新型抗抑郁药的研究进展

抑郁症是一种常见的情感障碍性精神病，以情绪低落、兴趣丧失、快感缺乏为核心症状，同时伴有睡眠障碍、自责自罪、精神运动性迟滞、认知症状等表现，世界卫生组织估计全球抑郁症患者高达12.1亿，是目前世界上十大疾病之一^[1.2]。根据世界卫生组织发表的《2002年世界卫生组织报告》，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病^[3]。抑郁症已成为一个严重的全球性的精神卫生问题。

抑郁症的病因和病理机制迄今尚不完全清楚。目前临床上使用的抗抑郁药的作用机制大多是建立在单胺假说的基础上，主要涉及5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)递质及受体方面。临床常用的药物有选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)、选择性NE再摄取抑制剂（N R I s）、N E和D A再摄取抑制剂（NDRIs）、5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRIs）、NE能及特异性5-HT能抗抑郁药

（NaSSA）、5-HT2受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂（SARIs）等。这些抗抑郁药虽然能够解决大量临床问题，但仍有些不足，如起效慢、疗效有限、诸多不良反应。随着分子生物学的发展,抑郁症发病机制的研究取得了较大进展。抑郁症的病理生理学研究表明，一些非单胺受体如：褪黑激素、氨基酸受体、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）受体等也在其中并起重要作用。以非单胺受体为靶标的抗抑郁药已成为新型抗抑郁药研究的热门靶标。本文拟对非单胺受体为靶标的新型抗抑郁药的研究进展作一简要介绍。

一、褪黑激素受体激动剂

最新的抗抑郁药阿戈美拉汀，是褪黑激素MT₁和MT₂受体激动剂以及5-HT_2C受体拮抗剂，商品名Valdoxan。由法国施维雅公司(Servier公司)研发的第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能^[4.5]，2009年2月获欧盟批准上市，用于成人抑郁症的治疗，是抑郁症治疗领域的一个新突破。它具有独特的作用机制:1)、激动MT₁、MT₂受体，调节昼夜节律紊乱.2)阻断5-HT2C受体，5-HT2C受体的拮抗可以解除对皮质中多巴胺、去甲肾上腺素神经元的控制，导致多巴胺、去甲肾上腺素释放的增加。3)最近Tardito等^[6]的研究发现，阿戈美拉汀可阻止应激模型大鼠脑内谷氨酸的释放，而褪黑激素和5-HT2C受体拮抗剂却没有类似作用，提示，阿戈美拉汀的作用可能是两类受体相互作用的结果。该药与目前临床使用的抗抑郁药相比疗效好、起效快、安全性及耐受性均好，并能改善焦虑和睡眠。Hale等^[7]随机双盲对照研究，与氟西汀对照，阿戈美拉汀不仅表现出更佳的抗抑郁效果，还能显著改善睡眠。Lemoine等^[8]随机双盲对照研究中，阿戈美拉汀(一日25～50 mg)与文拉法辛的抗抑郁效果相当，但在改善主观睡眠方面，疗效显著优于文拉法辛。与帕罗西汀相比，Loo等^[9]的研究报道对改善抑郁伴随的焦虑两者疗效相当，对严重性抑郁阿戈美拉汀疗效更优越，起效更快。不良反应的患者比例和不良反应发生事件数，与安慰剂组相比差异均无统计学意义。抗抑郁药物对性功能的影响是治疗中的常见不良反应，也是患者治疗不依从的重要原因之一，Kennedy等^[10]研究发现，与文拉法辛组相比，阿戈美拉汀组性功能障碍的发生率显著降低。

