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赵桂宪

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学术前沿

儿童多发性硬化的诊疗进展(后半部分)

发表者:赵桂宪 人已读

儿童多发性硬化诊断标准

儿童和成人多发性硬化的诊断均取决于 CNS一些部位炎症性疾病活动性的证据以及时间的分布。尽管之前的诊断标准已经包括 10复旦大学附属华山医院神经内科赵桂宪岁以后发病的多发性硬化,但目前 2010 McDonald诊断标准正式解决了儿童多发性硬化诊断的问题,并且提供了在儿童多发性硬化患者中应用 MRI检查的特殊备注。

在一次散发发作时就明确多发性硬化的诊断的能力在 McDonald标准中是独一无二的,该标准指出多发性硬化典型临床特征以及 MRI 4个最常见累及部位(脑室周围,近皮层,脑干或脊髓)中出现 2 T2病灶,且至少一处临床静止性增强病灶以及非增强性病灶。


已在儿童人群中对 2010 McDonald诊断标准的敏感性和特异性进行了评估,尤其是应用于基线扫描时。所有的研究结果显示 2010 McDonald诊断标准的敏感性增加,并提示采用 2010 McDonald诊断标准可以进行多发性硬化的早期诊断。


在一项纳入 212例儿童获得性脱髓鞘综合征患者中,在前瞻性地进行超过 2年的临床和 MRI评估后发现,基线应用的 2010标准对于随后进行多发性硬化诊断的敏感性为 100%,特异性为 86%,阳性预测值为 59%,阴性预测值为 100%


当排除表现为获得性脱髓鞘综合征患儿,且将该标准应用与大于 11岁的儿童患者时,该标准的阳性预测值上升至 76%,这与成人首次发作人群中观察到的结果一致。2010 McDonald诊断标准将脊髓病灶作为空间散在分布的 4个病灶之一。然而,对于脱髓鞘的儿童并不常规进行脊髓影像学检查,除非临床表现提示为脊髓受累。


然而,即使当进行检查时,脊髓的 T2高信号的病灶通常为临床静止性病灶,并且在 36例研究的儿童中,只有 10例(27%)病灶扩展了。一项针对获得性脱髓鞘综合征发作儿童的影像学研究显示脊髓影像学检查使2010年诊断标准的诊断能力增加了 10%


对基线就符合 2010 McDonald诊断标准的多发性硬化患儿和那些 MRI不符合标准的患儿进行比较显示,两组患者在疾病发作的前几年内复发率相似,扩展残疾状态量表评分没有显著差异。这提示 2010McDonald诊断标准对于临床更为严重的多发性硬化的患儿并没有选择性。


临床特征及结局

97%的在 18岁之前发病的多发性硬化的患者均呈现复发缓解性病程,在儿童和青少年中原发进展性多发性硬化十分罕见,如果出现需要更加详细的评估,以排除其他诊断的可能性。


在一项不同的发病年龄人群中临床表现的研究中,与年龄较大的患者相比,小于 11岁的患者可能更容易表现为多灶性的特点,更容易累及脑干或出现运动缺损,且更容易出现更多的急性损害。但较小的儿童是否能够清楚地表达轻微的感觉缺损或者提醒父母出现轻微的视觉损害的症状,这也是需要考虑的问题之一。


一项研究显示,与 110例成人起病的 MS患者相比,21例儿童 MS患者在发病后的前几年内复发的频率更高。在德国进行的一项对 88例儿童多发性硬化患者的回顾性分析显示,首次发作后第一年内,每年平均复发的人数最多,儿童组为 2.2.14-16岁组为 1.8;两组患者在第 5年时年复发率均显著下降。在德国这项研究中,没有充分评估治疗的影响,但 80%多的儿童接受了免疫调节剂的治疗。


与成人 MS患者相比,儿童期起病的 MS患者其首次发病到出现残疾(采用 EDSS评分评估)之间的时间间隔更长,尽管儿童期起病患者残疾出现的生理年龄要早 10年。上述提到的德国研究 88例儿童患者在发病后2年中位 EDSS评分不到 1分,10年为 1.2分,15年为 2.5分。


