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主任医师 教授
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学术前沿

肝纤维化的药物开发与治疗

发表者:赵建学 852人已读

慢性肝病有着长期天然史,发现新的药物需要时间(8.5~14年)和大量经济投入,对尚未发展到肝硬化阶段的慢性肝病患者的临床试验不能依赖于存活益处或临床失代偿事件发生的临床终点,现有的抗纤维化药物试验仍需要肝活组织检查判断疗效,亟需理想的生物标志物和图像检测以缩短试验间期。
FibroScan由于定量效果不准确,不能独立进行纤维化分期或反映门静脉高压程度,以及预示临床预后,因此不能用于临床药物试验的评估。病理组织学评分系统只是半定量方法,并且不能细分硬化后的改变,因此对组织标本进行肝脏纤维性胶原的定量检测可能在监测药物治疗效果和评估预后方面具有更好的效能。目前肝纤维化主要采取综合治疗的方法。
病因治疗和生活方式的改善
病因治疗阻止肝损伤发生,是最有效的肝纤维化/肝硬化防治方法。对慢性乙型或丙型肝炎患者需有效抗病毒治疗;酒精性肝硬化患者必须戒酒;非酒精性脂肪性肝病患者应通过运动、卡路里限制,或减肥手术减轻体质量;药物性肝损伤患者必须停止使用毒性药物;自身免疫性肝炎患者使用皮质激素等免疫抑制剂治疗;机械性胆管梗阻患者应解除梗阻或减压治疗;肝豆状核变性患者采用驱铜治疗。
保肝、抗炎和抗氧化损伤
纤维化总伴随肝损伤和炎症而出现,因此治疗纤维化必须治疗炎症。熊去氧胆酸由于其促进内源性胆酸分泌、抑制疏水胆酸引起的肝细胞凋亡和线粒体失功能等活性,对原发性胆汁性肝硬化具有治疗作用。水飞蓟素是提取自水飞蓟的黄酮类物质,甘草酸制剂衍生于甘草的主要活性成分甘草酸和甘草甜素,具有抗氧化、细胞保护作用。正在进行抗肝纤维化临床试验并表现一定效果的抗炎、抗氧化损伤和抗细胞凋亡类药物有抵抗肾素-血管紧张素系统的血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂(如厄贝沙坦和洛沙坦)、法尼醇X受体激动剂(奥贝胆酸)、趋化因子受体CCR2及CCR5双重拮抗剂(cenicriviroc)、小分子泛半胱天冬酶抑制剂(emricasan)、凋亡信号调节激酶1抑制剂(selonsertib)、胰高糖素样肽1类似物(liraglutide)等。
抑制肝星状细胞活化
活化肝星状细胞是肝脏疤痕组织的主要来源。调节肝星状细胞活化、增殖和纤维化发生的信号途径及关键介质为纤维化治疗提供了重要靶点,如(1)过氧化物酶体增殖物激活受体γ核受体的合成配体噻唑烷二酮类;(2)瘦素的天然反向调节剂脂联素;(3)具有促进肝星状细胞增殖作用的细胞因子如血小板衍生生长因子(PDGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)等通过酪氨酸激酶受体通路发挥作用,这些受体的抑制剂正处于临床研究阶段。其中格列卫是用于人类白血病和间叶细胞肿瘤治疗的小分子酪氨酸激酶拮抗剂,在实验性肝纤维化模型中显示出抗纤维化的作用;(4)其他可口服的低分子量细胞因子受体或信号通路拮抗剂如Rho-介导的黏着斑的选择性抑制剂、PDGFβ的反义核酸和小分子干扰RNA药物均有待进一步评估。
抑制基质合成和促进基质降解
正在研究开发的靶点和试验药物有:(1)TGFβ1 可溶性受体拮抗剂、抗体或蛋白酶;(2)脯氨酰羟化酶抑制剂;(3)组织基质金属蛋白酶抑制剂1抗体;(4)松弛素,除扩张血管外,还有抑制TGFβ信号和促进基质降解的作用;(5)内皮素1拮抗剂或受体拮抗剂,具有抗纤维化和降低门静脉压力双重作用;(6)赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2)抗体(GS-6624),通过拮抗LOXL2的促进胶原交联作用而降低细胞外基质稳定性和减轻纤维化。
中药治疗
中医药治疗肝纤维化备受关注,许多研究者对中药抗肝纤维化作用做了大量的工作,一些药物的抗肝纤维化机制已经多方面深入研究并获循证依据。代表性的药物包括扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、大黄蛰虫胶囊等。

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发表于:2018-01-11 18:19

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