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赵桂宪

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医学科普

环磷酰胺的使用注意事项、副作用及其预防

发表者:赵桂宪 人已读

前言:很多病人一听环磷酰胺,有点“谈虎色变”的感觉,说这不是抗肿瘤的化疗药吗? 肿瘤科和血液科用得最多,实际上,环磷酰胺作为免疫抑制剂治疗非肿瘤性的疾病中也是广泛使用的,如我们神经内科就用得比较多,我们的中枢神经系统血管炎,视神经脊髓炎,免疫性周围神经病,其中CIDP最多,非特异性肥厚性硬脑膜病变,还有一些免疫性脑炎等等,都可能用到CTX,因其价格低廉,效果确实,挽救了不少的患者。今天我就科普一下,给它正个名,希望大家对他有个全面了解,不要误会了这位我们的“大功臣”。复旦大学附属华山医院神经内科赵桂宪

我们的中枢神经系统血管炎,视神经脊髓炎,免疫性周围神经病,其中CIDP最多,非特异性肥厚性硬脑膜病变,免疫性脑炎等等都属于自身免疫性疾病,其发生机制主要是机体的免疫系统对自身抗体或自身至敏淋巴细胞的免疫应答反应过强,损伤了自身的正常组织结构。我们是利用CTX较大剂量下对免疫系统抑制作用治疗自身免疫性疾病的。

先了解一下今天的主角吧!

CTX是1957年合成的,环磷酰胺的中文别名是P-[N,N-双(beta-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物,这个可以忽略不记

CTX的作用机制

CTX是细胞周期非特异性药物,可干扰DNA及RNA功能,尤以对前者的影响更大,它与DNA发生交叉联结,抑制DNA合成,对细胞周期中的S期作用最明显。

 


CTX是已知的最强的烷化剂类免疫抑制剂,作用强而持久,其本身并无烷化作用和细胞毒化作用,经机体吸收后在肝中代谢产生具有活性的代谢产物而发挥作用。

CTX对T、B细胞均有抑制作用,对B细胞的抑制比T细胞强。CTX可以有效抑制B细胞活性和自身抗体的形成,而对T细胞作用则比较复杂。

据研究,CTX对免疫系统的影响是同剂量相关的,较大剂量下可导致免疫系统的损伤,如诱导淋巴细胞核损伤,代谢功能受抑,增殖受抑,B细胞比T细胞对CTX更敏感。小剂量的CTX具有免疫增强效应它可抑制T细胞封闭因子,降低Ts细胞活性使T细胞充分发挥免疫作用。但是,CTX对肿瘤细胞和正常细胞的选择性不高,人体生长较快的组织如骨髓、淋巴组织、胃肠粘膜、毛囊等均可受到抑制,降低机体免疫力。

因此,我们针对免疫性疾病的治疗是利用较大剂量下可导致免疫系统的损伤进行的,但相对而言,我们神经内科治疗免疫性疾病时选用的剂量远远小于肿瘤科和血液科的治疗剂量。

知己知彼,方能百战百胜,下面让我们再来了解一下CTX可能的副作用吧!

环磷酰胺不良反应 常见的不良反应为胃肠不能耐受、骨髓受抑制、脱发及无菌性膀胱炎,但许多组织及器官都能受影响。

1. 消化系统:最常见的不良反应是恶心、呕吐,发生率大约为60%~90%,这也是病人不能耐受的主要原因。

应对措施多不严重,停药后2-3天可消失。如果患者比较敏感,可以使用胃复安、昂丹司琼等预防性药物。

2. 肝脏毒性:本品可剂量依赖性的引起肝损伤,这可能是由于环磷酰胺的主要代谢物丙烯醛(acrolein)的肝脏毒性作用,引起肝细胞坏死,肝小叶中心充血,并伴随氨基转移酶升高。

应对措施一般较轻,停药可恢复,如果肝酶升高明显,可加用保肝药物,如肝损严重,可能不用本药,要调整治疗方案了。

3. 泌尿系统和肾毒性:本品可以引起肾出血、膀胱纤维化及出血性膀胱炎、肾盂积水、膀胱尿道返流、甚至继发肾癌,但与其他烷化剂抗癌药相比,本品的肾毒性相对较低。本品的代谢物对尿路有刺激。