儿童多发性硬化发生在关键的教育形成期和活跃的大脑成熟期。收集了 300多例儿童 MS患者的 3项研究结果发现,30%的患者存在认知功能障碍,包括执行功能,处理速度以及视觉运动整合功能,其中注意力是最常受累的功能。更小的发病年龄以及较低的智力功能评分是预测认知功能领域损害更严重的因素。


MS患者学习成绩指标也受到了影响,一项研究显示 26% MS患儿数学成绩更差。来自两项纵向研究结果显示 28例患者在 1年之后 7例患者出现认知功能下降,56例患者在 2年之后 42例患者出现认知功能下降。后面我们将讨论认知功能和 MRI特征之间的相关性。认知康复也是一个目前讨论活跃的领域,但尚没有见到增强认知储备改善认知功能的有效干预方法报道。


儿童多发性硬化 MRI检查

疾病活动性的 MRI分析

有假说认为与成人期起病的 MS患者相比,儿童期发病的患者首次发作时病灶的负担较轻,因为许多儿童 MS患者年龄较小,且在 MRI亚临床病灶的自然增长方面存在随时间变化的年龄相关性的自身限制。


然而,对于儿童期起病的患者与成人期起病患者(病程是相匹配的,且早期进行了影像学检查)进行 T2病灶体积的分析发现,两组患者 T2病灶的体积是相似的。成人期起病患者 T1病灶的体积较大,但儿童期起病患者其幕下病灶的 T1像评估体积更大。这些 MRI研究的发现与报道的儿童期起病的 MS患者脑干症状发生率更高的结果是相一致的。


需要更多联合性研究以进一步评估病灶的负担以及在更大的队列研究中进行病灶评估。已提出了在临床实践中对 MS患儿评估的标准化的 MRI评分方法。一项来自美国儿童多发性硬化网络进行的影像学数据分析再次强调了标准化 MRI操作方案的重要性。


局灶性以及全脑完整性的 MRI分析

采用非常规性 MRI序列,如弥散张量成像(DTI)或者磁共振传递成像(MTI)等进行的研究为脑组织的结构完整性提供了新的观点和认识。在儿童 MS患者进行 DTI检查的队列研究中显示,与年龄匹配的健康儿童相比,MS患者中外观看起来正常的脑白质各向异性分数(FA)降低,在脑叶内以及胼胝体中均是这样的结果。两组中观察到一致性的 FA差异,但弥散性的差异在两组中并不一致。


在一项纳入 34例年轻 MS患者研究中显示 FA下降与数学成绩差以及处理速度受损相关。来自两项基于纤维束的分析结果分别显示,在 14 MS患儿和 10 MS患儿中外观看起来正常白质中 FA下降。总体来说,来自这些研究的结果显示早期 MS中存在髓鞘结构的破坏,但需要更大型的系列评估以及纤维束的分析以进一步评估多发性硬化随着时间变化髓鞘的改变。


磁化传递率(MTR)成像可作为一种评估髓鞘完整性的方法。MTR成像主要是基于氢离子与大分子结合的能力,当其被磁共振脉冲所激活时,其传递兴奋性与游离的氢离子是不同的。与正常白质相比,脱髓鞘病灶的MTR降低,但髓鞘重新形成时,MTR上升。


一项纳入 11例青少年和 11例成人 MS患者研究显示,与 22例健康对照者相比,MS患者外观看起来正常的脑组织内 MTR异常。需要更长期的更大型队列研究进一步完全了解 MTR分析在儿童多发性硬化患者中应用。


已有研究对多发性硬化对脑容量的影响,尤其是在儿童患者中,对年龄预期的成熟的大脑发育的影响进行了研究。在一项纳入 38例平均年龄为 15.2岁的 MS患儿的横断面分析中显示,MS患者全脑容积比年龄预期的对应值下降了 1 SD


丘脑体积,即使当对全脑体积进行校正后,在儿童 MS患者中也更容易受累,这提示丘脑在早期 MS中的易感性。在儿童期起病的 MS患者中,丘脑及胼胝体区体积下降能够把那些伴有认知功能损害和认知功能完整的患者鉴别开来。


