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风湿病诊疗指南

混合性结缔组织病

发表者:郑召岭 3533人已读

 

[概述] 
  混合性结缔组织病(Mixed connective tissue disease,MCTD)是一种以系统性红斑狼疮(SLE),系统性硬化(SSc),多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)及类风湿关节炎(RA)等疾病的症状相重叠为特征的风湿性综合征,其突出的特点是在其血清中有很高滴度的斑点型抗核抗体(ANA)和抗u1RNP抗体。东营市人民医院中医科郑召岭
该病病因及发病机理尚不明确。MCTD的发病与遗传素质,尤其是HLA-DR4、DR5有关。氯乙烯和二氧化硅是目前认为与MCTD有关的环境因素。与SLE不同,尚未有阳光照射或药物诱发MCTD的报道。研究资料表明MCTD是一种免疫功能紊乱的疾病,如有极高滴度的抗U1 RNP抗体,高球蛋白血症,抑制性T细胞缺陷,循环免疫复合物存在,组织中有淋巴细胞和浆细胞浸润等。有很多表现支持MCTD为一个独立的疾病:虽具备多种结缔组织病的重叠症状,但按传统分类标准不能确诊为某 种特定的结缔组织病,且临床以手指雷诺征和腊肠肿常见;MCTD有极高滴度的抗u1RNP抗体,而其他抗核抗体滴度不高或阴性;与SLE相比,该病网状内皮系统清除免疫复合物的能力正常;血管的病理改变与SSc一样,均表现为广泛的血管内膜和(或)中层增殖性损害,导致大血管和许多脏器小血管狭窄。本病患者免疫调节T细胞发育过程异常,与其他风湿病不同;常有肺动脉伴有轻度纤维化的增生性血管病变。有些患者最终会转变成典型的SSc和SLE,故有人认为MCTD并非为一个独立性疾病。
  发病年龄从4岁到80岁,大多数患者在30-40岁左右出现症状,平均年龄37岁。女性多见,占80%。日本一项研究表明MCTD的发病率是2.7%,与之对照,SLE的发病率是20.9%,SSc为5.7%,PM/DM为4.9%。我国发病率不明,但并非少见。
 [临床表现]
MCTD患者可表现出组成本疾病中的各结缔组织病(SLE,SSc,PM/DM或RA)的任何临床症状。然而MCTD具有的多种临床表现并非同时出现,重叠的特征可以相继出现,不同的患者表现亦不尽相同。
本病急性发作少见,可以不明原因的发热起病。在疾病的早期,大多数患者主诉乏力,肌痛,关节痛和出现雷诺现象。如果发现患者手或手指肿胀并伴有高滴度的斑点型ANA,就应该严密观察病情的进展,是否会发生MCTD。
1.关节
  几乎所有患者都有关节疼痛和发僵。60%的患者最终发展为明确的关节炎,通常伴有RA常见的关节变形,如尺侧偏斜,天鹅颈畸形和钮扣花畸形,放射学检查缺乏严重的侵蚀性病变,但有些患者也可见关节边缘侵蚀和关节破坏。少数患者可出现肋骨侵蚀性改变和屈肌腱鞘炎。50-70%的MCTD患者类风湿因子(RF)阳性。
2.皮肤粘膜
  大多数患者在病程中出现皮肤粘膜病变。雷诺现象伴手指肿胀、变粗,全手水肿有时是MCTD患者最常见和最早的表现。有些患者的皮肤病变表现为狼疮样皮疹,尤其是颧部红斑和盘状斑块。粘膜损害包括颊粘膜溃疡,干燥性复合性口生殖器溃疡和鼻中隔穿孔。前臂屈肌,手、足伸肌和跟腱可出现腱鞘周围及皮下结节。硬斑病少见。96%以上的MCTD患者的指纹图形由正常尖形变成半圆形。
3.肌肉病变
  肌痛是MCTD常见的症状,但大多数患者没有明确的肌无力、肌电图异常或肌酶的改变。有明确炎性肌病的MCTD患者,有时伴高热,其在临床和组织学方面与PM相同,表明疾病活动。 
4.心脏
