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中医药对慢性乙型肝炎保肝降酶作用若干问题的思考

发表者:张引强 人已读

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行,不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据中国疾病预防控制中心(CDC)2008年数据显示,我国一般人群的HBsAg阳性率为7.18%,当前我国属HBV感染中流行区。鉴于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞(HCC)等不良结局,又乙肝的发病机制至今不很明了,所以慢性乙型肝炎(CHB)的治疗是国际性的难题之一。中医药学是我国特有的医学科学,根据病者主要临床表现的不同,中医学将CHB诊断为“黄疸”、“胁痛”、“鼓胀”、“痞满”、“湿阻”、“虚劳”等杂病的范畴。中医药治疗CHB方面也有着丰富的经验和长足的优势[7]:能有效地改善或消除患者的自觉症状与体征,减轻或消除不适(具有证候疗效);能有效地改善肝功能,尤其对改善黄疸类指标更为有效(具有实验室指标疗效);能增强与改善体质,提高人体对外界环境的适应能力(具有整体调节疗效)等等。刘建平等[8]于2001年采用Cochrane系统评价设计对中草药治疗慢性乙型肝炎随机对照试验进行系统评价,评价中草药治疗CHB的疗效和安全性,其结论表明:中草药可能对血清HBV标志物清除、转氨酶正常化和改善症状和体征具有一定效果。中医药的保肝降酶作用得到了学界的认可。中国中医科学院西苑医院肝病科张引强

1.中药的保肝降酶药作用:

保肝降酶,顾名思义,可以简单地解释为“保护肝脏”和“降低酶学指标”。其实此作用并非中药所独有,西药同样具有之。CHB临床表现在肝脏的炎症与代谢失常、免疫紊乱等方面,基础代谢类药物(主要包括维生素及辅酶类)、肝细胞膜保护剂(多烯磷脂酰胆碱)、解毒保肝药物(葡萄糖醛酸内酯,谷胱甘肽,硫普罗宁等)、抗炎护肝药物(甘草甜素制剂)等对于CHB的病情也有一定的作用,也属保肝降酶药范围。

保肝降酶一词,同时又是一个具有中国特色的学术语言,与我国的国情有关。国外抗病毒的理念普及较早,而国内抗病毒药物的普及也只是近二十年的事情,之前除了西药的保肝药物外,中医药是治疗CHB的有着显著的位置,特别是联苯双酯、茵栀黄注射液、复方861冲剂、扶正化瘀胶囊等药在CHB方面的确切疗效,西药保肝药只是辅助治疗而已。中药复方抗HBV的作用是肯定的,但较之干扰素与核苷(酸)类似物中药复方则见效为慢,且中药复方的处方要求有专业的中医学基础和肝病学知识,因为处方若有偏差,对肝脏有损伤,会加重CHB患者病情。因此,“保肝”被提到了一个较高的水平。

其实,“保肝”相较“降酶”是一种更高的要求,保护肝脏在动物实验或者临床体现上,应该是对于肝脏的组织学有保护作用,能够改善肝脏功能、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒能力,可以减轻炎症、减少坏死、促进炎症的消退,逆转肝纤维化的形成等方面。而“降酶”的“酶”,在一般意义的理解上多指ALT、AST、DBiL,更高层次上应该理解成对于肝功能的改善(包括蛋白水平、GGT、ALP、CHE等多方面)。

中医药治疗CHB的特色与优势在于保肝降酶,因为中医药的保肝降酶作用是通过多方面起作用的,近年来的基础研究证实中药降酶背后均有改善肝组织炎症等作用。在单味药方面,如垂盆草具有显著抑制细胞免疫、抑制炎性渗出、减少肝细胞损伤的作用,因此能显著降低血清ALT活性及γ球蛋白含量脂肪变性和肝纤维化程度;水飞蓟作为抗肝损伤药物,具有稳定细胞膜,改善肝功能的作用;叶下珠具有保肝、抗肝纤维化及抗HBV的作用;而甘草则具有直接对抗肝炎病毒和免疫调节、诱导干扰素抑制肝炎病毒、抑制肝内脂肪变性和胶原形成的作用,可有效地防治实验性和临床各种肝损害[9]。中药复方的保肝降酶的临床及实验研究则不胜枚举,在不同层次基金项目支持下,中药复方研究已跳出了“保肝降酶”的范畴,以保肝降酶为表象,从分子层次借助免疫组化、PCR、Western Blot等方法,从抗HBV、细胞膜脂质过氧化、细胞凋亡等方面深层次探讨中药复方保肝降酶的作用机制。 

