惊厥性癫癎持续状态的现代概念与治疗
江西省儿童医院内科（330006）钟建民 综述 毛定安 审校
摘要：惊厥性癫癎持续状态（CSE）是一种危胁生命的神经系统急症，但在许多方面对其的了解还极为有限，并存在争议。本文综述了CSE的各种不同定义、临床分类，病理生理与发病机制和治疗方面近年来的进展，特别强调EEG监护在CSE治疗中的作用和认识CSE后非惊厥性癫癎持续状态的重要性。
关键词：惊厥性癫癎持续状态；非惊厥性癫癎持续状态；脑电监护；抗癫癎药物
全身性惊厥性癫癎持续状态（CSE）是一种常见的威胁生命的神经系统急症，据估计CSE的发病率为18－28/10万人，以儿童、智力障碍和脑尤其是额叶结构性病理改变者多见；癫癎门诊中约5%的成人患者在其癫癎疾病过程中至少有过一次癫癎持续状态（SE），而儿童病例的比例则高达10－25%[1]。其死亡率在3－20%之间[2]。自从马赛会议（Marseilles colloquium）提出对SE进行现代研究以来的4 0年，已能更好地理解和治疗本病[3]。尽管自古以来对该病的危害已有认识，但还有许多问题如对SE的病理生理的了解却仍然极为有限[4]。
1 定义
有关惊厥应达多长的时间才算CSE目前尚无一致意见[5,6]。传统的定义为惊厥持续发作或多次发作其间无明显发作间期达30min以上，这一定义的提出是基于动物实验出现在光学显微镜下可见的神经损伤为依据，而非来自人类本身的数据。Smith 等研究发现80%的急性强直阵挛性惊厥通常在5min内自发停止，但如惊厥持续4或5min以上，则有可能持续较长的时间，达30min以上从而符合SE的传统定义[7]。Lowenstein等认为定义应当有统计学意义，并基于惊厥不可能自发停止的某个时间点，提议惊厥持续5min或连续惊厥且意识不能恢复以取代传统的定义[8]。随后的研究发现惊厥持续10min以上者一半以上可能持续30min以上[9]。Alldredge等认为只要送达到急症医务人员时仍有惊厥即被认为SE[10]。Scott等认为CSE应根据不同的目的采用不同的定义，许多持续5min的惊厥将持续至少20min，大多数历时5min的惊厥需要及时治疗，从急症治疗的目的出发，SE的定义应为5min；对于病理生理学、流行病学和预后为目的时，则惊厥应至少持续20min，似乎更适合于有可能产生脑的结构性损伤患者的认定[6]。Pellock则认为SE的定义是针对全身性惊厥而言，并不包括没有意识改变或意识丧失的简单部分性或复杂部分性发作等，从而提出应为引起癫癎发作的神经元持续活动，神经功能在持续或反复发作其间不能恢复达30min[11]。一般认为SE的定义应具备可操作性，又应尽可能快的终止发作以减少并发症的出现以及演变成难治性癫癎持续状态（RSE）[3]。
2 分类
2．1 按临床发作分类
Treiman等根据临床发作的形式首先将CSE分为明显的全身性SE（overt generalized status epilepticus）和轻微发作的SE(subtle status epilepticus)，前者为明显易见的全身性惊厥如典型的全身强直阵挛性发作（GTCS），后者为昏迷与发作性EEG放电，伴有或不伴有轻微的运动性发作如表现为面、手、足的节律性小幅度颤搐(twitching movement)或眼球震颤样跳动(nystagmoid jerking)，强直性眼球偏斜等，眼球震颤或阵挛性颤搐可能是一侧性、间歇性或短暂性，没有真正意义上的连续模式，一般而言，SE的临床表现和EEG改变是随时间的变化而变化，随着时间的推移若GTCS未能及时得到治疗或治疗后未能得到控制，惊厥的临床表现则越来越轻微，而EEG却能见到持续性或周期性癎性放电，最终EEG持续性或周期性发作性放电，但无临床运动性发作，这种现象称之为电临床分离现象，又称脑
作者简介：钟建民（1963-），男，江西省瑞金市人，副主任医师，在读硕士，
主要从事小儿神经系统疾病的临床研究。
电持续状态（electroencephalographic status epilepticus）,以重症成人和新生儿多见。也有人把轻微发作的癫癎持续状态称之为“非惊厥性癫癎持续状态”（nonconvulsive staus epilepticus，NCSE）,不过这一术语易与失神或部分性发作所致的NCSE相混淆，鉴别的关键在于意识状态，前者病人为昏迷，后者为长时间的意识模糊状态[11,12]。