功能性 MRI

有关功能性 MRI能够为神经网络活动性提供相关信息的潜能,不管是静息态成像还是特定的神经元神经元连接,是目前 MS研究中兴趣日益增加的一个领域。一项对 17例儿童期 MS患者应用功能 MRI检查的研究显示,与成人患者在特定任务下连接增加相比,MS患儿连接系数正常。当对特定的感觉运动任务进行分析时,儿童起病的 MS患者显示功能性储备保留。作者假设连接性的保留可能是儿童期起病 MS患者早期残疾水平较低的原因。


对儿童多发性硬化患者进行功能 MRI研究可能有如下限制,包括儿童发育中的神经网络随年龄增加正常的变化,在不同的患者中神经网络能力的个体差异,多发性硬化相关的改变可能导致脑内连接代偿性增加随后随着疾病进展发生连接减少等情况。需要鉴别这些不同类型的方法以及增加样本量进行进一步研究。


病理生理学的认识

基因和环境危险因素

对于儿童 MS和成人 MS患者,最强的遗传风险因素均为位于主要组织兼容复合体(MHCHLA-DR等位基因特异性单倍体突变,而作用较少的遗传风险因素为大部分免疫相关功能的部分基因单核苷酸多态性。在一项评估 HLA-DRB15等位基因频率研究中,纳入了 64例儿童 MS患者,206例单相获得性脱髓鞘综合征患儿以及 196例对照者,研究结果显示至少伴有一种DRB1*15等位基因的儿童更可能诊断为多发性硬化。在一项美国的队列研究中也报道了儿童多发性硬化,病毒感染以及 HLA-DR15*01之间的相关性。


在一项纳入 188例儿童获得性脱髓鞘综合征(其中 53例诊断为多发性硬化),与 466例成人起病的多发性硬化和 2046例成人对照者相比的研究中,通过全基因组相关性分析(GWAS)明确了 57种单核苷酸多态性(SNPs)。


与单相获得性脱髓鞘综合征患儿相比,诊断为 MS的患儿中更容易检测到这些 SNP的频率,与成人起病 MS类似。尽管在成人 MS患者中进行的大型 GWAS研究的结果不会在儿童患者中进行重复,但在成人研究中涉及的候选基因区域能够在儿童中进行评估。


一些队列研究显示维生素 D缺乏是导致儿童多发性硬化的一个危险因素,并且显示维生素 D浓度与复发率之间存在相关性。多发性硬化风险增加还和青少年期相关,这种相关性可能会因肥胖与血清低维生素 D水平相关而混淆。然而,在一项纳入 1830例患者和 2015例对照者的多国家成人研究中显示,低维生素 D水平与伴有青少年期肥胖病史的患者多发性硬化风险增加相关。


尽管没有明确的证据显示特定的感染是 MS的病因,但暴露于特定病毒以及寄生虫感染与多发性硬化发病风险增加以及降低相关。85-88%的儿童期起病的 MS患者存在远隔 EB病毒感染的血清学证据,而在同区域内健康对照者中这一比例为 44-77%。一项研究结果显示,与 EBV暴露的健康对照者相比,儿童期起病的 MS患者中抗 EBNA1血清滴度更高。


在一项针对 EBV潜在感染者的免疫控制的为期 1年的研究中发现,在 EB病毒阳性的多发性硬化患儿中,每月口腔拭子检查 EBV DNA的发生率为 66%,而在同地区年龄匹配的对照者中这一比例为 20%。巨细胞病毒的暴露与儿童期起病和成人起病的 MS发病风险存在一种阴性的预测相关性。尽管带状疱疹病毒(HSV)暴露不单独影响 MS的发病风险,但在 HSV暴露且存在一种或多种 HLA-DRB15等位基因的患者中,MS发病风险增加。


一项纳入散发性获得性脱髓鞘综合征患儿的前瞻性随访研究分析了遗传因素,病毒暴露以及维生素 D同时存在的情况。研究结果显示所有三种 HLA-DRB15等位基因,远隔 EBV感染以及低血清维生素 D水平与最终 16例患者诊断为多发性硬化相关(共 28例患者)。


而剩下 12例患者尽管都具备这三类危险因素,但最终仍为单相病程。在没有任何一类危险因素的 20例患儿中,只有 1例最终被诊断为 MS,表明这三类危险因素均没有时具有保护作用。