应对措施:用药时多饮水。

4. 骨髓抑制:比较常见,白细胞往往在给药后10—14天最低,多在第21天恢复正常,血小板减少比其他烷化剂少见;常见的副反应还有恶心、呕吐。严重程度与剂量有关。

应对措施:骨髓抑制(最低值1~2周,一般维持7~10天,3~5周恢复)。

5. 免疫抑制:环磷酰胺可产生中等至严重的免疫抑制,机会性感染率提高,尤其和激素等其他免疫制剂合用时,可能出现严重的感染。

6. 心脏毒性:常规剂量的环磷酰胺不产生心脏毒性,但当高剂量时可产生心肌坏死,偶有发生肺纤维化

应对措施:加强心肺的监护,定期复查心电图、心肌酶谱、心脏超声、肺功能和肺CT等。

7. 继发肿瘤:长期给予环磷酰胺可产生继发性肿瘤

应对措施:加强肿瘤监测以便及时发现。

8. 皮肤、粘膜:不论是单独使用或与其他药物合并使用,本品均影响毛囊细胞的分裂,对头发、毛囊均有明显毒性。CTX可以抑制口腔粘膜的快速增殖,引起口腔炎,也可引起药物性皮炎,与其他药物合并使用,也偶见指甲脱落和色素沉着。

应对措施:用药后引起脱发的程度是剂量相关的,停药后可逐渐长出新发。口腔粘膜真菌感染可以使用制霉菌素干油涂口,皮肤等损害可以请专科治疗。

9. 生殖毒性:本品对生殖系统有较明显的毒性,引起男子精子缺乏,降低睾丸间质细胞功能,女子卵巢损伤。

应对措施:环磷酰胺可杀伤精子,但为可逆性。

10. 水中毒:当大剂量环磷酰胺(按体重50mg/kg)与大量液体同时给予时,可产生水中毒。

应对措施:可同时给予呋塞米以防止。

11. 少见的副作用有发热、过敏、荨麻疹、口咽部感觉异常或视力模糊。个别有头晕,幻觉,不安等等。

有这么多副作用,还能用这个药吗?

不要担心,相对而言,我们神经内科治疗免疫性疾病时选用的剂量远远小于肿瘤科和血液科的治疗剂量,发生这些副作用的几率还是不高的。但需要注意的是,在用药前,一定要做好全面的免疫系统评估,排除免疫缺陷性疾病,并筛查其它感染性疾病,如肝炎标志物,一旦患者乙肝抗原阳性,需要检测HBV-DNA,必要时需要加用抗病毒治疗,结核的T-SPOT检测等等。只要全面评估患者的病情,我们神经科大剂量下还是相对比较安全的。

记得以下情况属于环磷酰胺的禁忌:

(1)孕妇用药须慎重考虑,特别在妊娠初期的三个月,由于环磷酰胺有致突变或致畸胎作用,可造成胎儿死亡或先天性畸形。本品可在乳汁中排出,在开始用环磷酰胺治疗时必须中止哺乳。

(2)下列情况应慎用:骨髓抑制:有痛风病史、肝功能损害、感染、肾功能损害、肿瘤细胞浸润骨髓、有泌尿系结石史、以前曾接受过化疗或放射治疗。肝病患者慎用。

本品不论对人体或是动物均有明显的致畸、致突变作用,特别是在妊娠胚胎的分裂相和器官的发生相造成胚胎吸收,发育迟缓,畸形如肢端异常,腭裂等等,但对妊娠的毒性可能不是终生的。

使用环磷酰胺时的注意事项:

1. 肝肾功能异常时可使CTX毒性加强;

2. 药酶诱导剂如巴比妥类、皮质激素,及肝药酶抑制剂如别嘌呤醇、氯霉素等对本品的代谢、活性和毒性均有影响,并用时需注意;

3. 环磷酰胺可使血清中假胆碱酯酶减少,使血清尿酸水平增高,因此,与抗痛风药如别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒等同用时,应调整抗痛风药物的剂量;

4. CTX可加强琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用,可使呼吸暂停延长;

5. 环磷酰胺可抑制胆碱酯酶活性,因而延长可卡因的作用并增加毒性;

6. 大剂量巴比妥类、皮质激素类药物可影响环磷酰胺的代谢,同时应用可增加环磷酰胺的急性毒性。

当了解了环磷酰胺,您还会惧怕他吗?

重要的事说三遍:我们神经内科选用的剂量远远小于肿瘤科和血液科的治疗剂量,发生这些副作用的几率还是不高的。只要全面评估患者的病情,按原则用药,该药还是相对比较安全的。

参考资料:《药理学》、《病理生理学》,图片来源于网络。

本文是赵桂宪医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2016-06-22 22:44

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  • 游** 2017-10-20 23:15:27

    用了后,我的生直器小了很多

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