急性肝衰竭的早期预警及预后评估

肝衰竭是由各种原因所导致的一种严重肝功能失代偿状态。有关肝衰竭的分类、定义与诊断标准，国内外至今尚未达成统一的意见。我国2005年制定的《肝衰竭诊疗指南》将肝衰竭分为急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭4种类型。慢性肝衰竭是指在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门静脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿，其疾病进展相对缓慢，3个月内的生存率较高，因而对慢性肝衰竭进行早期预警的价值有限。急性、亚急性和慢加急性肝衰竭是指在急性肝炎或慢性肝病基础上短时间内发生的以凝血机制障碍和黄疸进行性加深等为主要表现的一种严重急性肝功能失代偿，其疾病进展迅速，3个月内的生存率极低，且救治十分困难，除肝移植外目前尚无有效的治疗措施。因此，有必要在肝衰竭发生前对其疾病进展趋势进行早期预警，并提前进行干预。有关急性、亚急性和慢加急性肝衰竭患者预后的早期精确评估尽管十分困难，但对于优化其临床治疗路径、特别是适时选择肝移植治疗等具有十分重要的临床价值。鉴于目前所称的“急性、亚急性和慢加急性肝衰竭”都是在短时间内发生的严重急性肝功能失代偿，且具有类似的病理基础与病理生理过程，因此我们主张将其统一命名为急性肝衰竭，并根据是否存在慢性肝病基础和病情进展速度进一步分为暴发性、亚暴发性和慢加急性肝衰竭3种亚型。

一、急性肝衰竭的早期预警与“急性肝衰竭前期”概念的提出

不同原因所致急性肝衰竭的发病机制及疾病进展速度尽管存在差异，但从肝组织发生炎症损伤到发展为急性肝衰竭均需要一定的时间，因而在理论上存在对急性肝衰竭进行早期预警的时间窗。不同因素所致炎症性肝病在发展为急性肝衰竭前，许多临床生化指标能不程度地反映肝损害的严重程度与疾病进展趋势，其中国内外众多研究结果显示凝血酶原活动度（PTA）或凝血酶原时间国际化比率（INR）是影响急性肝衰竭预后的独立因素，也是反映急性肝损害程度的可靠指标，因而在急性肝衰竭发生前对炎症性肝病患者的肝衰竭发生风险进行早期预警在理论上也是可行的。不同因素所致的严重炎症性肝病的共同病理特征与变化规律通常先是肝实质细胞浊肿变性与炎细胞浸润，然后是变性的肝细胞溶解坏死，最后是肝实质细胞再生与纤维组织形成。在严重炎症性肝病早期，广泛的肝实质细胞浊肿变性或气球样变，而肝实质细胞坏死较少，患者乏力与消化道症状重，血清丙氨酸转氨酶（ALT）显著升高、通常超过正常值上限（ULN）10倍以上，血清总胆红素（T-Bil）显著升高、甚至≥171μmol/L，但PTA＞40%或INR<1.5。众所周知，如果不袪除病因和抑制过强的免疫反应与炎症反应，大量浊肿变性或气球样变的肝细胞会进一步溶解、发展为大块或亚大块肝坏死，患者病情进一步加重发展为急性肝衰竭，病死率高达50%-90%。反之，在大量浊肿变性或气球样变的肝细胞会发生溶解坏死前，如能及时袪除病因、并抑制过强的免疫反应与炎症反应，大量变性的肝细胞则可能回复为正常的肝细胞，也就能阻止疾病进展为肝衰竭、并促进患者早日康复。由此可见，对严重炎症性肝病患者的急性肝衰竭发生风险进行早期预警具有十分重要的临床意义，也势在必行。然而，欧美等发达国家对急性肝衰竭的早期预警研究较少，也未提出能早期预警急性肝衰竭发生风险的预测模型，其原因可能主要有：①绝大多数的急性肝衰竭是由药物引起的暴发性肝衰竭，疾病进展迅速、多在1周内出现肝性脑病，能供预警肝衰竭发生风险的时间窗很短；②药物、特别是醋氨酚中毒所致急性肝衰竭的诱因明确，重在预防，早期预警的临床价值相对较小。