2.中医药保肝降酶治疗CHB中需要思考的问题

2.1 “保肝降酶”要名副其实

CHB无特异性症状,起初多表现为困倦、乏力等症状。而临床上,慢乙肝患者就诊多因体检或他病化验肝功能而发现,所以酶学异常(主要是ALT、AST或者异常)是突出表现,患者也因此较为关注酶学指标。当前,常有一些临床医师只求一时见效,运用中成药制剂或者具有降酶效应的中药组方治疗,而这样其实只能做到降酶的作用,并不一定能起到保肝的作用,酶学指标的降低或者复常会误导患者以为治疗痊愈而放弃了后续应有的治疗,降酶治疗掩饰了病情,这是片面的,是治疗的误区,保肝降酶要名副其实。

改善酶学指标,降酶治疗可以恢复患者信心,有利于疾病的恢复。因为当前多项研究发现[10,11,12],CHB患者存在明显的抑郁、焦虑情绪。许多患者对于酶学指标特别关注,因此 “降酶”可以减轻其心理压力,给予其治疗信心,提高其生活质量,这与国内外慢乙肝治疗指南的目标是一致的。但要明确的是,血清酶不能准确反映肝脏组织病理改变的程度,酶学指标的高低并不一定与病情平行[13]。降酶一定要与保肝同步进行方是最佳治疗策略。“降酶”只是外在表象,“保肝”是更高层次的要求和目标,不应停留在降低ALT和AST的层次之上。真正意义上的“保肝降酶”应该是:保护肝脏,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生。

2.2保肝降酶处方切勿根据中药药理堆砌用药

中医学讲究整体观念,治疗上是个体化的辨证论治。对于CHB患者,酶学指标只是疾病表现之一,处方用药前应该全面掌握病情,对于患者当前疾病整体状况进行评估,有针对性地处方用药。要达到保肝降酶的治疗目标,处方首先应该遵循中医药学理论的指导,在充分掌握患者四诊信息的情况下,辨证求因,审因论治,对于无证可辨的情况,可能结合生化指标进行经验性辨证,总不离理、法、方、药一线贯穿,辨病与辨证相结合。CHB总应该辨明本虚标实,标实以湿热为多,又可见瘀血、肝郁、气滞等证;本虚则以脾虚、肾虚、气虚、阴虚为主。辨证中要强调病位(主要病位在肝脾),肝喜疏畅条达恶郁滞、体阴用阳,脾喜燥恶湿。用药要尽量轻柔,要疏而不燥、化而不热、养而不敛,要顺应脏腑特性用药,切记要避免应用助邪的药物[14]。处方过程中,可以参考药理学研究成果,适当运用具有保肝降酶作用的中药,但亦不能脱离病情而用药,如辨证为肝胆湿热者,五味子、黄芪、灵芝等性温之品运用要谨慎,少量反佐抑或可行;又脾肾阳虚型者,叶下珠、田基黄、鸡骨草等清热利湿解毒之品则要慎用。总之,中药保肝降酶复方绝不是具有保肝降酶作用中药堆积,根据中药药理堆砌用药易犯“虚虚实实”之戒,临床疗效得不到保障。

另外,具有保肝降酶作用的中成药,临床应用要严格掌握适应征。中成药一般是针对某一证型而设的方剂,并不适合于所有CHB患者的病情,要根据辨证结果选药,有是证用是药,切不可不经辨证投药。

2.3中药保肝降酶治疗应具备的作用

中医药保肝降酶治疗CHB,首先表现为外在酶学指标的降低或复常,最主要的目标应该是保护肝脏功能。这是短期目标与长期目标的统一。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗。中医药治疗CHB的临床实践中,保肝降酶中药的处方应该力求是具备以上各方面的综合治疗,做到多层面、多靶点的联合治疗。

2.3.1 中药保肝降酶与抗病毒治疗的关系

我国指南[1]、亚太肝病学会(APASL)《慢性乙型肝炎亚太地区专家共识》[15]、美国肝病学会(AASLD)2007年《慢性乙型肝炎临床实践指南》[16] 和欧洲肝脏研究学会(EASL)2009年指南(J Hepatol 2009,50(2):227)的总体治疗目标相同,抗病毒是占有绝对的位置。只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。

HBV是CHB的发病根由,抗病毒是世界治疗CHB的最高共识。保肝降酶中药应该考虑到抗病毒作用。与国外相比,保肝降酶是中医药的特长所在,我国中草药资源中有丰富的抗HBV作用的药物,如水飞蓟、叶下珠、苦参等药已为国际所认可。抗病毒中药的处方应用也应在中医药理论指导下进行。

2.3.2中药保肝降酶与肝脏免疫功能的改善

CHB的发病是免疫与HBV博弈的过程,免疫介导的炎症反应是其主要病理机制,中医药保肝降酶治疗的同时,应该提高机体免疫力,这样有利于病毒的清除与炎症的消除,这也是中医药的特长所在,体现在中医药的益气扶正功效之上。

