加卵泡对促性腺激素的敏感性,增加成熟卵泡数量,降低对促性腺激素的需要量。第三代芳香化酶抑制剂如来曲唑已广泛用于治疗激素受体阳性的绝经后乳腺癌;并可对氯米芬不敏感的多囊卵巢综合症患者刺激和诱发排卵。来自加拿大的一项多中心分析表明,相比氯米芬,使用来曲唑促排卵不会增加出生畸形儿的风险。      

4.1.2.2控制性排卵(Controlled Ovarian Stimulation, COS)-IVF-FET的主要循证医学证据

2005Oktay K[7]6024-43岁的早期乳腺癌病人进行一项前瞻性非随机对照临床试验,比较了单用TAM-IVF-胚胎冷冻保存、TAM-FSH-IVF-胚胎冷冻保存、来曲唑-FSH-IVF-胚胎冷冻保存的效果和复发情况,结果显示联合低剂量FSH可以增加成熟卵母细胞和胚胎数量,来曲唑组和单用TAM组的E2峰值较TAM-FSH组低,中位随访554天,按临床分期进行分层分析,三组和不进行IVF的对照组相比,复发率无统计学差异。     

2008Azim AA[8]215名化疗前的早期乳腺癌患者进行一项前瞻性非随机对照试验,其中79名入组来曲唑-FSH/ HcG-IVF-胚胎冷冻保存(COS组),其他136名列入不实施保存生育力的对照组, 两组基线特征基本一致,两组10年复发死亡风险评估无统计学差别,结果显示COS组从手术到化疗的平均时间间隔延长,但均不超过12周,COS组平均E2峰值为405.94±256.64pg/mL,平均取卵数10.3±7.75个,平均胚胎冷冻保存数5.97±4.97个,COS组中位随访23.4个月,对照组中位随访33.5个月,两组无复发生存率和无复发生存时间差异无统计学意义。

Oktay K等学者建议采用来曲唑作为促排卵的基础药物。具体的操作流程为:月经周期第2或第3天开始口服来曲唑5mg qd2天后根据患者年龄和窦状卵泡数量加用FSHhCG 150-300 IU/d,当E2水平高于250pg/mL或最大卵泡直径超过14mm时,加用GnRH拮抗剂来阻止LH峰提前出现。为获得更多的成熟卵母细胞,须至少2个卵泡直径达到20mm。继而应用GnRH-a模拟内源性LH峰,同时停用来曲唑,在36小时后取卵。这里模拟内源性LH峰建议采用GnRH-a是因为它较hCG半衰期短,不会长时间作用垂体而产生E2水平增高。这一临床试验显示了良好的前景,但仍需要更长期的随访和更大的样本量来确证安全性和有效性。

4.2卵母细胞冷冻保存  

成熟卵母细胞冷冻保存之前需要促排卵,因此同样存在促排卵药物所致体内雌二醇水平升高可能对预后产生影响。近年应用玻璃化快速冷冻技术(Vitrification)防止降温后结晶形成,已接近新鲜卵母细胞体外受精后的妊娠率,达25%~33.3%

如果时间不充裕或患者不愿意承受超促排卵的风险,可以选择自然周期取卵。获得的不成熟卵母细胞需要体外成熟(In vitro Maturation, IVM),可以在冷冻保存前或后进行。Chian RC[9]应用IVMIVF到乳腺癌患者中,已有活产婴儿。

4.3卵巢组织冷冻保存  

卵巢组织冷冻保存是一项进展迅速的低温冷冻技术,它具有以下优点:(1)可以一次保存大量原始卵泡;(2)无需促排卵;(3)唯一适用于青春期前女性的技术。早期乳腺癌极少发生卵巢转移, Sanchez- Serrano M等及Azem F等对冷冻保存的卵巢进行组织学检查,没有发现任何转移。这项技术自2005年以来已经有十余例通过冻融卵巢组织自体移植获得妊娠的报道[10]。但数据有限,且仍然存在许多技术问题,如卵巢组织块的大小选择、冷冻保护剂及程序的优化、移植部位以及手术方式最佳化等,因此还有待进一步开发。

5 展望

辅助生殖技术给有妊娠需求的年轻早期乳腺癌患者带来了希望。目前瑞金医院等国内各大生殖中心已开展冻融胚胎移植、卵子冷冻与保存等先进技术,为我国年轻早期乳腺癌患者提供了选择的平台。虽然国际上已有不少成功的先例,我们仍应看到还有许多问题值得探讨:1保存生育力最佳时间的选择;2保存了生育力后可否应用原来应该施行的化疗方案或化疗剂量;3过长时间冷冻胚胎或生殖细胞是否产生不利影响;4综合治疗后卵巢功能衰竭的病人如何应用药物维持妊娠;5乳腺癌易感基因BRCA1BRCA2突变携带者如何选择保存生育力;6目前及未来临床试验对患者及子代进行的更长期的随访结果,等等。我们期待接下来进一步的临床试验。

6 结语

由于化疗可能导致卵巢早衰,以及长达5年的内分泌治疗会令患者失去妊娠机会,所以生育力的保存可以较好地满足逐年增加的年轻早期乳腺癌患者的需要。7年的临床试验数据初步提示,联合应用AI(或TAM)、FSHGnRH-a控制性排卵,在完成乳腺癌治疗后进行冻融胚胎移植,不会增加患者复发风险。我们有理由相信,将早期乳腺癌诊治与辅助生殖技术结合起来保存生育能力,前景广阔。

[1] https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html.

[2]王宁, 王斌, 王雅杰. 乳腺癌患者发病年龄和临床病理学参数的相关性研究 [J]. 临床肿瘤学杂志, 2011,16 (2):134-138.

[3] Gelber S, Coates AS, Goldhirsch A, et al. Effect of pregnancy on overall survival after the diagnosis of early-stage breast cancer [J]. J Clin Oncol, 2001,19 (6):1671-1675.

[4] Largillier R, Savignoni A, Gligorov J, et al. Prognostic role of pregnancy occurring before or after treatment of early breast cancer patients aged<35 years: a GET(N)A Working Group analysis [J]. Cancer, 2009,115 (22):5155-5165.

[5]Swain SM, Jeong JH, Geyer CE, Jr., et al. Longer therapy, iatrogenic amenorrhea, and survival in early breast cancer [J]. N Engl J Med, 2010,362 (22):2053-2065.

[6]Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients [J]. J Clin Oncol, 2006,24 (18):2917-2931.

[7]Oktay K, Buyuk E, Libertella N, et al. Fertility preservation in breast cancer patients: a prospective controlled comparison of ovarian stimulation with tamoxifen and letrozole for embryo cryopreservation [J]. J Clin Oncol, 2005,23 (19):4347-4353.

[8]Azim AA, Costantini-Ferrando M, Oktay K. Safety of fertility preservation by ovarian stimulation with letrozole and gonadotropins in patients with breast cancer: a prospective controlled study [J]. J Clin Oncol, 2008,26 (16):2630-2635.

[9]Chian RC, Huang JY, Gilbert L, et al. Obstetric outcomes following vitrification of in vitro and in vivo matured oocytes [J]. Fertil Steril, 2009,91 (6):2391-2398.

[10]Oktay K, Oktem O. Ovarian cryopreservation and transplantation for fertility preservation for medical indications: report of an ongoing experience [J]. Fertil Steril, 2010,93 (3):762-768.

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发表于:2016-08-13 15:55

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