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医学科普

甲状腺疾病介绍-- 甲状腺疾病的相关基础

发表者:周荫保 人已读

前言

本文是在参阅有关文献基础上,结合作者的临床体会及理念,加以整理、编辑,力求实用、简便。为了便于应用,对一些内容加以小结、归纳。对某些临床经常遇到的基本概念和诊治方法,加以解读,并提出个人的观点,与读者共勉。天津医科大学总医院核医学科周荫保

内容可能有不当甚至错误之处,望读者指正。

(2018、10)

甲状腺疾病的相关基础

一、甲状腺的胚胎发生:

妊娠第16~17天,可见前咽层细胞形成甲状腺原基,在中位线上见内陷的囊状物,向下移行生成甲状腺舌管,向下括展形成甲状腺细胞团,孕7周到达最终位置,固定于气管前下方,孕8~9周,形成甲状腺外形。

在向下移行的过程中,残余的甲状腺组织可形成“舌甲状腺”、“甲状腺舌骨囊肿”、“甲状腺锥体叶”等。以上情况可见异位甲状腺与正常甲状腺同时存在。

如移行途径异常可发生异位甲状腺,如舌根甲状腺、气管旁甲状腺、胸骨后甲状腺等。以上情况只有异位甲状腺而无正常甲状腺。

二、甲状腺的功能发生:

妊娠第10周胎儿即具备浓聚碘和碘的有机化功能。孕7~13周,为甲状腺滤泡的发育前胶质阶段,13~14周为胶质发育阶段,14周后为滤泡阶段。

孕5周甲状腺内可检测到Tg,孕12周可检测到活性碘(前胶质阶段),孕14周可检测到T4,孕10~12周脑垂体内出现TSH。

三、甲状腺的形态及位置:

正常人的甲状腺位于前頸部甲状软骨下方,气管第3~4软骨环的前面,由左右两叶和峡部组成,形似蝴蝶。

甲状腺可有生理性形态变异,如锥体叶、马蹄状、一叶发育不良、一叶缺如等。

甲状腺位置异常有舌根甲状腺、气管旁甲状腺及胸骨后甲状腺等。

甲状腺叶约高5cm、宽2.5cm、厚2cm,成人甲状腺重20~25g。

甲状腺叶后面连接4枚甲状旁腺及喉返神经,这在甲状腺手术时需特别注意。

甲状腺血供丰富,有上、下、左、右4条动脉,血流量100~150ml/分钟,甲亢时血流明显增加。

甲状腺上皮细胞围成球状滤泡,腔内充满由甲状腺球蛋白组成胶质,由纤维隔膜将滤泡分隔成很多小叶。腺泡间有密集的毛细血管和淋巴管,交感神经纤维深入甲状腺,止于血管壁和腺细胞,因此交感神经对甲状腺功能有一定的影响。

甲状腺滤泡壁中有滤泡旁细胞,(即C细胞)分泌降钙素,调节钙磷代谢。

四、甲状腺激素:

(一)、甲状腺内激素的种类:

1、激素碘氨基酸:

甲状腺素(thyroxine)(3,5,3,,5,-四碘甲腺原氨酸,T4)。

三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine)(3,5,3,-三碘甲腺原氨酸,T3)。

3,3,,5,,-三碘甲腺原氨酸.(反T3,rT 3)。

3,3,-二碘甲腺原氨酸(3,3,-T2),为T4量的1/2150。

3,,5,-二碘甲腺原氨酸(3,,5,-T2),为T4量的1/1580。

3,5,-二碘甲腺原氨酸(3,5,-T2),为T4量的1/2100。

3,一碘甲腺原氨酸(3,-T1),为T4量的1/3600。

T4占甲状腺球蛋白总碘的20%,T3占5~7%,rT 3占不到2%。甲状腺主要分泌T4和T3及少量rT 3。血中的rT 3及T1、T2主要由外周组织T4脱碘而来。

2、非激素碘氨基酸:

3,5-二碘酪氨酸(DIT),占甲状腺球蛋白总碘量的30~40%。

3-一碘酪氨酸(MIT),占甲状腺球蛋白总碘量的10~15%。

以上均为甲状腺激素(碘甲腺原氨酸)的前身。

(二)、甲状腺激素的合成:

1、甲状腺的聚碘作用:甲状腺具有强大的浓缩碘的功能,血中碘含量低于

0.2ug/dl,甲状腺内碘含量则高出25倍,甲状腺含碘5~8mg。

甲状腺上皮细胞对碘的摄取是主动过程,称为“碘泵”。碘泵的活性依赖于Na+K+-ATP酶,I-随细胞外的Na+进入甲状腺细胞腔。ClO4-、SCN-等阴离子可与I-竞争性与碘泵结合,抑制甲状腺对碘的摄取。TSH通过增加碘泵的结合容量,促进甲状腺对碘的摄取功能。

2、甲状腺内碘的活化:I-进入甲状腺上皮细胞,经甲状腺过氧化物酶(TPO)的催化,氧化成活性碘。

3、酪氨酸的碘化和偶合:在甲状腺球蛋白的酪氨酸基团上,活性碘经TPO催化,与酪氨酸结合成MIT、DIT。

DIT+MIT(TPO催化)偶联成T3,DIT+DIT偶联成T4。

按:酪氨酸的偶联成甲状腺激素,需要TPO的催化。临床经常见到血TPO-Ab增高,但甲状腺激素正常的病例,提示此抗体并未引起TPO的催化作用。有文献称约10%的抗体阳性的人群,可发生甲功异常,其机理可能是他门的甲状腺本身存在缺陷,出现对抗体的敏感性,而90%的抗体阳性人群,甲功不受抗体的影响。

甲状腺细胞腔胶质中,存有大量的含有T3、T4分子的Tg,其甲状腺激素可供机体使用60~120天。

(三)、甲状腺激素的代谢:

T4是T3的前身,80%的T4在外周脱碘后转成T3或反T3。T4经5,-脱碘酶作用转化成T3,肝脏和肾脏富含此酶,因此,80%的T3是在肝脏和肾脏生成。

与蛋白质结合的T4,血循环半衰期约1周,T3为32小时。

血中MIT、DIT分子中的碘经甲状腺脱碘酶作用,被重吸收用于合成甲状腺激素。脱碘酶可回收50%Tg的碘,如果此酶缺陷可导致先天性甲状腺肿性甲低。

(四)、甲状腺激素的释放:

在TSH作用下,Tg水解释放甲状腺激素,T4是T3的10~20倍,还有少量的rT3。

FT3、FT4入血后,99%以上与血浆蛋白结合。T4 60%结合于甲状腺激素结合球蛋白(TBG),30%结合于甲状腺激素结合前清蛋白(TBPA),10%结合于清蛋白。

血中T3含量是T4的3%,T3与蛋白质结合少而且不紧密,故血中FT3是FT4的8~10倍。血中FT4占TT4的0.03%,FT3占TT3的0.3%。

(五)、甲状腺激素的调控:

1、TSH在甲状腺部位促进甲状腺激素的合成、分泌:

1)、促进甲状腺细胞生长及活动增强;2)、促进甲状腺摄碘能力;3)、促进甲状腺激素合成的各个环节;4)、增加蛋白水解酶活性,使碘化酪氨酸与甲状腺球蛋白分离,使FT3、FT4入血;5)、增加脱卤素酶活性,使MIT、DIT脱碘,回收再利用。

2、在肝、肾中经5,-脱碘酶,T4转化为T3:

1)、外周组织T4向T3的转化与T4的浓度相关;2)、5,-脱碘酶减少,则T4向T3转化减少;3)、空腹1天后,血浆T3减少20%,3天减少50%;4)、疾病、皮质醇、丙基硫氧嘧啶等也可使T3减少。

按:外周T4、T3浓度除受甲状腺分泌功能的影响外,饥饿、疾病、皮质醇、丙硫氧嘧啶等可抑制5,-脱碘酶活性均可使T4转化T3减少,。可表现为外周T3浓度减小,T4浓度可能相应增加。

