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学术前沿

卡波氏肉瘤相关的疱疹病毒致病的分子机制研究进展

发表者:朱彪 4758人已读

【摘  要】卡波氏肉瘤相关的疱疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus, KSHV)自1994年发现报道以来,近来对其致病性及其分子机制上取得了较大研究进展,本文从该病毒的基因组结构、致病基因、复制调控、宿主受体与免疫差异方面综述了其致病的分子机制研究的最新进展。

【关键词】 卡波氏肉瘤相关的疱疹病毒;致病;机制;致病基因;复制调控浙江大学医学院附属第一医院感染病科朱彪

 

The study advancement on the molecular pathogeny of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus

ZHU Biao CHEN yagang WU nanping

【Abstract】 Since Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus(KSHV)was discovered in 1994,a wealth of data has been gained on its molecular pathogeny. This review is an attempt to assemble those information into a more complete picture of how KSHV may cause disease from its genomic structure, pathogenic genes, replication regulation and the diversity of host receptors and immunity.

【key words】Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus; pathogeny; pathogenic genes; replication regulation

 

卡波氏肉瘤相关的疱疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus, KSHV),又名人类疱疹病毒8(HHV-8),1994年由美国哥伦比亚大学病理学家Chang等用代表性差异分析法(representational different analysis)首先在卡波氏肉瘤(KS)组织发现,KSHV与猴疱疹病毒(HVS)和牛疱疹病毒-68(MHV-68)有相似的基因组结构,属于γ-疱疹病毒。KSHV与3种疾病密切相关,本文对KSHV致病的分子机制研究进展作一综述。

 

一、KSHV与临床疾病

近几年的研究认为,KSHV与3种疾病相关:KS、原发性渗出性淋巴瘤(PEL)和多中心Castleman’s病(MCD)。KS好发于免疫缺陷患者,如HIV感染后、器官移植接受者, 在一般人群中极少见,研究发现KSHV可感染KS瘤灶中的上皮细胞、束状细胞,用原位杂交技术和免疫组化技术证实KSHV基因在KS束状细胞中表达。流行病学研究发现,KS与KSHV感染有非常密切的关系。在KS发病率高的地区和国家中,KSHV感染率也高,因此推测KSHV与某些因素共同作用促使KS的发生。PEL是一种极少见的B细胞淋巴瘤,它以产生胸腔、腹腔恶性渗出液为特征[1]。分子生物学研究发现PEL的肿瘤细胞株中可检测出KSHV DNA, 但流行病学研究发现PEL患者不像KS患者那样多。MCD是一种非典型的淋巴组织增生异常性疾病,主要病理特点为血管和浆细胞的玻璃样变,MCD与KSHV感染有关,HIV感染的MCD KSHV检出率比无HIV感染的MCD高。

 

二、KSHV的基因组结构的特点及其编码产物的致病性

KSHV基因组全长约140.5kb,两端由数个长约801bp重复序列,富含G+C。与其它疱疹病毒一样,KSHV基因组中有4~5个保守基因组,编码病毒复制繁殖的蛋白,包括结构蛋白、DNA合成酶、病毒蛋白酶和其它组装蛋白等。在非保守基因组中,一部分也存在于其它疱疹病毒中,而KSHV的K1~K15基因是KSHV所特有的, 它们编码多种与细胞蛋白有同源性的蛋白,可调节细胞生长和凋亡。ORFK2区编码病毒性IL-6(vIL-6), 与人类IL-6有约25%的同源性, 其作用环节是通过细胞膜上的gp130,而人类IL-6是通过gp80发挥作码3种病毒蛋白,与人类巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-α、β,MIP-Ⅱ有同源性,ORFK6编码的病毒性MIP-Ⅰα(vMIP-Ⅰα)与人MIP-Ⅰα有37.9%的同源性,ORFK4编码病毒性MIP-Ιβ(vMIP-Ιβ)、病毒性MIP-Ⅱ(vMIP-Ⅱ)与人MIP-Ⅰα有40%的同源性,这些vMIP可与一些趋化因子受体结合(如CCR1、CCR2、CCR5、CXCR4),通过钙介导途径促进肿瘤血管生长,趋化单个核细胞,调节巨噬细胞和嗜酸性细胞的浸润;ORFK4.1编码病毒性BCK,与MIP-Ιβ和巨噬细胞趋化蛋白有关。ORFK9编码病毒性干扰素调节因子(IRF),与人IRF具有同源性,可促进KSHV感染细胞的生存和对抗干扰素介导的宿主反应;ORFK13和ORF71编码病毒性FLIP(Vflip),与人死亡因子(DEDs)有同源性;ORF16编码病毒性

BCL-2(vBCL-2),与人BCL-2有同源性;ORFK13、ORF71和ORF16编码的病毒性蛋白质可调节肿瘤细胞的生长和凋亡;ORF72编码病毒性细胞周期素(vD-cyclin),与人D2-cyclin有27%的同源性,可促进细胞的增生;ORF74编码病毒性G蛋白结合受体(vGCR),与人IL-8R有同源性,实验研究发现它可促进血管上皮生长,促进病毒诱发的肿瘤形成[2,3]

 