脑脊液分析

在一项纳入 107例儿童期起病的 MS患者的脑脊液特征分析研究中,与 67例青少年期(11-18岁)起病的患者相比,40例在 11岁以下就起病的儿童患者脑脊液白细胞计数升高。与那些 11-18岁起病患者相比,年龄更小(<11岁)的儿童患者脑脊液中也更可能出现中性粒细胞。


严格限制在 CSF(而不是血清中)中免疫球蛋白(OCB)在蛛网膜下腔内合成是多发性硬化的一个标志物。在同一项研究中,49例(63%11-18 MS患儿以及 21例(43%)年龄更小的患者中可检测到 CSF OCB


在一项纳入获得性脱髓鞘综合征的儿童患者的研究中,170例患者中 44例可检测到 OCB,当患者随后诊断为MS时,这一比例增加值 60%。在德国一项纳入 88 MS患儿的研究中,47 <11岁的患者中有 28例患者可检测到 OCB41例年龄 >11岁的患者中有 30例患者出现 OCB。在其后出现的发作中重复进行 CSF分析显示,47例年龄更小的患者中有 43例患者出现 OCB41例年龄更大的患者中 35例患者出现 OCB


该研究也对脑脊液 IgM进行了分析,显示 70例儿童患者中 44例患者出现 IgM鞘内合成。CSF IgM的出现与复发率增加相关,尤其是在疾病的前两年以及在女性患者中。这些研究发现并没有在接下来的队列研究中得以复制,并且与在成人中有关 CSF IgM结果不太一致。


19例获得性脱髓鞘综合征儿童患者的脑脊液蛋白组学分析显示,在平均为期 4.88年的随访期内 9例患者最终确诊为多发性硬化。与那些持续单相的获得性脱髓鞘综合征患儿相比,最终发展为 MS的患儿脑脊液中没有检测到致密髓鞘抗原(其通常被认为是 MS的潜在疾病靶点)。


在所有脑脊液蛋白中,MS患者中已知定位于轴突胶质细胞连接区域的蛋白浓度是单相获得性脱髓鞘综合征患者中相应蛋白浓度的 41倍。当对单相病程患者与发展为 MS的患者相比较时,一些轴突胶质装置蛋白,比如OMGP,神经胶质蛋白,ADAM22, TENASCIN-R以及 CASPR4等可把两者相鉴别开来。对这些研究结果进行复制以及研究其与抗轴突胶质蛋白血清抗体的相关性,如接触蛋白 -2,神经束蛋白 -155以及神经束蛋白 -186等是十分有意思的。


来自 65例获得性脱髓鞘综合征患儿的血清学分析没有发现针对接触蛋白 2或接触蛋白相关蛋白2CASPR2)的抗体。在一项对 25例儿童期起病的 MS患者以及 67例儿童和成人对照者的分析中并没有发现非髓鞘蛋白 tau,磷酸化 tau S-100B等蛋白浓度的差异,这些蛋白的浓度在 CNS损伤的情况下可出现增加。


9例儿童 MS患者急性发作期脑脊液分析显示 CSF tau蛋白浓度增加,这提示其在急性损伤时会出现短暂性增加,或者因为疾病活动期的患者 CNS损伤更严重。


血清抗体

25-50%伴有急性 CNS脱髓鞘的儿童患者中可检测到直接针对髓鞘蛋白的血清抗体。在一项入选多发性硬化患儿(其中 25例同时具有血清和脑脊液样本)以及 106例年龄匹配的对照者的研究中,91例多发性硬化患儿中 22例(24%)可检测到直接针对成熟以及未成熟髓鞘基质蛋白(MBP)的抗体,与对照者中比例相似(20%)。


在同一研究中,一些出现血清 MBP抗体阳性的患者也同时在脑脊液中出现抗 MBP抗体。在这些儿童患者中检测到的血清抗髓鞘抗体具有很高的亲和性,这是基于可溶相以及等离子共振分析的结果。


