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学术前沿

短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识

发表者:赵忙所 1585人已读

本文从 TIA/ 轻型卒中的定义及流行病学特征、危险分层及早期临床评估、尽早启动二级预防有效减少卒中复发、双联抗血小板治疗在非心源性缺血性轻型卒中和 TIA 早期的应用等方面阐述短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗。清华大学玉泉医院神经内科赵忙所

1. TIA/ 轻型卒中的定义及流行病学特征

1.1 定义

在急性脑血管病事件中,短暂性脑缺血发作(TIA)和急性缺血性轻型卒中(简称“轻型卒中”),由于其“非致残性”和“早期不稳定”等共同特征,经常作为一类“急性非致残性脑血管事件”进行诊疗或开展研究。

短暂性脑缺血发作(TIA):

基于时间的定义:TIA 是由于血管原因所致的突发性局灶性神经功能(脑、脊髓或视网膜)障碍,持续时间<24h[1]。< span="">

基于组织学的定义:TIA 是由脑、脊髓或视网膜缺血所引起的短暂性神经功能障碍,不伴有急性梗死 [1]。TIA 诊断的具体临床与研究操作原则详见《短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版(2011 年)》[2]。

缺血性轻型卒中:

轻型卒中目前没有统一的定义。2010 年 Stroke 发表了 6 种轻型卒中定义和临床转归之间关系以探索最佳轻型卒中定义。该研究连续人组 760 例急性缺血性卒中患者,根据以下定义分成 6 组 [3]:

A. NIHSS 每一项必须是 0 或 1,意识各项必须是 0;

B. 腔隙样综合征(小血管闭塞);

C. 只有运动障碍(包括构音障碍或共济失调);伴有或不伴有感觉障碍;

D. 基线 NIHSS 每项最低分(总分<9 分),没有失语,忽视或任何意识水平障碍;

E. 基线 NIHSS 评分每项最低分,总分≤9 分;

F. 基线 NIHSS≤3 分;短期转归良好定义为患者出院回家;中期转归良好定义为 3 个月时的改良 Rankin 量表评分≤2 分。

定义 A 和定义 F 的患者短期和中期转归最佳(定义 A 分别为 74% 和 90%,定义 F 分别为 71% 和 90%)。定义 C 的前循环卒中患者与后循环卒中患者相比出院可能性更大(P=0.021)。定义 E 的老年患者与年轻患者相比中期转归较差(P=0.001),而定义 A、D 和 F 的患者在任何亚组中均未有不同转归。

目前常用的缺血性轻型卒中定义:一种血管原因所致的突发性局灶性轻型神经功能障碍(定义为 NIHSS≤3 分),持续时间≥24h,或神经功能障碍是由于影像学与临床症状相关的缺血性梗死所致而不是由影像学检查发现的脑出血所致 [3]。

1.2 TIA 和轻型卒中是最为重要的医学急症

传统观点认为 TIA 和缺血性轻型卒中是“良性、可逆性脑缺血综合征”,复发风险低于完全性、致残性卒中。然而,研究表明,TIA 和早期发生卒中的风险很高 ^,TIA 患者 7d 内的卒中风险为 4%~10%,90d 卒中风险为 10%~20%(平均为 11%),其中,ABCD2 评分多 3 分的高危患者 90d 复发风险高达 14% 以上 [10];轻型卒中 90d 复发风险为 18%[11]。

而急性卒中 90d 内复发的风险为 2%~7%(平均为 4%),显著低于 TIA 和轻型卒中患者。因此,T1A 和轻型卒中是严重的、需紧急干预的“卒中预警”事件,是最为重要的急症,同时也是二级预防的最佳时机,亟待更新观念,加强重视。

1.3 TIA 和轻型卒中是最常见的脑血管病事件

由于其“非致残性”的特点,TIA 或轻型卒中处于一种易被公众和医生忽视的状态。而目前我国 TIA 的诊治领域“低估、误判”现象严重,TIA 占脑血管病住院构成比仅为 6%,远低于发达国家 30% 左右的比例 [12-14],“救治不及时、不规范”等问题突出 [14-15]。