  20%的患者ECG不正常,最常见的改变是右心室肥厚,右心房增大和室间传导损害。10-30%的患者出现心包炎,是心脏受累最常见的临床表现,心包填塞少见。早期检测有无肺动脉高压对开始早期治疗很重要。超声多谱勒估测右室收缩压能检测到亚临床的肺动脉高压。以下6条标准中如果具备4条或更多,则可诊断肺动脉高压:⑴劳累性呼吸困难,⑵胸骨左缘收缩期的搏动,⑶肺动脉区第二心音增强,⑷胸片示肺动脉增宽,⑸ECG示右心室肥厚,⑹UCG示右室增大。传导紊乱包括束枝传导阻滞和全心阻滞。
5.肺脏
  85%的MCTD患者有肺部受累的证据,但大多数患者没有症状。症状包括呼吸困难、胸痛及咳嗽。胸部放射线检查异常表现包括间质性改变、胸膜渗出、肺浸润和胸膜增厚。最具有鉴别意义的肺功能实验是一次呼吸CO的弥散功能。间质性肺部疾病通常呈进行性加重,有效容积和肺泡气体交换减少。肺出血也偶有报道。
6.肾脏
  25%患者有肾脏损害。高滴度的抗u1RNP抗体对弥漫性肾小球肾炎的进展有相对保护作用。弥漫性肾小球肾炎和实质间质性病变在MCTD很少发生,通常为膜性肾小球肾炎。有时也可引起肾病综合征,但大多数患者没有症状。有些患者出现肾血管性高血压危象,与硬皮病肾危像类似。长期肾脏病变可引起淀粉样变和肾功能不全。
7.胃肠道
  胃肠道受累是有SSc表现的MCTD患者的主要特征。65%以上的患者有症状和食道压力改变,与皮肤损伤的严重程度无关。MCTD的腹痛可能是由于肠道蠕动减少、浆膜炎、肠系膜血管炎、结肠穿孔或胰腺炎。
8.神经系统
  中枢神经系统病变并不是MCTD显著的临床特征。与SSc一样最常见的表现是三叉神经病。头痛是常见症状,多数患者可能是血管性头痛。有些患者头痛伴发热,有时伴肌痛,有些表现象病毒感染后遗症。这些患者中有些出现脑膜刺激征,脑脊液检查显示无菌性脑膜炎。MCTD的无菌性脑膜炎也被认为是一种对非甾类抗炎药(尤其是舒林酸和布洛芬)的高敏反应。脑出血少见。
9.血管
  中小血管内膜轻度增生和中层肥厚是MCTD特征性的血管病变,组织学改变与SSc所见相似。所有MCTD患者有SSc样的毛细血管显微镜下改变,73%患者可见灌木丛组织(bushy organization)。大多数患者有甲皱毛细血管襻的改变如毛细血管扩张,与SSc所见相同。甲皱毛细血管襻的SSc样改变是MCTD与SLE的特征性区别。抗内皮细胞抗体和血清VIII因子相关抗原水平的升高支持MCTD存在血管内皮细胞损伤。血管造影研究发现MCTD患者中等大小血管闭塞发病率高。
10.血液系统
75%的患者有贫血,表现为慢性炎症性贫血。60%的患者Coombs试验阳性,但溶血性贫血并不常见。如在SLE所见,75%的患者有白细胞减少,以淋巴细胞系为主,这与疾病活动有关。血小板减少,血栓性血小板减少性紫癜,红细胞发育不全相对少见。大多数MCTD患者有高丙球蛋白血症,33%的IgG分子有抗u1 RNP特异性。
[诊断要点] 
对有雷诺现象,关节痛或关节炎、肌痛,手肿胀的患者,如果ANA呈高滴度斑点型,抗u1RNP阳性,抗Sm阴性者,要考虑MCTD的可能,如果抗Sm阳性,应首先考虑 SLE。高滴度抗u1 RNP应高度怀疑MCTD,因为它是诊断MCTD必不可少的条件。
  1986年在日本东京举行的MCTD会议上,Sharp,Kasukama和Alarcon-Segoria宣布了各自的诊断标准,1991年Kahn提出了新的标准。然而至今在世界范围内还没有统一的诊断标准,以下四种均被广泛应用。