一些研究探索了针对 MOG反应的抗体,这是一种在髓鞘最外层表达的髓鞘蛋白,可能作为一种抗原的靶点。检测髓鞘抗体的方法因研究不同而不一,即使是基于细胞基础的分析。采用基于细胞的分析时,MOG可以以其最天然的构像形式呈现,19例急性播散性脑脊髓炎患者中有 9例可检测到高滴度的 IgG抗体反应,而 25例临床孤立综合征的患者中有 9例,在健康对照组或其他神经疾病对照组中没有患者检测到 IgG抗体反应。


此外,通过采用一种不同的基于细胞的分析方法,Rostasy及其同事们在 2例单相性视神经炎(共 10例,脑部 MRI检查均正常)患儿,12例复发性视神经炎(共 15例,仅视神经症状复发,MRI不符合 MS的诊断标准)以及 3例以视神经炎为首发症状的 MS患儿(共 12例)中检测到抗 MOG抗体。


在由相同的作者进行的第二项研究中描述了 8例视神经脊髓炎谱系疾病的患者,其中 3 MOG抗体阳性,2例水通道蛋白 -4抗体阳性,3 MOG以及水通道蛋白 -4抗体均阴性。通过基于细胞分析方法对 126例儿童获得性脱髓鞘综合征患者抗 MOG抗体进行分析后显示 31例患者存在抗 MOG抗体。


系列血清学分析显示其后证实为 MS 8例儿童获得性脱髓鞘综合征患者中 6例持续存在抗 MOG抗体,但在 16例急性播散性脑脊髓炎患儿中则没有持续抗体存在,他们只是在疾病急性期可检测到 MOG抗体。因此,抗 MOG抗体可能可以鉴别 CNS脱髓鞘的患儿与脑炎的患儿。


致密髓鞘成分可能不仅仅只是 CNS脱髓鞘患者免疫反应的唯一靶点。采用一项基于 ELISA分析方法发现,47例获得性脱髓鞘综合征患者中 27例(57%)可检测到直接针对钾离子整流通道 KIR4.1的抗体,而所有 62例对照者(44例为其他疾病,18例为健康儿童)中均没有检测到。


KIR4.1抗体阳性的患儿进行人脑组织学切片染色模式与成人 KIR4.1抗体阳性的多发性硬化患者类似。而KIR4.1抗体阳性的患儿中没有检测到血清 MOG抗体,这表明这是一个独特的血清学特征。然而,最近的一项研究显示既没有在成人多发性硬化患者血清和脑脊液中检测到 KIR4.1抗体,也没有检测到来自多发性硬化病灶胶质细胞 KIR4.1表达的缺失。


细胞反应

一些研究对儿童多发性硬化患者中 T细胞情况以及功能性反应进行了探索。在一项集中于调节性 T细胞亚群的研究中,比较 30例儿童多发性硬化患者,67例年龄匹配的对照儿童以及 26例成人中循环血中原始和调节T细胞比例以及近期胸腺移植的情况。


研究结果发现儿童多发性硬化患者 T细胞特点与同年龄段的儿童显著不同,其表现为与调节 T细胞相比相对较高的原始 T细胞比例,且相对没有近期胸腺移植;但这些特点与成人中情况类似,这表明儿童多发性硬化患者其免疫系统功能有提早成熟的趋势。此外,儿童多发性硬化患者与年龄匹配的对照者相比,其调节性 T细胞抑制能力降低,提示其免疫控制功能缺陷。


在一项关注效应细胞免疫反应的研究中,在 10例未经治疗的儿童起病的多发性硬化患者,10例成人起病的多发性硬化患者以及 20例年龄匹配的对照者中评估 T细胞对髓鞘的反应。研究结果显示尽管所有三组中均出现T细胞针对髓鞘的反应,但这种反应在儿童 MS患者中最为明显。儿童 MS患者与多照着相比,T细胞有更高的白介素因子 17的表达,这提示了 Th17中枢记忆反应在儿童多发性硬化中的作用。


治疗

儿童和青少年多发性硬化的治疗需要多学科团队的介入。需要内科,心理科,认知评估以及精神科治疗,同时需要有社会支持能够参与治疗,对学校系统进行多发性硬化相关疾病教育也是很重要的。


目前应用于儿童患者中一线免疫调节剂治疗整体安全性和耐受性良好。干扰素β治疗最常见的不良反应为肝脏转氨酶暂时性升高,尽管如果采用起始剂量为足剂量 1/4开始治疗,逐渐滴定的方法副作用会少一些。减少剂量可能会缓解转氨酶升高,这种患者在一段时间之后可能会耐受增加至足剂量。