我国急性肝衰竭的病因及临床类型构成与欧美等发达国家相比差异较大，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染相关的慢加急性肝衰竭（ACLF-HBV）是我国急性肝衰竭的主要临床类型、约占80%左右。我国有9300万慢性HBV感染者，每年约有30%的慢性HBV感染者会出现自发的肝炎急性加重；另外，核苷（酸）类药物治疗期间出现的病毒变异，停用核苷（酸）类药物治疗后出现的病毒学反弹及重叠甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒感染等均可导致慢性乙型肝炎的急性加重。慢性HBV感染者发生肝炎急性加重后，其疾病进程与临床表现类型复杂多样，其中部分患者会进展为病死率极高的ACLF-HBV。在慢性乙型肝炎急性加重期间，如果能对其发生急性肝衰竭的风险进行早期预警和及时干预，就可能阻止急性肝衰竭的发生、并提高患者的存活率。与药物所致急性肝衰竭相比，ACLF-HBV的发生诱因与发病机制复杂多样，是否发生具有不确定性的特点，因而有必要对其发生风险进行早期预警；另外，慢性HBV感染者从发生肝炎急性加重到进展为ACLF-HBV存在较长的时间窗，因而对ACLF-HBV发生风险进行早期预警具备一定的可能性。

为了评估和预测慢性乙型肝炎急性加重后的病情严重程度和肝衰竭发生风险，我国香港学者与日本学者提出了“慢性乙型肝炎严重急性加重（severe acute exacerbation of chronic hepatitis B）”的概念与诊断标准。我国香港学者提出的诊断标准是：①血清ALT>10×ULN；②血清T-Bil≥3×ULN；③HBsAg持续阳性6个月以上。日本学者提出的诊断标准是：①血清ALT>10×ULN；②血清T-Bil>3×ULN；③PTA>40%，但<60%；④HBsAg持续阳性6个月以上。香港学者报道153例慢性乙型肝炎严重急性加重患者用拉米夫定或恩替卡韦治疗后，10例（6.5%）患者死于肝衰竭，但未报告肝衰竭的发生率。2003年日本学者Tsubota报告，1991年-2000年在日本千叶某医院就诊的3163例慢性HBV感染患者中，有418（13.2%）患者发生慢性乙型肝炎的急性加重，其中52例（12.4%）患者发展为自发性严重急性加重。在52例慢性乙型肝炎严重急性加重患者中，有8例（15.4%）患者快速进展为急性肝衰竭。2005年另一位日本学者Tsubota报告，50例慢性乙型肝炎严重急性加重患者的急性肝衰竭发生率为26.0%。我国香港学者与日本学者的研究均显示，存在肝硬化基础、血清T-Bil水平与PTA或INR水平是预测急性肝衰竭发生风险的独立因素。上述资料显示，慢性乙型肝炎严重急性加重患者急性肝衰竭的发生率均低于30%，提示其对急性肝衰竭发生风险的预测价值有限。

为了更能准确预测各种严重炎症性肝病患者的急性肝衰竭发生风险，我们在国内外首次提出“急性肝衰竭前期”的概念。我们将疾病进展迅速、具有发生急性肝衰竭高危险性的严重炎症性肝病定义为急性肝衰竭前期（acute pre-liver failure,pre-ALF），其诊断标准是：①极度乏力,有明显的消化道症状；②黄疸迅速加深,血清T-Bil≥171μmol/L；③血清ALT≥10×ULN；④PTA＞40%或INR<1.5。近年，我们采用拉米夫定抗病毒与内科综合支持疗法治疗114例HBV相关的慢加急性肝衰竭前期（acute-on-chronic pre-liver failure，pre-ACLF）患者，结果显示：①70.2%（80/114）患者仍进展为慢加急性肝衰竭；②47.4%（54/114）患者死于肝衰竭相关的并发症。该结果提示慢加急性肝衰竭前期患者发生肝衰竭的危险性极高，其对肝衰竭发生风险的预测价值明显好于慢性乙型肝炎严重急性加重。与“慢性乙型肝炎严重急性加重”的定义相比，“急性肝衰竭前期”的定义更加明确，更能准确反映患者的病情严重程度与疾病发展趋势，因而对于寻找能阻止急性衰竭发生的有效措施、提高严重炎症性肝病患者的救治成功率具有十分重要的指导意义。