三、KSHV复制的调控机制

KSHV感染宿主细胞后,以2种感染方式存在于细胞内,即潜伏感染状态和可溶性周期复制状态(lytic cycle replication)。在潜伏感染过程中,病毒基因组以共价环状形式持续游离于宿主细胞染色体之外,在某些刺激因素的作用下,如Th1类细胞因子的作用下,在免疫缺陷或失调的情况下,潜伏病毒被激活,cccDNA将演变为线性DNA,进入可溶性周期复制状态[4]。KSHV ORF50基因编码RAT蛋白,RAT可高效激活KSHV,使KSHV从潜伏状态进入复制状态, RTA本身又可以激活ORF50基因启动子,使其表达更多的RAT[4~6]。ORF50属于立早基因,为KSHV进入可溶性周期复制后基因组中第一个首先表达的基因。因此,ORF50在KSHV从潜伏状态进入复制状态的过程中起了“分子开关”的作用。继此后,KSHV基因组中一系列本来处于沉默状态的致瘤基因(以上所述)开始编码产生多种致瘤因子。

 

四、KSHV宿主受体状态和免疫状态可能与致病有关

我们近几年的研究结果看,我国KSHV感染在我国不同人群广泛存在。我们与美国德克萨斯医学中心合作,用KSHV ORF65基因重组蛋白作抗原包被微孔板,用ELISA法对我国不同人群进行了KSHV感染的研究,对我国241例健康献血员,23例多发性骨髓瘤,72例性乱女子,73例静脉吸毒者,135例非静脉吸毒者,19例非甲~庚肝炎患者血清(或血浆)的检测结果发现,在健康献血员,多发性骨髓瘤患者,性乱女子,静脉吸毒者,非静脉吸毒者,非甲~庚肝炎患者中KSHV感染率分别为16.18%(39/241)、4.34%(1/23)、2.80%(2/72)、 64.38%(47/73)、14.81%(20/135)、68.42%(13/19)[7~9]。新疆儿科研究所的报道[10],KSHV感染柯尔克孜族为48%,维族为30.4%,哈族为12.5%,汉族为16.9%。国外研究报道,在未经治疗的艾滋病患者中KS发生率高达30%,在器官移植患者应用免疫抑制剂后KS的发生比正常人群高出500~1 000倍,发病率在5.3% ,占器官移植后肿瘤的87%。但是,从我们的现有资料看,KS在我国免疫缺陷者中的发生率比较低。种族的差异(特别是MHC-Ⅰ、Ⅱ类分子的差异)、Th1类和Th2类免疫差异、Integrin alpha3beta1 (CD 49c/29)差异等可能导致了KSHV致病性的差异[11],有关这一猜想有待进一步研究证实。

参考文献

1           Gessain A, Briere J, Angelin-Duclos C, et al. Human herpes virus 8 (Kaposi's sarcoma herpes virus) and malignant lymphoproliferations in France: a molecular study of 250 cases including two AIDS-associated body cavity based lymphomas. Leukemia, 1997, 11(2): 266-272.

2           Nicholas J, Ruvolo VR, Burns WH, et al. Kaposi's sarcoma-associated human herpesvirus-8 encodes homologues of macrophage inflammatory protein-1 and interleukin-6. Nat Med, 1997, 3(3): 287-292.

3           Neipel F, Albrecht JC, Ensser A, et al. Human herpesvirus 8 encodes a homology of interleukin-6. J Virol, 1997, 71(1): 839-842.

4           Lukac DM, Kirshner JR, Ganem D. Transcriptional activation by the product of open reading frame 50 of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus is required for lytic viral reactivation in B cells. J Virol, 1999, 73(11): 9348-9361.

5           Gradoville L, Gerlach J, Grogan E, et al. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus open reading frame 50/Rta protein activates the entire viral lytic cycle in the HH-B2 primary effusion lymphoma cell line. J Virol, 2000, 74(13): 6207-6212.

6           Deng H, Young A, Sun R. Auto-activation of the rta gene of human herpesvirus-8/Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus. J Gen Virol, 2000, 81(Pt 12): 3043-3048.

7           王炜琴, 张晓红, 赵小英. 经血传播肝炎患者卡波氏肉瘤相关的疱疹病毒感染的血清流行病学研究. 中华微生物和免疫学杂志, 2001, 21(2): 125.

8           王炜琴, 朱彪, 赵小英. 吸毒人员中卡波西肉瘤相关的疱疹病毒感染的血清学检测. 中华医学杂志, 2000, 80(8): 597-598.

9           王炜琴, 童杰峰, 赵小英. 浙江省献血者卡波氏肉瘤相关疱疹病毒感染的血清学研究. 中国输血杂志, 2001, 14(1): 46-47.

10        杜文慧, 陈国敏, 孙荷, 等. 新疆地区普通人群中人疱疹病毒8型IgG抗体的调查报告. 中华实验和临床病毒学杂志, 2000, 46(1): 44-46.

11        Akula SM, Pramod NP, Wang FZ, et al. Integrin alpha3beta1 (CD 49c/29) is a cellular receptor for Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV/HHV-8) entry into the target cells. Cell, 2002, 108(3): 407-419.

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发表于:2009-07-25 22:03

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