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学术前沿

神经病理性疼痛的药物治疗进展

发表者:郑宝森 6425人已读

神经病理性疼痛的药物治疗进展

2008第12届世界疼痛大会综述之一天津市第一中心医院疼痛科郑宝森

崔吉正  郑宝森

天津第一中心医院疼痛治疗中心(300211

神经病理性疼痛(neuropathic pain)是外周或中枢神经系统病变或损伤引起的疼痛,常见的有糖尿病型神经痛(DPN)、三叉神经痛(TN)、带状疱疹后神经痛(PHN)、脊髓损伤后神经痛(SCI)以及各种损伤、炎症或手术后遗留的神经痛。近年来,关于神经病理性疼痛药物开发及其镇痛机制方面取得了较大进展,本文就2008年第12届世界疼痛大会有关神经病理性疼痛药物治疗方面的进展综述如下:

1.抗抑郁药

Sindrup【1】发现三环类抗抑郁药(TCAs)被应用于临床治疗多发性神经病已经有30年,TCAs治疗疼痛主要是通过单胺能作用,通过抑制突触前5-羟色胺和去甲肾上腺素能的摄取,但也可能通过阻断钠通道和NMDA受体发挥作用。最近的研究表明5-羟色胺和去甲肾上腺素能受体抑制剂文拉法辛(Venlafaxine)和度洛西汀(Duloxetine)能够减轻多发性神经病变患者的疼痛。Wrzosek[2]发现曲马多,多虑平,文拉法辛单独或联合给药,三种药物均可减轻疼痛强度,多虑平优于文拉法辛。曲马多与多虑平联合用药具有协同效应,而与文拉法辛联合具有拮抗作用。

丙咪嗪是经典的三环类抗抑郁药TCAsKusuda[3]将丙咪嗪30mg/kg用于结扎单侧坐骨神经大鼠模型,从术后第7天开始连续21天给药,结果发现从给药后第1周开始触觉过敏性疼痛逐渐减轻,至21天后完全消失。因此缓慢给予丙咪嗪治疗神经病理性疼痛所导致的感觉重塑需要一定的时间来完成,这与临床应用抗抑郁药不能立即产生镇痛效应结果相符。Jacob[4]29例表现为周围神经病变伴烧灼样疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏的神经病理性疼痛患者,给予60mg/d的度洛西汀(Duloxetine)治疗,其中3例给予30mg/d,治疗后15天,10例疼痛缓解>80%,平均37.8天后26例疼痛缓解达80%2例疼痛缓解<50%。头晕、镇静、尿储留和阳痿是常见的不良反应,仅表现为短暂而轻微。有5例终止治疗的原因为:1例头晕,2例尿储留,1例阳痿和1例过度镇静。因此对于单纯症状性神经病理性疼痛运用度络西汀治疗可以避免联合用药。

2.抗癫痫药

普瑞巴林(Pregabalin)是一种亲脂性GABA类似物,与加巴喷丁有同样的结合位点。Sanctis[5]将 578例神经病理性疼痛患者,随机分为三组: ANSAID+普瑞巴林,BNSAID+抗焦虑药,CNSAID+阿片类药。结果为47281.66%)例完成研究,9015.6%)例因严重不良反应而退出治疗,三组患者VAS评分均降低,MOS睡眠评分在AB两组未见明显降低,C组降低,因此普瑞巴林复合非甾体类抗炎药可以用于治疗神经病理性疼痛。用普瑞巴林治疗乳腺癌颈椎骨转移伴晚期肾功能衰竭患者,其血药浓度随着透析过程会逐渐降低,而出现疼痛逐渐加重。而用丙戊酸钠(Sodium Valproate)替代后患者疼痛症状会得到控制,因为该药不受肾功能的影响。腹腔镜手术患者术前服用普瑞巴林可以有效的减轻术后早期的疼痛,同时可以降低术后吗啡的用量和其不良反应。丙戊酸(VPA)被用于治疗癫痫、神经性疼痛和预防偏头痛。Haroutiunian[6]发现在治疗上述疼痛患者的同时,如果应用碳青霉素烯类抗生素倍能(Meropenem)能够显著降低VPA的血药浓度至少达70%,并且这种降低反应发生迅速,一般在应用倍能24小时内。因此,临床建议在应用丙戊酸时不宜应用倍能,以避免降低丙戊酸的疗效。Lacosamide是一种新型NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂,属于一种新型的抗癫痫药。Shaibani [7]运用Lacosamide标准滴定法(ST,100mg/w)与快速滴定法FT1周内达到目标剂量)治疗糖尿病神经性疼痛,发现最多的不良反应为头晕(7.8%)、恶心(7.6%)和头痛(6.2%)。400mg/dLacosamide运用标准滴定的方法,治疗糖尿病神经病变导致的疼痛与安慰剂相比可以显著降低患者的疼痛,而快速滴定法却未见明显优势。因此,400mg/dLacosamide治疗剂量是安全有效的,Lacosamide治疗DPN具有剂量依赖性,不良反应较少的优点。最近Finnerup[8]研究发现乙拉西坦(Levetiracetam)能够与突触小泡蛋白结合,可以减轻脊髓损伤后导致的神经病理性疼痛患者的疼痛和痉挛。Liu等发现[9]鞘内注射加巴喷丁通过NMDA受体,可以减轻CCI模型大鼠的热辐射缩足潜伏期和机械性痛觉异常,提示鞘内联合应用加巴喷丁和MK801NMDA受体拮抗剂)能够更好的控制CCI模型大鼠的疼痛。最近Iseki[10]研究表明,对于用传统药物治疗或神经阻滞后不能控制的神经病理性疼痛患者,复合加巴喷丁治疗后30%-40%的患者获得优良的效果。Urch[11]发现在转移性骨癌疼痛中,背角的兴奋性与疼痛行为有关。卡马西平能够减轻背角神经元兴奋性和疼痛行为改变可能与钠通道有关,但该药并不能将背角神经元兴奋性降至正常,其作用机制与将其应用于单纯神经病变导致的神经病理性疼痛中机制不同,也与加巴喷丁用于治疗转移性骨癌痛机制不同,因此卡马西平对于骨转移性疼痛具有辅助作用。

