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学术前沿

自体骨髓干细胞治疗慢性肾脏病(CKD)和系统性红斑狼疮/狼疮性肾炎

发表者:郑红光 人已读

郑红光1,张德伟1,关欣1,霍平1,洪敏1,马东初2,陈伟2,王玉慧1

 

目的:探讨自体骨髓干细胞移植是否对慢性肾脏疾病有治疗作用,并对其安全性进行评价。方法:回顾性分析200801月至200907月于我院接受自体骨髓干细胞移植的9例慢性肾脏疾病患者临床资料。结果5/9例患者血肌酐指标明显改善,此外,1例狼疮性肾炎及1IgA肾病患者血清肌酐完全恢复正常,1例慢性间质性肾损害患者血肌酐无明显变化。移植前后患者肝功能,心功能,肺功能,血糖血脂无异常变化。结论:自体骨髓干细胞移植可显著改善慢性肾脏疾病患者肾功能,其中尤以狼疮性肾炎和IgA肾病效果更明显,移植前后患者肾脏以外脏器功能无影响。北部战区总医院(原沈阳军区总医院)肾内科郑红光

关键词 干细胞移植,慢性肾脏疾病,狼疮性肾炎,IgA肾病,有效性,安全性

 

众所周知,慢性肾脏疾病和慢性肾功能衰竭是严重危害人民健康和生命的常见病,据有关统计,美国成人慢性肾病患病率109000/100万,慢性肾衰的患病率已高达76000/100万,如此庞大的患病群体,又没有有效的治疗措施,导致慢性肾衰的5年生存率约为70%-80%,10年生存率约为35%-55%,因此加强和改善慢性肾脏疾病和慢性肾功能衰竭防治措施,已成为不可忽视的医疗问题【1】。

细胞治疗首先由瑞士医生Niehans创立,经过众多学者的不断改进和发展,从而形成了专门的活细胞治疗学科。近年来,随着干细胞技术的快速发展,干细胞治疗的应用给细胞治疗学带来了新的生机,开拓了细胞治疗学的良好发展前景【2】。干细胞是具有自我复制、高度增殖和多向分化潜能的细胞群体,这些细胞可以通过细胞分裂维持自身细胞群的大小,又可以进一步分化成为各种不同的组织细胞,从而构成机体各种复杂的组织器官。为疾病、创伤、衰老和遗传等因素所致的组织器官损伤或功能障碍的治疗提供了新的思路【3】。目前大量实验及临床研究表明干细胞移植对多种肾脏疾病的预防与治疗作用,为对顽固性肾脏疾病的治疗提供了新的希望【4】。

鉴于国内外多数研究的移植细胞种类、数量、时间及方案存在差异,因此很难对干细胞移植治疗的有效性得出一致结论。因此我科于08年01月开始进行干细胞移植,并对其安全性有效性进行临床评价,以便能够对干细胞移植治疗探索相关规律。

1.临床资料

1.1一般资料  选取2008-01/2009-07我科收治的9名慢性肾脏疾病患者进行自体骨髓干细胞移植,男性7例,女性2例,年龄19-51岁,平均年龄33.7±10.0岁,体重38-91kg,平均体重68.5±15kg,平均起病时间64.4±64.0个月,术前血肌酐水平在187.8-536umol/L,平均血肌酐水平在385.9±173.8 umol/L之间,术前肌酐清除率在14.55-46.6之间,平均肌酐清除率27.0±36.4,术前24小时尿蛋白定量0.84-8.94g,平均24小时尿蛋白定量3.1±2.5g,术前血压水平在100-165/70-100mmHg之间。慢性肾脏疾病原发基础疾病:硬化性肾炎4例,IgA肾病3例(IgA肾病Ⅳ级2例, IgA肾病Ⅴ级1例),狼疮性肾病1例,间质性肾损害1例。

 

1.2方法

1.2.1术前骨髓评估:

移植前进行骨髓评估,排除血液系统疾病,并于3天前给以患者皮下注射粒细胞集落刺激因子。

1.2.2自体骨髓采集和干细胞分离提取:

患者取俯卧位,常规消毒,铺洞巾。1%利多卡因局部麻醉后,用骨穿针进行多点穿刺,抽取骨髓时,先抽取1ML肝素盐水再抽取9ML骨髓血,多点抽取,以便抽取更多骨髓细胞,抽取骨髓血150ml左右,贴壁注入无菌采血袋中混匀。在体外经干细胞分离液处理,离心后,提取单个核细胞层,根据预计注射需要稀释成单个核细胞悬液。

1.2.3干细胞鉴定

对分离的骨髓干细胞进行简分离、提取和鉴定,结果:对所获得的细胞进行表面标志,流式细胞仪分析具有骨髓干细胞特有的CD29/CD44阳性,CD34/CD45阴性。细胞数量1.0×108-2-3.5×108