Sharp诊断标准(美国):1. 主要标准(1) 严重肌炎(2) 肺部受累① CO弥散功能小于70%和/或②肺动脉高压和/或③肺活检显示增殖性血管病变(3)雷诺现象或食管蠕动功能减低(4) 手指肿胀或手指硬化(5) 抗ENA ≥1:10,000和抗U1 RNP阳性和抗Sm阴性 ; 2. 次要标准(1) 脱发(2) 白细胞减少 (3) 贫血(4) 胸膜炎(5) 心包炎(6) 关节炎(7) 三叉神经病(8) 颊部红斑(9) 血小板减少(10) 轻度肌炎(11) 手肿胀。
确诊标准:符合4条主要标准,抗U1 RNP滴度>1:4,000及抗Sm阴性。
可能诊断:符合3条主要标准及抗Sm阴性;或2条主要标准和2条次要标准,抗U1 RNP滴度>1:1,000。
可疑诊断:符合3条主要标准,但抗U1 RNP阴性;或2条主要标准,伴抗u1RNP>1:100;或1条主要标准和3条次要标准,伴有抗U1 RNP>1:100。
Alarcon-Segovia诊断标准(墨西哥):1.血清学标准 抗u1RNP≥1:1600(血凝法)2.临床标准⑴手肿胀⑵滑膜炎⑶生物学或组织学证实的肌炎⑷雷诺现象⑸肢端硬化。
确诊标准:血清学标准及至少3条临床标准,必须包括滑膜炎或肌炎。
Kasukawa诊断标准(日本):1.常见症状⑴雷诺现象⑵手指或手肿胀 2.抗snRNP抗体阳性 3.混合症状⑴SLE样表现①多关节炎②淋巴结病变③面部红斑④心包炎或胸膜炎⑤白细胞或血小板减少⑵SSc样表现①指端硬化②肺纤维化,限制性通气障碍或弥散功能减低③食管蠕动减少或食管扩张⑶PM样表现①肌肉无力②血清肌酶水平升高(CPK)③EMG示肌源性损害
确诊标准:至少2条常见症状中的1条阳性,抗snRNP抗体阳性及三种混合表现中,任何两种内各具有一条以上的症状。
kahn诊断标准(法国):1.血清学标准:存在高滴度抗u1RNP抗体,相应斑点型ANA滴度≥1:1200 2.临床标准:手指肿胀;滑膜炎;肌炎;雷诺现象。
确诊标准:血清学标准阳性,雷诺现象和以下3项中至少2项:滑膜炎,肌炎,
手指肿胀。
[鉴别诊断]
MCTD能否作为一个独立的疾病存在?这个问题在国内外的学者中都存在很大的分歧。近来的报道从基因、血清学和临床方面提供了足够的证据,支持MCTD与其他“已确定”的CTDs一样以同样方式定义为独立的疾病。MCTD临床和血清学异质性与其他CTDs所见相平行。国内学者认为:把临床上具有SLE、SSc、PM/DM等重叠症状,无肾损害,血清学检查有高滴度斑点型ANA及高滴度抗u1 RNP抗体的患者,且又不能诊断为某一明确的结缔组织病(CTDs)患者,归属于MCTD,即把MCTD从那些尚未分化为典型的、表现得十分混杂的CTDs中区分出来,有着一定的临床意义。对这些患者以小量激素治疗,或可改变疾病的转归,从而获得良好的预后。
MCTD可能在某一时期以SLE样症状为主要表现,在另一时期又以SSc或PM/DM或RA样症状为主要表现,或最终转为某一特定的CTD。因此,本病需与SLE、SSc、PM/DM、 RA和原发性干燥综合征相鉴别(见表1)。
有些患者可出现以下临床表现中的一项或几项:如雷诺现象、多关节炎、肌痛/肌炎、皮疹、贫血、肺间质疾病,浆膜炎及血管炎。但这些症状对各个明确的CTDs又无诊断上的特异性,另外ANA或RF阳性也可在多种疾病中出现。临床上将这类不符合某一明确的弥漫性CTDs诊断标准的疾患称为未分化结缔组织病(UCTD)。UCTD与MCTD概念不同,MCTD为一独立存在的弥漫性结缔组织病,而UCTD目前尚无统一的诊断标准。当患者具有高滴度抗u1 RNP但目前并不满足MCTD或其他疾病的诊断标准时,有人认为可初步称之为UCTD,并应随诊下去。从长期随访结果看,诊为UCTD的患者确有一部分在随诊中进展成为某一种弥漫性CTDs,如大多数有高滴度抗u1 RNP抗体的UCTD患者2年内转变为MCTD,低滴度抗u1 RNP的UCTD患者常发展为其他CTDs,另外部分患者“长期”保持一种未分化状态(UCTD)。也许随着我们对疾病认识的不断深入,以及免疫学研究的深入对这些“长期”未分化状态的UCTD患者能提出明确的诊断。因此,UCTD应保留用来描述那些临床状态:患者有某种CTDs的表现,但又符合某种特定的弥漫性结缔组织病(包括MCTD在内)的诊断。