3.局麻药

Hans 等[12]利用5%的利多卡因贴剂治疗PHN患者,可以保持良好的长期镇痛效果(随访2年),这对于减轻PHN的异常性疼痛和烧灼性疼痛疗效较好。Baron等的研究发现[13]在治疗PHN和糖尿病性周围神经病变性(Diabetic peripheral neuropathy, DPN)时与口服普瑞巴林相对照,在镇痛效果和改善患者生活质量方面较好,同时可以避免全身性不良反应。

4.阿片类药

Thibault等[14]发现羟考酮作为一种新型阿片类药物,可以有效的减轻化疗所致的神经病理性疼痛。Hama[15]将大麻黄素(Cannabinoid,CB)受体激动剂WIN 55,212-2分别连续用于治疗脊髓损伤性神经病理性(Spinal Cord Injury,SCI)疼痛和正常对照组大鼠,结果发现WIN应用于SCI大鼠后,其剂量与大鼠的缩足潜伏期之间存在明显的量效关系。而应用于正常对照大鼠后仅在给药后第一天其热缩足潜伏期增加与剂量之间存在一个量效关系,而随着时间的延长其热缩足潜伏期逐渐降低。这表明连续给予CB受体后的疗效与疼痛状态有关,与以往文献CB受体抗伤害作用随着时间延长会逐渐产生耐受现象不同的是,本实验结果表明其抗伤害作用与时间无关,因此作者提示连续应用CB,对治疗SCI性疼痛应该具有临床价值。据文献统计,10%-15%的慢性神经病理性疼痛患者通过吸食大麻能有效减轻疼痛、改善睡眠、情绪和减轻压力。Ware [16]23例因外伤或手术造成异常性疼痛或痛觉过敏的患者,随机分为四组,分别吸食含0%, 2.5%, 6% and 9.5% THC效能的大麻, 9.5%THC 20mg/次,3/天,可以达到中度镇痛和改善睡眠的效果。伴随的不良反应为头痛、眼干、烧灼感、头晕、麻木和咳嗽,对其长期应用的安全性和有效性需要更多的研究证明。

5.非甾体类抗炎药

Moini等[17]认为CCI模型大鼠痛觉过敏和痛觉异常,是由于脊髓释放前列腺素和细胞因子所致。免疫细胞在慢性疼痛的产生和维持中起到了很大作用,2.5 mg/kg5.0mg/kg的尼梅舒利(Nimesulide)能够降低CCI模型大鼠痛觉过敏和痛觉异常,且5mg/kg组能够减少巨噬细胞和小角质细胞内Cox2的表达。因此证明尼梅舒利能够有效的减少慢性炎性痛。

6.其他药物

美金刚(Memantine)属于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease)的经典药物,Pereira[18]发现13例伴单侧肢体或单侧面部难治性神经病理性疼痛患者,在接受常规治疗的基础上接受10mg/d20mg/d的美金刚治疗,并平均随访8.08月,发现4例(37.6%VAS评分减少50%2例(15.38%)减少80%,平均减少37%10例要求继续服药,5例(38.46%)患者睡眠改善,2例(15.38%)记忆改善,6例(46.15%)生活质量改善。用美金刚治疗伴有烧灼样疼痛的年轻患者VAS评分较高且反应良好,所有患者对其不良反应均可耐受,除1例因癫痫发作加重。在4例出现嗜睡得患者中,3例为中度,1例为重度。因此,用美金刚作为治疗中度至高度神经病理性疼痛的辅助药物有效且安全。Kim[19]发现腹膜腔内注射银杏叶提取物,能够减轻神经病理性疼痛大鼠模型的机械性和冷异常性疼痛,可能对治疗神经病理性疼痛患者有效。Morgenweck[20]发现过氧化物酶体增生物能够激活受体γ (Peroxisome Proliferative Activeated Receptor-γ,PPARγ),从而降低神经病理性疼痛大鼠异常性疼痛和痛觉过敏。

Coste等[21]发现1-磷酸-鞘氨醇受体激动剂和免疫抑制剂FTY720能够减轻SNI大鼠的疼痛症状。以往研究表明于扣带回前皮质注射微量的多巴胺D2受体激动剂可以减轻神经病理性疼痛症状,Pellicer[22]研究表明单次口服或连续口服多巴胺D2受体部分激动剂阿立哌唑(Aripiprazole)能够产生同样的效果。Paul[23]发现坐骨神经内注射阿霉素,对治疗周围神经原发性脱髓鞘导致的异常性疼痛有效,而对继发性脱髓鞘导致的疼痛无效。因此临床应用药物治疗神经病理性疼痛,必须考虑其导致疼痛的原因是原发或继发性脱髓鞘所致。EM-1是一种内生肽,对u受体具有较高的选择性亲和力,Guidry[24]最近研究发现其类似物ck1/CYT1010能够减轻神经病理性疼痛。

本文主要根据第12届世界疼痛大会内容,总结了关于神经病理性疼痛药物治疗方面的进展,仅为临床和实验研究提供有限的参考价值。但关于神经病理性疼痛药物的开发,应用方法的改善,镇痛机制的研究目前在世界范围内仍是一个热点。

参考文献:(略)

本文是郑宝森医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2009-12-01 23:17

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