1.2.4干细胞移植:采用介入方式将所得干细胞移植到两侧肾脏。

2.安全性评价及有效性分析标准:

患者经双肾动脉注入骨髓干细胞后当天监测生命体征,术后3天,术后30天,术后3个月,术后6个月,术后1年,分别化验血液分析,血肌酐指标,肝功能,血糖,血脂,血尿酸等。出现血肌酐指标大于707umol/L为终点事件。

根据现有的随访资料,对患者一般状况(包括自我感觉,血压,水肿情况),对术前,术后最后1次随访时相关化验指标进行分析并评价重要脏器功能,对患者血肌酐下降或升高水平与单个核细胞注入数量之间关系进行评价。

 

3.结果:

    9名患者接受自体骨髓单个核干细胞移植后至现有随访资料时止,8/9例患者出现一般状态改善,血压控制良好,24小时尿蛋白排出量减少,血白蛋白、血红蛋白升高,血清肌酐水平明显下降,临床诊断分别为狼疮性肾损害和IgA肾病,出现血肌酐改善时间分别是7个月,4个月左右,1例硬化性肾病患者出现血肌酐下降,血肌酐下降最明显的时间为7个月左右。1例基础疾病为慢性间质性肾损害患者血肌酐无明显变化。2例患者出现终点事件,原发基础疾病临床诊断均为高血压肾损害。出现终点事件时间分别为8个月和6个月左右。

 


3.1  9名患者治疗前后血肌酐水平变化。

                   1.1 患者干细胞移植前后血肌酐变化

 

3.2  重要脏器功能评价

术后对患者定期进行胸透检查,以对其肺脏功能进行评价;患者术后出现心衰为心脏功能异常指标;选取肝功能为代表,对化验指标ALT及AST进行统计学分析,评价肝脏功能。我们发现患者术后7天,术后3个月,术后6个月,术后1年时胸透检查无异常,未出现心功能异常。对术后3天至目前最后1次随访时ALT,AST,GLU,THOL,TG进行统计学分析。

结果ALT,AST,GLU,THOU,TG 的P 值分别为0.173,0.535,0.649,0.570,

 

0.532,均无统计学差异,提示进行干细胞移植前后,患者肝功能,肺功能,心功能,血糖血脂无变化。

 3.3

干细胞移植前后,血肌酐指标的相关统计。血肌酐指标在100-200umol/L之间,1例IgA肾病男性患者血肌酐指标在术后7天,术后3个月,术后6个月,术后1年时分别下降2.6%,4.18%,上升1.4%,下降14%;IgA肾病女性患者术后7天,术后3个月,术后6个月,术后1年时血肌酐指标分别上升14%,10%,下降25%,31%;1例间质性损害患者术后4个月开始血肌酐逐渐升高,并与术后第9个月开始血液透析。血肌酐在200-300 umol/L之间的患者,术后1年内血清肌酐均较稳定并有逐渐下降趋势。血肌酐在300-400 umol/L之间,1例IgA肾病患者术后3个月开始血清肌酐迅速下降,术后1年时血肌酐稳定在300300 umol/L以下。血肌酐在400 -500umol/L之间,1例硬化性肾脏损害患者血肌酐分别下降7.8%,上升2.1%,下降7%,4%。1例血肌酐在500umol/L以上1例狼疮性肾损害患者血肌酐指标在术后2个月即开始下降,于治疗后第8个月降至正常水平并维持至今。

 

4.讨论:

从9例患者随访结果显示,经骨髓干细胞动员后,外周血单个核细胞分离、纯化后经肾动脉注入肾脏进行治疗后,无论何种基础疾病导致的肾脏损害,也无论患者是否出现终点事件,在患者接受干细胞移植术后4-8月均出现一定程度的血肌酐下降,这被我们称做蜜月期,此期的出现是否是干细胞移植过程的正常反应,还有待下一部的实验验证。而随着治疗时间的延长,患者血压控制情况,血肌酐,血红蛋白仍有不同程度的改善。其中,1例狼疮性肾损害患者的随访资料显示,患者血肌酐水平在治疗后2个月即开始明显下降,于治疗后第8个月完全恢复正常并稳定至今。另外,2例IgA肾病患者基干水平也最终降至正常水平。