中国成人 TIA 流行病学研究显示,中国成人的 TIA 知晓率仅为 3.12%(样本量 9.8 万,162 家全国代表性社区流行病学调查),远低于 10 年前美国成人调查 8.7% 的知晓率 [16]。然而,实际上 TIA 和轻型卒中仍是最常见的脑血管病事件,根据基于住院人群的中国国家卒中登记数据,TIA 和轻型卒中占急性缺血性脑血管病事件住院比例的 38%。

根据基于社区人群的中国成人 TIA 流行病学研究,中国人口标化 TIA 患病率高达 2.4%,据此推算中国 TIA 现患人群数量高达 1000 万~1200 万,远高于卒中的 500 万现患人群 [17]。

2. 危险分层及早期临床评估

开展危险分层优化医疗资源配置,紧急启动 TIA 和轻型卒中的临床评估与二级预防,益于降低早期卒中复发高风险。常用的 TIA 早期卒中风险分层工具为 ABCD 评分系统 [6,10,18](表 1),其中 ABCD2[10] 评分能很好地预测 TIA 短期卒中的风险,应用最为广泛。

最新的研究表明,在 ABCD2 评分基础上增加 TIA 发作频率与影像学检查(ABCD3 和 ABCD3-I)[18],能更有效地评估 TIA 患者的早期卒中风险。建议疑似 TIA 的患者应早期行 ABCD2 评估,并尽早进行全面检查与评估。评估的主要目的是判断导致 TIA 的病因和可能的发病机制。

对轻型卒中,目前传统的复发预测量表如 ABCD2 和 ESSEN 等的预测效度不佳,一些研究显示 CT 血管成像(CTA)和磁共振血管成像(MRA)对预测复发有帮助,尚需开发专门用于轻型卒中的复发预测量表 [20-21]。

表 1 不同 ABCD 评分系统采用的不同风险分层分值(分)

ABCD 评分系统低危中危高危
ABCD0~23~45~6
ABCD20~34~56~7
ABCD30~34~56~9
ABCD3-I0~34~78~13

3. 尽早启动二级预防,有效减少卒中复发

鉴于轻型卒中 /TIA 早期高复发风险,需尽早启动二级预防,从而减少卒中复发。EXPRESS 研究表明,尽早积极干预,可较延迟干预显著降低 90d 卒中复发风险达 80%,并且与延迟干预相比,早期干预组并没有增加颅内出血或其他出血风险 [22]。

另外,早期积极地强化干预可显著减少患者的住院天数、住院花费和 6 个月的致残率 [23]。SOS-TIA 研究[24] 中所有确诊 TIA 或可能 TIA 患者均接受卒中预防项目,运用 TIA24 小时诊所启动紧急干预,结果显著降低了卒中复发风险。

2010 年 2 月份发表的《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 2010》[25] 和《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010》[26] 也均强调:二级预防应从急性期就开始实施。旨在提醒广大神经科医生要准确把握卒中 /TIA 二级预防启动的最佳时机,前移二级预防的关口,规范二级预防治疗。

4. 双联抗血小板治疗在非心源性缺血性轻型卒中和 TIA 早期的应用

轻型卒中及 TIA 患者急性期卒中复发风险高。然而,急性期即便使用指南唯一推荐的阿司匹林,仍有 13% 的卒中事件在 90d 内复发 [27-28]。

MATCH 研究 [29] 纳人了 7600 例缺血性卒中患者和 TIA 患者,该研究比较阿司匹林联合氯吡格雷治疗与单氯吡格雷治疗的疗效差异,试验总体结果是阴性的,在减少缺血事件方面有 1% 的绝对获益,但被绝对增加的 1% 的重大出血事件风险所抵消。

SPS3 研究 [30] 纳人了 3020 例皮质下轻型卒中,研究发现氯吡格雷联合阿司匹林治疗出血风险增加,该研究不得不提前终止。因此,双抗治疗并不适合所有卒中和 TIA 患者。长期以来,被国际脑血管疾病循证医学指南认为是脑血管疾病防治领域的“禁区”。

如何突破这个“禁区”,关键在于在卒中和 TIA 患者中挑选出适宜双抗治疗的最佳状态(“sweetspot”),适合这种状态的患者才是我们的目标人群,而这种状态应该是卒中复发风险最高、出血风险最低的状态。