二、评估急性肝衰竭短期预后的预测模型

众所周知，急性肝衰竭发生的病理基础是肝实质细胞的广泛变性损伤与死亡（坏死与凋亡），及其启动的肝细胞再生。因而，急性肝衰竭患者的存活与否主要取决于肝实质细胞的死亡程度与速度，及其再生能力与再生速度。肝活检病理学检查虽能明确急性肝衰竭患者肝细胞死亡程度、对于预测其预后有重要帮助，但不能判断肝实质细胞的死亡速度与再生速度，在临床上也不容易被患者与医生广泛接受。多年来，国内外学者一直希望能根据患者的临床表现与常规实验室检查结果构建1个预测系统或模型来有效预测急性肝衰竭患者的短期预后，从而为优化急性肝衰竭患者的临床治疗路径、特别是适时选择肝移植治疗提供帮助。目前用于肝衰竭预后评估的预测系统或模型主要有：①Child-Pugh评分系统；②终末期肝病模型（Model for End-stage Liver Disease,MELD）及MELD-Na评分系统；③英国皇家大学医院（King's College Hospital，KCH)标准。另外，国内外学者还根据自己的研究构建了各种Logistic回归模型来预测肝衰竭患者的预后。

1.Child-Pugh评分系统

Child-Pugh评分系统是1964年由Child和Turcotte提出，1973年经Pugh修改形成的预后评估模型，该系统由腹水、INR、血清T-Bil、血清白蛋白和肝性脑病5个因素构成，评价结果分A、B、C三级(表1)。评分5－6分为肝功能A级，表示肝脏代偿功能良好；7－9分为肝功能B级，表示肝脏功能显著降低；10－15分为肝功能C级，表示肝脏功能失代偿。

Child-Pugh评分系统是目前国内外学者评估肝硬化患者肝脏储备功能及预后判断最常用的评估体系，其主要缺陷是：①腹水、肝性脑病2个指标的主观因素太多、不便于操作；②血清白蛋白水平易受治疗的影响；③评分较粗，对慢性肝衰竭或肝硬化失代偿患者远期预后的预测效果较好，但对急性肝衰竭近期（3个月）预后的预测效果较差，因此如果用Child-Pugh评分系统评估疾病的严重程度以决定肝移植的器官分配,则显得分辨率差。

2.MELD及MELD-Na评分系统

Mayo临床小组根据血清T-Bil水平、血清肌酐(Cr)水平和INR计算MELD分值，即：MELD分值＝3.8×ln[T-Bil(mg/mL)]+11.2×ln(INR)＋9.6ln［肌酐(mg/dL)］＋6.4×(病因：胆汁性或酒精性为0；其他为1)。2000年Mayo临床小组报道了MELD预测系统，开始用于预测肝硬化病人TIPS治疗的后果，后来用于评估不同阶段肝硬化病人的短期生存率。近年，该评分系统被广泛用于评估急性、慢性肝衰竭患者病情严重程度，预测肝衰竭患者的近期预后，并用作成人肝脏移植器官分配先后顺序的重要依据。

Ruf等2005年研究发现低钠血症和MELD积分均为影响终末期肝病患者病死率的危险因素，他们认为联合低钠血症和MELD评分能更准确地判断患者的预后，并提出MELD－Na计算公式，即：MELD-Na分值＝MELD＋1.59×(135－Na)，其中血Na浓度大于135 mmol/L者按135 mmol/L计算，小于120 mmol/L者按120 mmol/L计算。