总之,本组患者并非所有患者在干细胞移植后均有效,这也充分说明干细胞治疗对于疾病类型、病程进展的选择极其重要。干细胞的众多特点和优势也是干细胞治疗的风险所在。干细胞的来源与种类、移植细胞数量、体外处理条件、移植治疗时机、植入途径、植入部位、疾病与病程的选择、观察时间与指标等等因素均会影响到干细胞治疗的疗效和安全性。此外,干细胞植入与分化证据、植入环境间细胞的相互作用、细胞活存时间、老化问题、恶性转化风险等也同样为人们所关注。有研究发现,在MSCs移植治疗心肌梗死动物模型的实验中,注射入梗死灶的MSCs将参与瘢痕的形成,而注入梗死周围组织的MSCs将整合人心肌组织,并参与心肌的组织修复重塑和血管的再生。由此可见,疾病类型、病程进展、治疗途径、治疗时机等的选择至关重要【5】。

而从安全性角度分析看,干细胞移植后的肾脏以外的各个脏器功能均无明显变化,证明自体骨髓干细胞移植对于肾脏以外的脏器无损害效应,证明了本项治疗技术的安全性。

 

参考文献

【1】           叶任高,李幼姬,刘冠贤等.临床肾脏病学. 北京:人民卫生出版社,2007,530

【2】           Manganas LN,Maletic SM. Stem cell therapy for central nervous system demyelinating disease.Curr Neurosci Rep.2005,5,(3),225-231

【3】           余跃,李方晖,王水等.干细胞基础与临床.安徽,中国科学技术出版社,2008,4

【4】           Rosenthal N.Youthful prospects for human stem-cell therapy.In another few decades,revised attitudes toward stem cells could lead to disease prevention and life extension.EMBO-Rep,2005,Spec No,30-34

【5】裴雪涛,王韫芳,干细胞治疗及其临床应用:科学性、有效性、安全性、可控性.

 

 

 

 

 

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发表于:2010-03-29 16:53

患者评价
  • h***fx 2017-06-19 20:20:16

    希望郑医生的干细胞疗法能造福大家。

  • 传***依然 2014-04-05 20:06:00

    望大力发展细胞和其他技术方法治疗终末期肾脏病 尿毒症(因为这几乎是所有慢性肾脏病最终走向) 虽说可能还在科研阶段 时间 精力 经费有很大限制 但全力提高 多方面的努力 为取得突破而努力 尽早改变。 我国如此巨大的慢性肾脏病甚至尿毒症病人的数量,实在无法被忽视,目前治疗慢性肾衰等不可逆疾病,让人看不到太多值得欢喜的东西。当我得知此院在搞干细胞治疗肾脏病方面的消息,还是有点小高兴的,若能早日取得重大突破,其带来的影响和改变是绝对不用怀疑的,对我国乃至亚太地区,甚至世界的贡献都是巨大的。甚至是可以称为改革。我知道,要想在此领域 或者研究开发新的技术和治疗方法的确很难,在相对某些方面空白的领域更难。生物细胞技术在其他器官方面的疾病是有很大发展和成效的, 但我也知道肾脏并不同于其他人体器官 是有很大不同的,取得重大进步十分困难,可是这实在是刻不容缓的,我觉得只想一心一意想去做好,就没有什么不可能,一年和十年是有很大不同的,我希望我们可以走在前列,也希望我们中国人真的是强大的。也许不是医生都有具备经商或者从政头脑,但我想说 从多方面下手 灵活掌控和运用现有资源,实现效率突破等最大化,现提几个建议 希望你会采纳。 例如 1.在政府无法提供更多科研经费的前提下(能想办法申请得到自然好)可以引入社会资本搞科研,需要医院和部队领导批示的要极力争取,若是不能得到同意,那么可以通过别的方式灵活多样性来获取社会资金。 2.人才当然是主要组成部分,想办法吸引更多有志人士和此方面人才加入,当然无论通过什么方式引入人才,都是应该的。这其中最重要的就是大家的积极性,想办法去调动大家,创造吸引点,让大家变得激情 活力 提高效率,可以去向心理学专家等有关能够提供价值人士得到学习指导,去引入人才。 3.除了搞新技术,肯定常规还是要搞目前现有的一些东西,大部分时间都被占据,科研时间很少。所以要合理安排。可以成立多个组织 团体 分部,更好运用人才,也可以在现有治疗技术和方案取得有意义的突破改善。 4.最主要的就是多种渠道吸取并且采纳有用的意见甚至是得到帮助,(这是最主要的,一个人的意见可能不一定有什么实质性用处,但多个,或者综合起来 相信一定有用)。 。我们知道 什么都离不开创新,是时候改革了。希望也祝愿能够早日创新突破,中国现有制度和方式带来的很多东西都不是很好,所以我们要做出真正可以的改变!!之所以和您说 是因为我家人得了尿毒症 并在你院治疗,而且主要原因是以你为带头人的科室是东北甚至中国为数不多搞肾脏科研(比如细胞)比较走在前列 带有小苗头 可塑性很强的地方。 所以加油!同时希望我家人有生之年能够幸运的被你们新的重大成果和突破救治。焕发真正的新人生,愿一切顺利。

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