CHANCE(氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效)研究采用了针对轻型卒中和 TIA 患者、急性期、短程给药的设计方案,突破了双抗治疗在脑血管病领域的“禁区”(表 3)[31]。

CHANCE 研究针对 5170 例具有高复发风险急性(起病 24h 内)缺血性轻型卒中或 TIA 患者(TIA 采用传统的“基于 24h 时间”定义)氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗(氯吡格雷首日符合剂量 300mg,随后 90d75mg/d,联合阿司匹林 75mg/d 应用 21d)后,其 90d 卒中复发的相对风险减低 32%(8.2% 比 11.7%、风险比 0.68%、95%CI0.57~0.81、绝对危险度降低 3.5%)。

氯吡格雷联合阿司匹林双联治疗组与阿司匹林单药(75mg/d)组间,中、重度出血(每组 0.3%,=0.73)或脑出血(每组 0.3%、、P=0.98)的发生差异无统计学意义。

CHANCE 研究发现双联抗血小板治疗的显著收益体现于 TIA 及缺血性卒中发生后的最初几天,此时潜在的粥样硬化斑块最不稳定且卒中复发风险最高。联合 CHANCE 等大型临床试验的荟萃分析,也证明 CHANCE 研究结果与此前国际上其他人群相关研究结果一致 [32]。

CHANCE 试验并不适合外推至所有的 TIA 和轻型卒中患者:该研究首先除外了具有心源性病因需要抗凝治疗的患者,溶栓、同时排除具有出血转化风险的中重度(MIHSS>3 分)缺血性卒中患者,以及对于卒中复发风险低的单纯性感觉、视觉或眩晕症状或 ABCD2 评分<4 分的患者。

该结果是否适用于肝细胞色素 P-450(CYP)同工酶(体内将氯吡格雷代谢为其活性形式的酶)基因多态性慢代谢型基因型的患者还需要进一步研究。特别需要强调的是,该试验的结果并不广泛适用于缺血性卒中发生 90d 后,相比单用阿司匹林或氯吡格雷,氯吡格雷联合阿司匹林治疗的累积出血风险抵消其收益。

表 2 CHANCE 研究入排标准

标准条款
入组标准

A. 年龄≥40 岁。

B. 急性非致残性缺血性卒中(随机化时 NIHSS≤3 分),且在症状出现的 24 h 内可以应用研究药物。症状开始的时间定义为“最后看起来正常的时间”。

C. 具有中高危卒中凤险(随机化时 ABCD2 评分≥4 分)的 T1A(局灶性脑或视网膜缺血导致的神经功能障碍,并在 24 h 内完全消失)患者,且在症状出现的 24 h 内可以应用研究药物。症状开始的时间定义为“最后看起来正常的时间”。

D. 已签署知情同意书。
排除标准

A. 根据基线头 CT 或 MRI 诊断为出血或其他病理性脑疾患,例如血管畸形、肿瘤、脓肿或其他常见的非缺血性脑疾病(例如多发性硬化)。

B. 仅存在单独的感觉症状(如麻木感),. 单独的视力改变,单独的头晕或眩晕,但基线头 CT 或 MRI 没有急性梗死证据。

C. 随机化时 mRS>2 分(发病前的病史评估)。

D. 随机化时 NIHSS 為 4 分。

E. 具有明确的抗凝治疗指征(怀疑存在心源性栓塞,如房颤、已知的人工心脏瓣膜、可疑的心内膜炎等)。

F. 存在使用氯吡格雷或阿司匹林的禁忌证。

G. 已知过敏史。

H. 严重的肝功能不全或肾功能不全。

(备注:严重的肝功能不全是指 ALT 值 >2 倍正常上限或 AST 值 >2 倍正常上限;严重的肾功能不全是指肌酐值 >1.5 倍正常上限)

