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《直肠癌患者术前替加氟局部肛栓对T淋巴细胞亚群的影响》发表于《中国现代手术学杂志》2007-12

发表者:王智 2143人已读

本文已发表于《中国现代手术学杂志》2007-12

直肠癌患者替加氟栓局部肛栓化疗前后

及手术前后T淋巴细胞亚群的变化鞍山市中心医院铁东院区肝脏外科王智

王智   刘博   史景峰

[摘要]  目的  探讨直肠癌患者替加氟栓局部肛栓化疗前后及手术前后T淋巴细胞亚群的变化。方法  采用过流式细胞学方法对54例恶性肿瘤病人化疗前后及手术前后井行外周血T淋巴细胞亚群动态检测,并对病人化疗前后及手术前后T淋巴细胞亚群检测结果进行比较。结果  直肠癌患者替加氟栓局部栓化疗后CD+3、CD+4较化疗前提高,但无显著性差异(P>0.05),CD+8较化疗前降低,但无显著性差异(P>0.05)。然而CD+4/CD+8较疗前明显提高,有显著性差异(P>0.05)。两组手术后1周与手术前比较T淋巴细胞亚群各项指标均较手术前无显著性差异(P>0.05);且两组间手术后比较亦无显著差异。结论  替加氟栓局部肛栓化疗及手术对直肠癌病人T淋巴细胞亚群的影响主要在CD+4/CD+8比值的变化上,而且术前替加氟栓局部肛栓化疗对术后患者恢复没有影响,所以术前替加氟栓局部肛栓倾疗是安全,有效,方便的给药途经。

[关健词]   肿瘤;T淋巴细胞;外科手术;药物疗法;免疫测定

直肠癌是常见的消化道肿瘤,各种根治性手术术后5年内生存率在50%左右[1]。然而,采用术前化疗等综合治疗方法,可以提高大肠癌的疗效已得到许多学者的共识。术前化疗的方式,途径正逐渐受到临床医生的关注。5-FU是大肠癌首选且疗效较好的化疗药物,口服5-FU肠道吸收不稳定,而外周静脉给药后血浆半衰期短,且术前静脉5-FU化疗后往往对机体的免疫系统造成影响,其临床有效率仅在20%左右。我们采用术前替加氟栓局部肛栓的给药途径,利用直肠粘膜直接吸收的区域化疗途径,以达到局部化疗药物的高浓度,对直肠癌病人术前进行辅助化疗,观察化疗前后及手术前后T淋巴细胞亚群的变化并评价替加氟栓局部肛栓化疗对其的影响。

1          资料与方法

1.1  对象与分组

1.1.1  试验组  直肠癌患者30例(术前检查无肝、肺等转移者),男

17例,女13例;年龄32~67岁,平均51.2岁。术前取外周血后均各给与七天替加氟栓(药物放至直肠内4~8cm左右)局部化疗,方法是每日早晚便后(间隔12小时)替加氟栓1粒肛塞(每粒500mg,总量为7000 mg),化疗后第一天再次取外周血后既行手术治疗,术后1周再取外周血。三次血样分别送检(均为2出血量)。

1.1.2  对照组  直肠癌患者24例(术前检查无肝、肺等转移者),男14例,女10例;年龄41~63岁,平均53.4岁。分别于术前,术后1周取外周血2ml分别送检。

1.2   检测方法

采取受检对象静脉血2ml,肝素抗凝,首先用荧光抗体标记淋巴细胞,用溶血剂将红细胞溶解,利用FACS Calibur流式细胞仪及Cell Quest软件(均由BD公司提供)对血样进行测定和分析,测定全部T细胞(CD3)、辅助T细胞(CD4)、抑制T细胞(CD8)的阳性细胞数。

1.3   观察指标

观察试验组化疗前(A组)、化疗后术前(B组)、手术后1周(C组)及对照组术前(D组)、手术后1周(E组)CD+3、CD+4、CD+8的变化以及CD+4/CD+8比值的变化。

1.4         统计学处理

检测结果以x±s表示,各组数据均采用EXCEL和SPSS10.0软件包进

行方差分析和t检验。

2          结果

直肠癌患者替加氟栓局部肛栓化疗后CD+3、CD+4较化疗前提高,但无

显著性差异(P>0.05),CD+8较化疗前降低,但无显著性差异(P>0.05)。然而CD+4/CD+8较化疗前明显提高,有显著性差异(P<0.05)。两组手术后1周与手术前比较T淋巴细胞亚群各项指标均较手术前无显著性差异(P>0.05);且两组间手术后比较亦无显著差异。

表1   恶性肿瘤病人化疗前后T细胞亚群的变化(x%,x±s)