在一项纳入 300多例儿童患者的研究中,干扰素β-1a治疗的安全性与成人中治疗类似,即使是在小于 12岁的儿童中。采用醋酸格拉替雷治疗的患者尚未见重大不良反应报道,尽管有一例患者报道过肝脏毒性。


国际儿童多发性硬化研究小组(IPMSSG)以及一个欧洲共识小组回顾了在儿童和青少年中开始一线治疗的原则。共识声明提倡对所有诊断为多发性硬化的患者提供治疗,因为没有可靠的方法明确患者不会复发。


有一些治疗成人多发性硬化的药物已经获批(不是所有药物在所有国家中均获批),包括口服和注射治疗。但目前为止没有一种药物在儿童多发性硬化患者中进行了研究,尽管可以期待未来进一步的研究。最近的一些综述和 IPMSSG也讨论了有关在儿童 MS患者中使用这些药物的一些重要考虑。


基于以下三点因素考虑支持采用新的治疗方法:大约 30%的儿童 MS患者不能耐受一线的注射治疗;相比于注射治疗,儿童 MS患者普遍倾向于口服药物治疗;对于干扰素β或醋酸格拉替雷治疗反应不足的患者新型作用机制的药物或许能有更好的疗效。患者对一线治疗反应差的定义尚没有统一标准。


IPMSSG已经提出了对一线治疗疗效评估的指南,其中指出需要患者首次需接受至少足剂量治疗 6个月。在首次治疗周期结束后,以下三个因素决定治疗反应不佳:与治疗前相比,在治疗后续 12个月之间复发率增加或无减少;MRI上出现新的 T2或增强病灶;或在 12个月内出现 2次或以上的临床复发。


决定是否开始二线治疗需要对治疗风险获益进行详细的评估。目前,最有希望的治疗药物为那他珠单抗,因为其具有明确的降低复发率以及显著减少 MRI活动性病灶的疗效,尽管没有在儿童 MS患者中进行该药物的研究。


那他珠单抗治疗最主要的风险为脑部 JC病毒活动性感染,从而导致进行性多灶性白质脑病的发生。对于从未接触过 JC病毒以及在采用那他珠单抗治疗过程中未包括过 JC病毒的患者,发生进行性多灶性白质脑病的风险几乎可忽略不计。由于一般认为初次 JC病毒感染发生在青少年晚期或者成人早期,因此一部分儿童多发性硬化患者可能暴露风险较低。


在高质量的实验室中检测抗 JC病毒抗体对于在进行治疗患者风险估计以及持续的监测是十分重要的。在暴露于 JC病毒的患者中,发生进行性多灶性白质脑病的风险可通过采用那他珠单抗治疗的持续时间来估算,在采用那他珠单抗治疗之前使用过其他免疫抑制剂(比如环磷酰胺,米托蒽醌,硫唑嘌呤)治疗的患者其发生风险最高。由于急性毒性反应以及长期癌症风险,对于已有那他珠单抗的国家中儿童多发性硬化患者不常使用环磷酰胺以及米托蒽醌治疗。


结论及展望

目前为止,有关获得性脱髓鞘综合征儿童临床特征和预后的数据均来源于多发性硬化高发地区的研究,在多发性硬化发病率低的其他国家和地区,如非洲和赤道周围的国家其获得性脱髓鞘综合征患者临床特征以及预后是否会有所不同,对于研究来说是十分有意思的。


采用标准化 MRI操作方法以及对临床和研究质量成像的评分方法对于多中心合作研究至关重要。采用先进的影像学技术为观察多发性硬化对局部组织损伤的影响,年龄预期的脑发育损害,以及其与认知相关性等提供了一个窗口。最后,功能性 MRI研究为代偿性神经网络激活以及功能障碍提供了更多的认识和理解,并且能够作为一种新型的了解多发性硬化在发病时尚不成熟的神经网络结构的发展的方法。