I. 严重的心功能衰竭、哮喘。

J. 存在凝血障碍、系统性出血。

K. 既往凝血障碍或系统性出血病史。

L. 既往血小板减少或中性粒细胞减少病史。

M. 既往有药物引起的血液系统疾病或肝功能异常史。

N. 白细胞减少(<2X109/L)或血小板减少(<100 X109/L)。

O. 随机化前 24 h 内使用过溶栓药物。

P. 颅内出血病史。

Q. 预计需要长期服用非研究性抗血小板聚集药物,或影响血小板功能的非甾体类抗炎药物。

R. 随机化前 10 d 内使用过肝素或口服抗凝药物。

S. 随机化前 3 个月内有胃肠道出血或大手术

T. 血管成形术或血管外科手术导致的 TIA 或小卒中。

U. 计划中的其他外科手术或介人性治疗可能需要终止服用试验药物。

V. 血管成形术或血管外科手术导致的 TIA 或小卒中。

W. 患有严重非心血管疾病,预期生存时间<3 个月的患者。

X. 没有采取有效的避孕措施且妊娠试验阳性记录的育龄期女性。

Y. 正在接受试验性药物或仪器试验的患者。

5. 共识建议(表 4)

表 4 《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010》推荐使用的推荐强度和证据等级 [26]

推荐强度治疗推荐诊断推荐
I 类 基于 A 级证据或专家高度一致的共识A 级证据 多个随机对照试验(RCT)的荟萃分析或系统评价多个 RCT 或 1 个样本量足够的 RCT(高质量)A 级证据 多个或 1 个样本量足够、采用了参考(金)标准、盲法评估的前瞻性队列研究(高质量)
II 类 基于 B 级证据和专家共识B 级证据 至少 1 个较高质量的 RCTB 级证据 至少 1 个前瞻性队列研究或设计良好的回顾性病例对照研究,采用了金标准和盲法评价(较高质量)
III 类 基于 C 级证据和专家共识C 级证据 未随机分组但设计良好的对照研究,或设计良好的队列研究或病例对照研究C 级证据 回顾性、非盲法评价的对照研究
IV 类 基于 D 级证据和专家共识D 级证据 无同期对照的系列病例分析或专家意见D 级证据 无同期对照的系列病例分析或专家意见

1. TIA 和轻型卒中是最为重要的脑血管病急症,越早期卒中复发风险越高,应该引起高度重视(I 类、C 级证据)。

2. 推荐使用 ABCD2 等危险分层工具,尽快识别 TIA/ 轻型卒中髙危患者,尽早启动如血管评价、抗栓、稳定斑块和血压管理等综合干预措施(I 类、C 级证据)。

3. 具有高卒中复发风险(ABCD2 评分≥4 分)的急性非心源性 TIA(根据 24h 时间定义)或轻型卒中(NIHSS 评分≤3 分)急性期患者(起病 24h 内),应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗 21d(氯吡格雷首日负荷量 300mg),随后氯吡格雷单药治疗(75mg/d),总疗程为 90d。此后,氯吡格雷、阿司匹林均可作为长期二级预防一线用药(I 类、A 级证据)。

本共识专家组名单:

王拥军(首都医科大学附属北京天坛医院);王伊龙(国家神经系统疾病临床医学研究中心);王春雪(首都医科大学附属北京天坛医院);刘丽萍(首都医科大学附属北京天坛医院);赵性泉(首都医科大学附属北京天坛医院);赵钢(第四军医大学西京医院);徐安定(暨南大学附属华侨医院);黄家星(香港中文大学威尔士亲王医院);黄一宁(北京大学第一医院);董强(复旦大学附属华山医院);曾进胜(中山大学附属第一医院);刘新峰(南京军区总医院);刘鸣(四川大学华西临床医学院华西医院);汪昕(复旦大学附属中山医院);张苏明(华中科技大学同济医学院附属同济医院);樊东升(北京大学第三医院);高山(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院);丁云秋(《中华内科杂志》编辑部);陈康宁(第三军医大学附属西南医院);David Wang(美国伊利诺伊大学医学院伊利诺伊神经研究所卒屮中心)

本文摘自《中华医学杂志》2014 年 7 月 第 94 卷 第 27 期

文章作者短暂性脑缺血发作中国专家共识组


本文为转载文章,如有侵权请联系作者删除。

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发表于:2014-08-09 23:04

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