分组                 CD+3           CD+4             CD+8             CD+4/CD+8

试验组    A组   67.25±8.10     33.75±2.43       31.50±8.05       1.13±0.28

          B组   67.37±7.56     40.13±6.22       20.50±6.72       2.21±1.04

        C组   68.37±7.67     36.37±5.43       28.63±9.86       1.46±0.75

对照组     D组   68.33±11.57    32.50±6.35       33.83±12.38      1.09±0.48

           E组   66.83±12.05    31.83±6.43       32.83±11.62      1.08±0.45

注:①A、B和C三组间F=0.031,三组间行Q检验,A、B之间Q=1.999,有显著性差异。

   ②D、E组间经独立样本T检验,CD3、CD4、CD8、CD4/CD8均无显著性差异。

   ③C、E组间经独立样本T检验,CD3、CD4、CD8、CD4/CD8均无显著性差异。

3、讨论

3.1  直肠癌患者术前替加氟栓局部肛栓化疗的可行性、安全性

化学治疗恶性肿瘤自1865年Lissaccer[2]首先应用于临床至今已有近100多年历史,随着新化疗药物不断被发明,化疗在临床上应用范围日益广泛,已从仅作为缓解症状的一种姑息疗法,发展成肿瘤治疗的重要手段之一。目前临床上对化疗药、化疗方法的应用提出更高的要求,目的是发挥最佳的杀灭肿瘤细胞的生物学效应,而对机体正常细胞及组织产生最小副作用,为此学者们提出了许多解决方法[3、4]。1982年Frei等[5]首先提出新辅助化疗的概念,也就是术前化疗,它开创了恶性肿瘤化疗的新局面,不仅是一个新化疗时机的提出,更重要的是,可能有助于人们更深刻地了解化疗,所以此观点一经提出很快得到认同,并推广到其他恶性肿瘤的治疗,大肠癌的术前化疗亦是其中之一。然而,术前化疗在临床应用中也显现出一些不足之处,如化疗时间过长,延迟了手术时间jtysh发现肿瘤变化较慢,一些学者认为主要是药物浓度太低[6、7],尤其是肿瘤周围局部浓度不够,可以提高化疗药投药量,又会增加毒性反应;而术前化疗的副反应又为手术带来不便,如营养状况不佳良,免疫功能下降,肝肾功能受损,造血功能受抑等均对围手术期造成影响。针对上述问题,有学者提出了区域化疗的方法。大肠癌区域化疗的方法包扩动脉灌注疗法、直肠癌周注射5-Fu化疗、直肠粘膜下植入5-FU缓释剂、5-FU保留灌肠。这些方法或是技术要求较高,不易在基层单位推广,或是比较繁琐。因此我们设计了术前替加氟栓局部肛栓化疗的方法。利用直肠粘膜直接吸收的区域化疗途径,以达到局部化疗药物的高浓度。周锡庚[8]报道直肠内给予5-Fu栓剂后直肠癌灶中药物浓度是外周静脉的3000倍,对原发癌灶有较好的杀伤作用[9、10]。万德森等报道[11]用5-Fu肠腔化疗可以使局部静脉血液内抗癌药在短时间内达到高浓度,而周围静脉血液却几乎全部等于零,这样就不必顾虑全身毒性问题。

3.2  术前替加氟栓局部肛栓化疗对T细胞亚群的影响

现代肿瘤研究表明恶性肿瘤的发生、发展与机体的免疫状态关系密切,免疫功能受抑制可加速病情的进展。在机体的抗肿瘤免疫反应中以T细胞介导的细胞免疫起了主要作用。正常情况下,T细胞亚群间平衡状态是维持机体细胞免疫稳定的中心环节。T细胞亚群的免疫调节作用主要通过T辅助细胞(CD4)、T抑制细胞(CD8)相互调节完成,CD3代表全部T细胞。CD4+/CD8+值代表机体免疫状态,比值越低,细胞对肿瘤存在免疫应答能力越低[12]。临床通过检测T细胞亚群来了解机体的免疫状态和水平。

恶性肿瘤产生大量的免疫抑制因子(tumor derived immunosuppressive factor,TDSF),是恶性肿瘤患者免疫功能障碍的主要原因之了[13]。化疗后CD3、CD4阳性T细胞均增高,这可能与化疗致恶性肿瘤细胞大量坏死,TDSF生成减少有关,提示免疫功能能为肿瘤源性。本组CD4/CD8比值因CD3、CD4阳性T细胞均增高,考虑是由于替加氟栓局部肛栓化疗致恶性肿瘤细胞大量坏死,TDSF生成减少,而又不造成骨髓抑制所致。预示恶性肿瘤患者预后改善,化疗药物有效,与临床观察结果相一致。

3.3  结论

综上所述,直肠癌患者替加氟栓局部肛栓化疗主要是通过提高CD4+/CD8+的比值,而提高机体的免疫应答能力,从而起到杀伤肿瘤细胞的作用。而试验组与对照组相比,术前术后T淋巴细胞亚群各项指标无显著差异。是否与目前手术技术的提高,手术时间缩短(我们行Mile’术平均时间为1.5小时左右,前切除术平均出血量约120ml)有关,我们需要进一步研究。本文中54例化疗患者用药期间均未出现严重性反应,化疗结束后可直接手术,且方法简单,能迅速缓解便血、疼痛、梗阻等症状(临床观察有90%以上的患者症状改善),有利于稳定患者的情绪及增强其抗癌的信心[13],又不增加术后并发症,所以,对大肠癌来说,经直肠腔5-Fu化疗是术前化疗的最好途径。

我们认为术前经直肠替加氟栓局部肛栓化疗是一种有效、安全、方便的辅助治疗措施,值得大力推广,做为术前常规应用,并在使用中遵循小剂量长时间的原则。我们认为,以5-Fu每次500mg,每日两次,持续7~10天,总量7000mg~8000mg左右,药物放至直肠内4~8cm左右较为理想,且每次保留时间应持续至少2小时以上。间隔时间要保证12小时,以利于维持局部高浓度的化疗药物。

 

 

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发表于:2010-01-12 13:30

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