2.3.3中药保肝降酶与抗肝纤维化的结合

肝纤维化为诸多慢性肝病发展至肝硬化过程中所共有的病理组织学变化,是影响慢性肝病预后的重要环节,在尚无有效方法根治CHB的情况下,减缓或阻止肝纤维化进程是一相当重要的治疗对策,而发扬祖国医学的优势则大有可为。目前,肝纤维化中医基本病机属血瘀,正虚两方面的理论己基本达成共识。中医药抗肝纤维化的作用机理:①抑制纤维增生刺激因子、HSC增殖及胶原mRNA的表达。②抗肝损伤、保护肝细胞,促进慢性损伤肝细胞功能向正常转化。抗肝纤维化中药单味药或有效成份有:丹参、当归、柴胡、姜黄、田三七、桃仁、苦豆子、苦参、甘草、沙苑子黄酮、银杏叶提取物、红景天等。保肝降酶配合抗肝纤维化治疗属于中医药的“治未病”范畴[17,18]。

2.3.4 保肝降酶与病理组织学改善

临床上,生化指标、血清病毒学指标等并不一定与肝脏组织学活检相一致,血清酶学指标不能准确反映肝脏组织病理改变的程度,病理组织学活检才是金标准。但是当前临床上肝组织活检较少,对于CHB患者,应该建议其进行肝组织活检。肝组织学检查可采用Knodel肝炎活动指数(HAI)或其他半定量计分系统评分,了解肝脏炎症坏死和纤维化的程度,评价药物疗效。中医药保肝降酶治疗的背后,应该关注病理组织学改善,这是提高中医药认知度的重要保障。

2.3.5 中药保肝降酶治疗与患者的生存质量提高

由于CHB没有特效的治疗方法,往往对患者的生理和心理健康造成很大影响。在临床治疗期间,不同的病人对相同药物的生理和心理的反应也不尽相同,期间细微的差异难以用药物结构和作用机制加以解释,但却可以从心理和社会因素中得以说明,因此不仅要从临床角度对疾病的疗效进行评价,更要站在患者的角度对心理及社会键康等方面进行评价。生存质量(quality of life, QOL)正是这样一个多维度的概念,它以病人为中心,反映患者的生理、心理及社会键康等状况,而这也正是中医药治疗取得疗效的优势所在。当前生物-心理-社会医学模式下,对于CHB的改善不止局限于症状的缓解、酶学指标的下降或复常,更应该重视患者生活质量的提高。保肝降酶治疗的临床实践应该结合患者的心理疏导,缓解其患病的精神压力。中医药保肝降酶治疗试验应该结合心理学量表(如慢性肝病问卷CLDQ)对于患者前后生活质量进行考核,这样的试验结果更具有推广价值。

2.4 加强中医药保肝降酶治疗临床研究的研究设计

中医药保肝降酶治疗CHB确实有效,然而对于其有效性的科学说明应该有循证医学证据的支撑。应该将严谨的RCT试验设计引入临床科研,随机试验应该清晰描述研究设计、随机化方法及随机分配方案的隐藏;对照方面应该与当前治疗有效的阳性药物对照(可保证多个试验选用同一对照药),或在不违背伦理学的情况下,实施安慰剂对照试验;对于试验的疗效,应该据实发表,不应只局限于疗效较佳的数据,减少发表性偏倚,文章中也应该清楚、客观地描述试验进行的情况(如病例的脱落与剔除)。选用指标方面,应该考虑临床相关的随访的长期结局资料,如病死率、肝硬化、肝癌发生率等,以替代结局指标(实脸室的检测指标)为辅,尽量要确保纳入肝活检的前后诊断结果[8]。

2.5 加强保肝降酶中药基础研究与临床试验的结合

当前,关于中医药(单药成分和复方)保肝降酶的实验研究文章较多,但采用的动物模型却不尽相同,应该选取与人类CHB疾病过程相似的模型,公认CHB的发病是人体感染HBV后免疫介导的炎症过程,其中巴豆蛋白(conA)肝操作模型是较为理想的。鉴于对于HBV的种属特异性,HBV转基因小鼠则是较为理想的试验动物,本课题组已在此方面有了较扎实的探索基础[20,21]。

实验研究是为临床服务的,同时可以更明确地阐明保肝降酶中药的作用机制,使得治疗更有药效学的证据,这也是中药新药开发的工作基础。因此,遵循“临床有效验方→实验药效机理研究→大规模临床试验”过程是一可行之策,通过严谨设计的临床试验将会大大提高保肝降酶中药的认知度和推广度。

 

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发表于:2011-03-02 16:15

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