二、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）受体拮抗剂

应激状态下，CRF激活下丘脑一垂体一肾上腺轴(HPAA)，作用于垂体前叶促皮质激素细胞，促进促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，ACTH进入血液后与肾上腺皮质的受体结合激活糖皮质激素合成与释放，负反馈调节抑制CRF从下丘脑进一步产生和释放，下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPAA）系统紊乱是抑郁症主要的神经内分泌异常改变之一，抑郁症的HPA轴假说认为抑郁症的产生是由于HPA轴的极度活跃而且负反馈系统受损^[11]。CRF促使垂体前叶分泌ACTH主要是经由CRF1受体介导，CRF1是HPA轴的首要调控因子，中枢CRF系统异常可能是抑郁症重要的病因学机制之一^[12],CRF1受体拮抗剂通过下调亢进的HPA轴及调节负反馈机制而起到治疗抑郁症的作用。众多研究表明CRF1受体是新型抗抑郁药的潜在靶标。目前已研发出一些基于此靶标的非肽类小分子化合物，但只有一部分进入Ⅱ期临床试验，包括NBI-30775／R121919和NBI-34041, 是由Neurocrine Biosciences公司与葛兰素史克公司合作开发。值得注意的是，此类化合物显效与动物的应激水平和自身焦虑程度有关。在一项开放性的临床试验中，R121919明显缓解患者的焦虑抑郁症状及改善睡眠，但患者的HPA轴功能仍正常,即CRF₁受体拮抗剂可在不影响下丘脑-垂体-肾上腺轴基础活性情况下对抗CRF介导的病理性应激反应，从而提示其副作用可能较低^[13]。但CRF₁受体拮抗剂能否上市并广泛使用？对哪些症状敏感?是否对HPA轴过度激活的患者更有效?是否可改善现有抗抑郁药的不足，比如延迟效应和复发率等。对此还需大量广泛研究。有学者认为联合治疗将很有可能加快抗抑郁药物的起效时间，考察现有抗抑郁药与CRF1受体拮抗剂联合应用是否更具有优越性，也是很有前景的研究^[14]。

三、氨基酸类

近年来，氨基酸类神经递质，尤其是谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）在抑郁症发病机制中的作用越来越受到人们的重视。磁共振光谱(MRS)研究表明^[15]，不服药的急性抑郁症患者顶叶皮质GABA水平下降，谷氨酸水平升高。谷氨酸是中枢神经系统的一种重要的神经传导因子，刺激性神经传导因子功能失调在抑郁症的病原学和病理生理学中起着重要的作用，谷氨酸受体对刺激性的神经传导、神经生长和突触可塑性有着重要的作用。对谷氨酸受体的研究，目前热点集中在N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体复合物，研究表明，对NMDA受体具有拮抗作用的药物或化合物，如拮抗谷氨酸受体上的谷氨酸、甘氨酸、多聚胺、锌离子以及离子载体识别位点的药物等都在抑郁症的动物模型中具有和三环类抗抑郁药物同等的效果^[16]。NMDA受体拮抗剂氯胺酮最初作为一种分离麻醉剂而应用于临床，最新的研究发现氯胺酮可能是一种潜在的、作用迅速的抗抑郁药^[17]，能有效缓解难治性抑郁症患者的症状^[18]，Phelps等^[19]对26例难治性抑郁症患者同样采取注射低于麻醉剂量的氯胺酮治疗，结果发现其能明显快速缓解抑郁症状。副作用除了部分病人出现轻微的知觉障碍外，未出现其他方面的副作用，Price等^[20]的研究还发现，静脉注射氯胺酮24h后，26名有自杀意念和自杀企图的难治性抑郁症患者对自杀的认知都有明显的改善。其作用机制还不清楚，有人认为可能在单胺能系统激活后通过复杂的机制作用于NMDA受体，而这一复杂的过程可能又需要经过时间和量上的积累后再去与NMDA受体发挥作用，氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂可能能将上述复杂过程的时间缩短。此药作为麻醉剂和致幻剂及对认知功能的损害，长期使用所带来的毒副作用，使其用于抑郁症治疗受到限制。但进一步研究其快速起效的机制将有助于解决目前抗抑郁药起效延迟的现象，给临床带来新的期待。

四、其他类

此外，近年来还发现速激肽（P物质）受体、精氨酸加压素受体等也参与了抑郁症的发病过程。例如给健康男性静脉输入P物质可以引起与抑郁症相似的情绪、睡眠及内分泌指标的改变。这些都逐渐成为新型抗抑郁药研发的作用靶点。另外抑郁症的许多症状都有可能是由于血液和脑脊液前炎症因子增加所致。相反，长期的抗抑郁治疗能够减弱大脑和血液中激活的巨噬细胞释放前炎症细胞因子，这就提示前炎症因子拮抗剂也有望成为新的抗抑郁药。

到目前为止，经历50多年的发展，抗抑郁药取得了很大的成功，但仍有很多不足，如起效慢、疗效不佳、易复发及诸多的不良反应。为了解决现有抗抑郁药物的起效滞后问题，提高有效率，增加安全性，人们采取了很多措施，如药物合用、双重甚至三重作用机制的抗抑郁药物的研究开发、不同作用机制的尝试探索等。这些方法在安全性和起效时间等方面有不同程度的改进，但仍远远不能满足目前临床的需要，尤其在起效时间和复发率方面。随着人们对抑郁症发病机制的深入了解，相信将会发现更多快速、高效、安全的新型抗抑郁药物。