2．2 按惊厥持续时间分类
Shorvon根据惊厥持续的时间将SE分为早期(early)、既成的(established)和难治性(refractory)SE三大类，早期系指在SE的最初30min；RSE定义为开始治疗以后惊厥仍持续60－90min，介于二者之间者则为既成的SE[1]。但对RSE的定义不同的学者有不同的看法，有人把对足量的一线胃肠外抗癫癎药物无效者称之为RSE[13]，Revera 等则进一步定义为对至少连续重复二剂的0.3mg/kg的地西泮和20mg/kg的苯巴比妥和/或20mg/kg苯妥因钠无效的癫癎持续状态定义为RSE [13]。
3．病理生理与发病机制
Shorvon将SE分为两期即代偿期和失代偿期，在SE起初的代偿期，机体企图维持内环境稳定，由于惊厥活动，脑代谢显著增加，但生理机制足以满足代谢需求，使脑组织免受缺氧或代谢损伤。主要的生理改变为脑血流和代谢显著增加，大量的自主神经活动和心血管改变。30min后开始不能维持内环境稳定，病人需要系统支持，进入失代偿期，则大量增高的脑代谢需求不能完全得到满足，导致缺氧和脑及全身代谢模式的改变，持续自主神经的改变和心功能进行性地不能维持内环境稳定，可能出现呼吸与代谢性酸中毒、电解质紊乱(如高钾血症)、过高热、骨骼肌溶解等[1,6]。
惊厥的点燃可能是兴奋与抑制神经传递间的不平衡，但惊厥是怎样开始和怎样终止的目前尚未完全明了。SE的发生主要与正常状态下能使单次惊厥停止的抑制机制失灵有关。这种失灵可能产生于异常持续、过度的兴奋或不能有效募集抑制(ineffective recruitment of inhibition)。实验研究提示在海马与海马旁组织间的折返(reverberating)产生和通过特殊的脑电变化可使惊厥持续[4]。
尽管未成熟脑的惊厥阈似乎低于成熟脑，但形成这种易感性的确切机制尚不明确。兴奋性突触的成熟要早于抑制性突触，加之兴奋性神经递质受体敏感性增高，从而增加了兴奋抑制不平衡的可能性存在。未成熟脑与成人脑间还存在一些其它重要的差别。未成熟脑对GABAA受体受到剌激时产生去极化而非象成人脑的产生超极化，脑皮质在约2 个月时突触密度高有助于神经元团的超同步化产生。兴奋性氨基酸递质谷氨酸盐在成人颞叶癫癎的惊厥活动初期通过活体脑内微电极的方法测出惊厥部位谷氨酸盐增加，据认为这种情况同样出现于全身性发作的初始阶段，抑制性神经递质随后在癫癎灶内增加，以使兴奋与抑制间重新达到平衡。在网状系统的黒质GABA也增加，在成年鼠该区域具有调节皮层抑制反应作用，但在未成熟鼠则无此作用。因此儿童CSE发病增高可能是由于惊厥的敏感性增高和适当的抑制反应降低共同作用的结果[6]。
最近的研究提示抑制失灵在有些病人可能是当长时间的惊厥时可出现GABAA受体功能性质的改变［4］。随着时间的推移，发作持续而不能终止的机制也发生了相应的变化，由起初的GABA能抑制性受体介导的神经传导不足转为由N－甲基－D－天门冬氨酸（NMDA）兴奋性受体介导的神经传导过度增强。动物实验显示，GABAA受体激动剂起初能有效地控制SE，但约1h以后则变成不敏感；而NMDA拮抗剂在SE初期无效，但当GABAA激动剂失效的同时则转为有效[3]。
4．抗癫癎药物治疗
不断增多的基础和临床研究支持随着SE持续时间的延长，惊厥越难控制，在长程惊厥的对照实验研究中使用地西泮治疗，持续时间越长，惊厥越难终止，更多的是将明显的运动性发作转为轻微发作或脑电发作形式[13]。使用的第一个常规药物通常是最可能终止SE的唯一药物，随后选择的药物治疗效果降低可能为：（1）对第一个药物无效的病例可能本身就属RSE，（2）随着给予治疗前的时间推移，有效的可能性越小。提示抗癫癎药物治疗越早越好，符合Scott等提出的大多数历时5min的惊厥需要及时治疗[6]和英国SE工作小组也提议对于GTCS应该在10min之内开始治疗[7]的观点，但如果在病程中尽早地给予次选药物的话，其有效率也要好得多，这一发现可以解释只要在病程的早期给予，较小的剂量即能奏效[3]。