 [治疗方案与原则]
治疗本病以SLE、PM/DM、RA和SSc的治疗原则为基础。
1. 雷诺现象:首先注意保暖,避免手指外伤,避免使用振动性工具工作和戒烟等。应用抗血小板聚集药物如阿司匹林,予扩血管药物如钙通道拮抗剂硝苯地平每日30mg,血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利每日6.25-25mg。局部可试用前列环素软膏外用。如出现指端溃疡或坏死,可使用静脉扩血管药物,如前列环素。
2. 以关节炎为主要表现者,轻者可应用非甾类抗炎药,重者加用甲氨蝶呤或抗疟药。
3. 以肌炎为主要表现者,选用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。轻症和慢性病程应用小-中等量激素如波尼松每日10-30mg,急性起病和重症患者应用波尼松每日60-100 mg,同时加用甲氨蝶呤,必要时可采用静脉用免疫球蛋白。
4. 肺动脉高压:肺动脉高压是MCTD患者致死的主要原因,所以应该早期、积极治疗。 除了阿司匹林、钙通道拮抗剂如硝苯地平10mg,每日3-4次,血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利12.5-25mg,每日2-3次外,还可应用中-大量糖皮质激素和免疫抑制剂,首选环磷酰胺和甲氨蝶呤。
5. 肾脏病变:膜性肾小球肾炎可选用糖皮质激素如波尼松每日15-60 mg。肾病综合征对激素反应差,可加用环磷酰胺或苯丁酸氮芥等免疫抑制剂。有肾功能衰竭患者应进行透析治疗。
6. 食道功能障碍:轻度吞咽困难应用泼尼松每日15-30 mg。
在治疗过程中,无菌性脑膜炎、肌炎、浆膜炎、心包炎和心肌炎对糖皮质激素反应好,而肾病综合征、雷诺现象、毁损型关节病变、指端硬化和外周神经病变对激素反应差。胃、食道病变治疗方案参考SSc。为减少激素副作用,应加用免疫抑制剂如抗疟药、甲氨蝶呤和环磷酰胺等。在使用上述药物时应定期查血、尿常规,肝、肾功能,避免不良反应。
[预后和转归]
MCTD预后相对良好,但并非所有的患者都如此,如肺动脉高压有时进展迅速,患者可在几周内死亡。进展性肺动脉高压和心脏并发症是MCTD患者死亡的主要原因。此外,心肌炎是少见的致死原因。与SLE相比,继发感染和院内感染在MCTD患者中相对少见。日本报道表明,MCTD患者5年生存率为90.5%,10年生存率为82.1%, 10年生存率为33%,SSc-PM重叠的患者预后差。总之,MCTD的病程难以预测,大多数患者预后相对良好,但主要与早期诊断、早期治疗有关。如果已有主要脏器受累则预后差。
国内随诊50例MCTD患者,5年生存率为80%。其中13例(26.0%)发展为其他CTDs,包括7例SLE,6例SSc。23例符合Sharp标准的MCTD患者中1例(4.3%)发展为SSc,23例符合Kasukawa标准的患者中7例(30.4%)发展为其他CTDs,27例符合Alarcon-Segovia标准的患者中12例(44.4%)发展为其他CTDs。

 

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发表于:2011-12-31 14:43

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