MELD及MELD-Na评分系统具有很多优点，如简单易行、评分连续、没有上下限、主观因素较少、结合了肾功能等，但也存在许多不足，其主要缺陷有：①评价指标中只有胆红素、肾功能和凝血的指标，而没有包括任何一种并发症；②没有考虑患者年龄、肝衰竭临床类型及肝细胞再生能力（血清甲胎蛋白水平）对患者预后的影响；③所有指标均为某一时间点的静态值，而未考虑疾病的进展速度（如胆红素、INR的变化速率）；④病因分析过于简单，仅考虑是否为胆汁性或酒精性；⑤与Child-Pugh评分系统类似，对慢性肝衰竭或肝硬化失代偿患者预后的预测效果较好，但对急性肝衰竭近期（3个月）预后的预测效果较差。

3.KCH标准

KCH标准分别包括针对醋氨酚中毒所致与非醋氨酚中毒所致的急性肝衰竭患者病情严重程度与肝移植时机的评估标准。针对醋氨酚中毒所致急性肝衰竭患者需要进行肝移植的标准是具备下列条件之一：①醋氨酚中毒24小时后动脉血pH<7.30；②pt>100秒或INR>6.5+血清Cr>300μmol/L+Ⅲ/Ⅳ级肝性脑病。针对非醋氨酚中毒所致急性肝衰竭患者需要进行肝移植的标准是PT>100秒（或INR>6.5），或者具备下列中的任意3个条件者：①年龄<10岁或>40岁；②病因为非甲非乙型肝炎病毒感染或药物所致；③PT>50秒（或INR>3.5）；④从黄疸出现到肝性脑病发生的时间>7天；⑤血清T-Bil>300μmol/L。KCH标准对于预测急性肝衰竭中的暴发性与亚暴发性肝衰竭患者的不良预后、决定肝移植时机具有重要帮助，但对急性肝衰竭患者非肝移植治疗后良好转归的预测价值有限。文献资料显示，23%－70%未达到KCH标准的急性肝衰竭患者在接受非肝移植治疗期间死亡，相反21%达到KCH标准的急性肝衰竭患者在接受非肝移植治疗后存活。另外，KCH标准中没有反应慢性肝病的变量，对慢加急性肝衰竭患者病情严重程度与预后的评估是否适用值得商榷。

国内外学者所提出的各种Logistic回归模型对于评估急性肝衰竭患者的病情严重程度及预测患者近期预后也有一定帮助，但都未得到公认与广泛采用。

影响肝衰竭患者预后的因素复杂多样，既包括患者的病情严重程度，也包括患者的年龄、病因、临床类型及伴随疾病的存在与否及严重程度。另外，现有的预测模型均是基于肝移植以外的内科综合治疗措施不能改变急性肝衰竭患者的自然转归。然而，不同治疗措施采取的早晚不可能不对急性肝衰竭患者的自然转归产生影响，如：HBV相关急性肝衰竭发生前及急性肝衰竭早期及时采取有效的抗病毒治疗，或者联合应用糖皮质激素治疗，及人工肝支持治疗或肝细胞移植治疗等都有可能提高急性肝衰竭患者的存活率。第三，反映患者病情严重程度的指标很多，哪些是独立危险因素，不同学者基于不同人群样本资料的研究分析结果差异较大，所推算出的预测模型也不一样，因而很难被广泛采用。

总之，有关急性肝衰竭早期预警的研究才刚起步，至今尚未找到能准确预测急性肝衰竭发生风险的指标与模型。有关急性肝衰竭病情严重程度与短期预后评估的模型众多，但预测价值均有限，尤其是适合我国HBV相关慢加急性肝衰竭患者病情严重程度与短期预后评估的预测模型尚未找到，尚需国内学者继续探索。