过去几年的研究支持如下的观点,即儿童期起病的多发性硬化与成人期起病的多发性硬化享有共同的危险因素特征。血清和脑脊液抗体特征表明需要重视针对 MOG的免疫学反应,其在年轻儿童患者中表现最为显著,在急性播散性脑脊髓炎患者中可能短暂存在,在复发性视神经炎患儿中尤其流行。


免疫细胞亚群的研究显示原始免疫细胞相对减少,近期胸腺移植数量减少,调剂免疫细胞池紊乱,并且研究观察提出了有意思的可能性,即儿童期起病的多发性硬化患者特定的免疫细胞亚群发生提前老化。


通过高质量的治疗疗效和安全性数据将会改善儿童多发性硬化患者治疗情况,在开始治疗之前我们需要确保这些治疗方法应用于儿童患者与成人患者情况类似。北美和欧洲当局要求对所有已经在成人多发性硬化治疗领域中获批的治疗方法进行儿童多发性硬化的研究提议。儿童多发性硬化临床研究需要多中心,跨国的患者招募以达到分析所需的足够的患者数量,一项有关该主题的国际性会议中提出这是几大挑战之一。


关键性临床 3期研究一般都需要一系列临床终点来评估效力,如复发率,EDSS评分,或者证实残疾程度进展的患者比例。在儿童多发性硬化患者中,尽管疾病早期的复发率会超过成人患者,如果将复发作为一项主要终点评估指标,则显示治疗疗效所需的患者数量非常多。在成人多发性硬化患者中采用 MRI检测到新病灶的频率远高于临床上识别到的复发,因此,新出现的或扩大的 T2病灶可作为多发性硬化临床 2期研究中关键性预后评估指标。


一项对多发性硬化患者首次发作后随访病灶发展的分析预算了在儿童多发性硬化临床研究中显示治疗疗效差异所需的患者人数。次要 MRI指标,如脑体积,也可用于测量,尽管在短时间的临床研究中可检测脑体积的变化有限,且需要考虑急性复发治疗引起的潜在混杂因素以及皮质激素治疗相关的脑体积短暂的增加。


儿童多发性硬化是一种相对少见的疾病,这严重限制了招募足够的患者进行多种药物有意义的临床研究,甚至是多个国家联合性研究的可能性。必须对儿童和青少年多发性硬化临床研究进行合理的管理引导,这也是IPMSSG及其成员的一个主要关注领域。


对儿童多发性硬化认识的增加是我们提高了对临床特征的认识,尤其是在那些年龄特别小的儿童中。基因学,血清,脑脊液以及基于细胞分析的研究大部分都支持儿童期起病的 MS患者与成人起病的 MS患者有共同的生物学基础;并且当对首次发作的儿童进行研究时,能够为该疾病的生物学特征提供独特的理解。


对多发性硬化患儿认知功能损害的检测以及有关全脑和局灶性年龄预期的脑容积损害的 MRI证据均表明,多发性硬化的神经退行性特征并不是疾病长期的后期并发症,这种退行性变不因为年龄而有所减轻,强调了需要对所有多发性硬化患者开发神经保护性治疗策略的需求。


尽管目前的证据表明多发性硬化是一种各个年龄段都可能发生的疾病,但年龄确实在疾病的影响中发挥重要作用。正如儿童并不等于年龄小的青少年,青少年也不等于年龄小的成人。从生物学角度来看,主要的髓鞘形成一直持续到成人早期,可能会影响局灶性病灶形成以及髓鞘修补能力。


在整个儿童期和青少年期神经网络的成熟很大程度上影响局灶性兴奋性突触和抑制性突触的表达,因此儿童多发性硬化患者脑内连接以及代偿性网络形成与 CNS已经成熟的成人多发性硬化患者连接不同。直接针对髓鞘完整性的功能性 MRI研究以及分析是目前正在进行的令人兴奋的研究领域。


最后,由于多发性硬化治疗方法不断增加,临床医生应确保对每种治疗方法的作用机制,免疫效果,监测措施,感染及其他风险,选择治疗方法的原则以及治疗调整或加量等有更深入的了解。大部分儿科培训项目目前并没有提供这样的教育,需要进一步对临床医生进行医学教育,建立与其他熟悉免疫抑制剂治疗的专科医生之间的联系。


[文献来源]

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1474442214700936

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发表于:2014-11-23 09:33

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