Shorvon[1]对CSE的治疗是按阶段进行的，即在时间尚不够传统SE定义称为SE前期，采用静脉或直肠用地西泮作为常规治疗，最近的研究表明咪哒唑仑或劳拉西泮可以作为可供选择的治疗方案并优于地西泮，咪哒唑仑的优点主要在于可以肌肉注射或口腔粘膜给药。对于符合SE后的最初30min即早期SE，通常采用快速起效的苯二氮艹卓 类治疗，首选静脉用劳拉西泮，可供选择的治疗包括其它静脉用苯二氮艹卓 类或静脉用利多卡因，后者尤其适用于有呼吸系统疾病的患者。对于既成的SE有三种可供选择的治疗，即亚麻醉剂量的苯巴比妥、苯妥因或磷苯妥因，均需静脉负荷，然后给予维持量；静脉用丙戍酸被认为是个适合的治疗，但临床经验有限。劳拉西泮和利多卡因属短效类药物，不适合于该期应用。RSE需要全麻，且预后极差。包括各种巴比妥类和非巴比妥类麻醉药物，要求所给剂量应足以诱导深昏迷，麻醉的深度应达能够抑制所有的临床发作和EEG癎性放电。巴比妥类是一类很好的抗癫癎药物，但药代动力学性能较差，如硫喷妥钠，有代谢饱和、易于蓄积和意识恢复时间长等缺点；非巴比妥类如异丙酚具备更好的药代动力学特性，在重症治疗病房（intensive therapy unit,ITU）也可静脉滴注苯二氮艹卓 类，咪哒唑仑由于半衰期短、分布容积大和令人鼓舞临床应用报道，可能成为首选的苯二氮艹卓 类药物。
英国SE工作小组[7]对儿童CSE的治疗分为四步，第一步为惊厥发作的10min内，静脉给予劳拉西泮（0.1mg/kg），如不能建立静脉通道，则肛门用地西泮（0.5mg/kg），也可鼻腔或口腔用咪哒唑仑。如果10min以后，惊厥仍不能终止或又有另外一次惊厥发作则进入第二步，需要静脉用第二剂劳拉西泮（剂量同上），若在第一剂直肠用地西泮后仍无法建立静脉通道，则予副醛灌肠，对于大多数儿童来说，第二步的治疗应在10min内起效，否则进入第三步，此时需要应用相对快速起效的长效抗癫癎药物如静脉用苯妥因和苯巴比妥，Treiman等的研究表明两药同样有效[12]，工作小组认为苯妥因更少引起呼吸和中枢神经系统的抑制，从而优先选用；也可以选择静脉用磷苯妥因、氯硝西泮或咪哒唑仑，但对于原已用苯妥因维持量治疗的儿童则建议静脉用苯巴比妥。如果开始第三步治疗后20min仍持续惊厥则应采用硫喷妥钠快速诱导麻醉，尚有许多持续静脉滴注（如咪哒唑仑）和吸入（如异氟烷，isoflurane）麻醉剂应用的报道，但仍缺乏足够的评价。
Bleck认为Treiman等对全身性CSE四种治疗方案的比较[12]奠定了劳拉西泮作为全身性CSE治疗首选药物的地位，基于Mayer等的研究，只要在病程的早期足量应用，苯妥因仍然可以作为第二线药物应用[14]。近几年来，我们应用咪哒唑仑或异丙酚作为第三线药物，从安全出发，回顾性的经验导致我们首先选用咪哒唑仑。基于对SE发病机制随时间的推移会发生变化的认识，当GABAA能激动剂（咪哒唑仑、异丙酚或大剂量巴比妥类）对RSE治疗无效时，可试用NMDA拮抗剂（如氯胺酮）治疗[3]。
有必要强调的是EEG监测对于SE治疗的必要性，DeLorenzo等研究发现，惊厥停止后仍有48%的CSE患者存在癫癎持续状态后癎性放电(After SE ictal discharges,ASIDS)，其中14%为NCSE[15]，远比原认为的常见得多，NCSE组死亡率为51%明显高于非ASIDS组的13%，而且没有EEG监测则很容易忽视，从而影响CSE的恢复。因此持续脑电监护应在药物治疗的同时尽早进行，尤其是对于RSE患者，Bleck甚至提出治疗RSE没有EEG监测，正如同治疗复杂性心律失常没有ECG监护一样[3]。尽管在原无CSE条件下出现的NCSE的治疗有争议，多数神经病学家认为CSE后出现的NCSE应当治疗，甚至提倡应象治疗CSE一样积极治疗NCSE[5]。
综上所述，对于CSE应尽早治疗，以减少其对脑组织的损伤，并发展为RSE；在药物治疗的同时还应尽快进行脑电监护，对CSE后NCSE需同样积极治疗，以改善SE治疗的预后。
参考文献
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