3、脑垂体及中枢神经系统中的5,-脱碘酶:

与肝、肾中的5,-脱碘酶不同,它不受饥饿及丙基硫氧嘧啶等的抑制。如在饥饿等情况下,外周5,-脱碘酶受抑制时,脑垂体中的酶活性不受影响,能保持T4向T3的正常转化,以保持对脑垂体分泌TSH的正常负反馈调节,防止因生理性外周T3降低,脑垂体出现不适当的反应。在甲减时此酶活性增高。

按:在生理情况下,脑垂体内的5,-脱碘酶具有独立性,即不受外周饥饿等负面因素的影响,保持正常活性,保证T3的正常浓度,保持对脑垂体的正常的负反馈调节,保持TSH的稳定分泌。

在临床甲亢、甲减时,脑垂体受异常甲状腺激素浓度的影响,TSH分泌出现降低或升高,是否有5,-脱碘酶活性的因素,未见报道。

在亚临床甲亢、甲减时,外周甲状腺激素的浓度正常,而脑垂体的5,-脱碘酶活性有无改变?尚不清楚。甲状腺激素活性,脑垂体甲状腺激素受体活性有无改变?也不清楚。

4、T4经5-脱碘酶可转化为rT 3:

T 4转化T 3和rT 3的量相等,因rT 3被清除较快,故循环中含量较低。在5,-脱碘酶活性降低时,T 4转化成rT 3增加。

5、甲状腺的自身调节:作用缓慢。

1)、碘不足时:甲状腺“碘泵”活性增强,甲状腺激素的合成及T4向T3的转化加速。

2)、碘过多时:正常人日碘化物摄入超过5mg,甲亢患者超过2mg,使甲状腺细胞内的H2O2形成受阻,TPO的活性降低,甲状腺激素的合成、释放被抑制(Wolff-Chaikoff效应)。

3)、大剂量碘摄入,可抑制甲状腺激素的合成及释放,迅速降低血中甲状腺激素水平,在甲亢时此效应更为明显,如临床用复方碘溶液治疗甲状腺危象。此效应是短暂的,约持续2周。此效应与Wolff--Chaikoff效应机制不同。

按:临床见用复方碘溶液2~4周控制甲亢的病例,血甲状腺激素水平明显降低,停碘液后1~2周,测甲状腺摄131碘率,多能保持正常水平,而未发现摄131碘明显降低病例。提示高碘对甲状腺激素释放的抑制大于其摄碘功能的抑制,有待进一步观察。

在不能用抗甲状腺药的严重甲亢病例,需尽快控制病情,以便采取131碘治疗,上述的观察有实际意义,改变了过去用碘液后短期内不能服131碘的概念。

(六)、甲状腺激素的生理作用:

1、作用于靶细胞膜上的Na+K+-ATP酶,促使细胞内ATP生成ADP增多,增加线粒体的吸收,增加氧耗和产热,调节细胞的能量代谢和物质代谢。

2、作用于靶细胞核的甲状腺激素受体(主要是T3受体),影响细胞内DNA、RNA及蛋白质的合成与代谢。

通过以上影响全身的代谢、生长发育和各系统脏器功能。

(七)、甲状腺的功能调节:

1、下丘脑的调节:

1)、“促甲状腺激素”释放激素(TRH):由下丘脑合成,是一种肽类激素,对蛋白水解酶有很强的抵抗性,可注射也可口服。

妊娠4~5周的胎儿脑中已有TRH存在,19~25周形成下丘脑-垂体-甲状腺轴。

2)、TRH与垂体细胞膜受体结合,刺激腺苷酸环化酶,使细胞内的ATP转化为cAMP,后者激活蛋白激酶,促进TSH的合成、分泌。

3)、下丘脑-垂体-甲状腺轴的反馈调节:

甲状腺激素(FT3、FT4)作用于下丘脑和垂体,引起TRH和TSH分泌减少,为负反馈(长袢反馈)。

垂体的TSH直接抑制下丘脑,引起TRH分泌减少(短袢反馈)。

下丘脑中的TRH浓度和垂体中的TSH浓度,直接调节各自的分泌功能(超短袢反馈)。

2、脑垂体的调节:

1)、垂体前叶的嗜碱性颗粒细胞合成TSH,妊娠10~25周(也有称18~20周)开始,TSH已调节胎儿的甲状腺功能。

TSH不通过胎盘,出生后1小时内由于寒冷刺激,新生儿垂体大量分泌TSH可达100uIU/ml,6~48小时内下降到正常。因此,新生儿甲状腺筛查一般在出生后72小时进行,防止假阳性。成年人对寒冷无此反应。

2)、肾上腺皮质激素抑制TRH的产生,间接抑制TSH分泌。每日皮质激素的周期变化与TSH相反。

午夜中午午夜

肾上腺皮质激素最低最高最低

TSH最高最低最高

3)、TSH的生理作用:

促进甲状腺激素的分泌:增加甲状腺蛋白水解酶活性,使碘化酪氨酸与甲状腺球蛋白分离,T3、T4释放入血。

增加脱卤素酶活性,使MIT、DIT脱碘,碘被甲状腺回收再利用。

使甲状腺摄碘能力增强;促进甲状腺激素合成的各个环节。

促进甲状腺细胞的生长:在TSH的作用下,甲状腺上皮细胞活动增强,腺体增生。效应出现较慢,在数周、数月逐渐出现。

4)、脑垂体分泌TSH的调节:

下丘脑TRH对TSH的调节:见前述。

血液FT3、FT4对脑垂体的负反馈调节:FT 3效应强,rT 3无效。

脑垂体内的TSH对自身的调节:机制不清。

3、甲状腺的调节:

1)、甲状腺的负反馈调节:见上述。

2)、碘化物的调节:

A、甲状腺的碘代谢:每天合成甲状腺激素需60ug碘,其中50ug来自饮食,10ug来自激素的转化。

甲状腺激素碘60ug代谢后35ug由尿排出,15ug至粪便,10ug回吸收至甲状腺。如每天补充250ug碘,50ug用于合成甲状腺激素,其余200ug由尿排出。

B、碘阻断效应(Wolff-Chaikoff效应):

大剂量碘(2mg/天碘,50mg/天碘化钾)摄入,甲状腺细胞对高碘应急应答,酪氨酸碘化被(高I-)快速抑制,碘的有机化减低,甲状腺激素合成、分泌减少。

大剂量碘对甲状腺激素合成抑制的机理:

甲状腺激素合成时,酪氨酸与碘离子必需在过氧化酶的两个活性基上同时氧化,才能结合。当碘离子过多时,过氧化酶的两个活性基被碘占据,造成酪氨酸的氧化受阻,碘化受阻。

碘+酪氨酸+过氧化酶→碘化酪氨酸

碘+碘+酪氨酸+过氧化酶→酪氨酸不能碘化

碘↑→过氧化酶2个活性基被占据→酪氨酸碘化受阻→甲状腺激素合成↓

大剂量碘对甲状腺激素分泌抑制的机理:

其一:大剂量碘抑制甲状腺细胞内cAMP(第二信使)的作用。

其二:大剂量碘抑制谷胱甘肽还原酶,使甲状腺内谷胱甘肽减少,影响蛋白水解酶的生成,致甲状腺激素分泌困难。

碘阻断效应的解除:

人类每日摄入的碘量变化很大,正常人服用大量碘,阻断效应是暂时的,机体可逐渐适应,为碘阻断的脱逸,甲状腺激素水平能保持正常,不会出现甲减或甲肿。

持续高碘摄入→碘的有机化减低,细胞内I-增高→甲状腺主动减少碘摄入,细胞内I-降低→Wolff-Chaikoff效应解除。

C、碘调节失调的情况:均可能存在甲状腺本身的内在缺陷。

高碘摄入后,如碘的有机化不被抑制,出现碘甲亢(iod-Basodow)。

高碘摄入后,碘的有机化被抑制,但细胞摄碘不降低,细胞内高I-抑制甲状腺激素合成,出现甲肿、甲减。可见于桥本氏甲状腺炎、甲状腺手术后、131碘治疗后等。

D、超生理大剂量碘摄入,可抑制甲状腺激素的合成及释放,迅速降低血中甲状腺激素水平,在甲亢时此效应更为明显,如临床用复方碘溶液治疗甲状腺危象。此效应是短暂的,约持续2周。此效应与Wolff--Chaikoff效应机制不同。

3)、甲状腺对内碘的自主调节:

A、甲状腺内碘增高,摄碘功能受阻。

B、甲状腺对碘渗漏的调节:甲状腺激素脱碘后的碘可重新利用,而MIT、DIT脱碘后的碘不能再利用,称为碘渗漏。

进食碘多时,碘渗漏增加,进食碘少时,碘渗漏减少,以保持甲状腺内有机碘库恒定。

C、甲状腺对合成T 3、T 4比例的调节:

进食碘减少,甲状腺球蛋白碘化减少,MIT/DIT的比值升高,合成T3的比例升高。进食碘多时,与此相反。

4、交感神经对甲状腺的调节:交感神经分布于甲状腺血管及滤泡,对甲状腺细胞有直接作用。交感神经末梢释放去甲肾上腺素,直接作用于甲状腺细胞上的肾上腺能受体,促进胶体形成和激素释放。

甲状腺细胞膜上有α及β2受体,儿茶酚胺类(肾上腺素、去甲肾上腺素)的作用与TSH相同。α受体阻断剂(酚妥拉明)能阻断去甲肾上腺素的TSH样的作用。

甲亢者短期服用β-肾上腺素能受体阻断剂(如心得安),可抑制交感神经递质与β-受体结合,抑制甲状腺激素的合成与分泌,改善症状,降低甲状腺激素水平。

5、副交感神经对甲状腺的调节:甲状腺血管、滤泡均可见副交感神经的胆碱能神经纤维分布,副交感神经对甲状腺有直接作用。

甲状腺细胞膜上有M-胆碱能受体,副交感神经介质(乙酰胆碱)与受体结合,通过细胞内的Ca++-cGMP系统,调节甲状腺功能,以抑制为主。

6、舒血管肠肽(VIP)能神经对甲状腺的调节:甲状腺滤泡周围有VIP能神经分布,主要是兴奋作用,与TSH相似。

小结:甲状腺的调节系统:

1、下丘脑-垂体-甲状腺轴系统:以兴奋为主。

2、交感神经-甲状腺轴系统:随机体应急而兴奋。

3、副交感神经-甲状腺轴系统:主要是平衡调节,以抑制为主,调节甲状腺激素过多所致的影响。

五、甲状腺抗体:

(一)、与甲状腺自身免疫有关的甲状腺抗原:

1、甲状腺球蛋白(Tg):Tg是甲状腺激素的前体,由甲状腺上皮细胞合成并分泌到甲状腺滤胞腔中,是胶质的主要成分,只在甲状腺表达。Tg的酪氨酸残基碘化合成甲状腺激素,碘化使Tg分子的免疫原性增强。

Tg由甲状腺细胞释放,可出现在循环中,接触免疫活性细胞,能作为致病抗原起作用。

2、甲状腺过氧化物酶(TPO):TPO是在甲状腺上皮细胞顶端表面表达的,在此催化TG分子的碘化,只在甲状腺表达可作为细胞表面抗原参与补体介导的细胞毒性。

在甲状腺自身免疫病(ATD)患者中,TPO-Ab比Tg-Ab更常被发现,因此,前者是甲状腺自身免疫的一个更灵敏的指标。

按:Tg-Ab、TPO-A b只有在甲状腺存在缺陷情况下,才能致病,前已叙述,在评价其临床意义时,应予以重视。

3、TSH受体(TSH-R):在甲状腺细胞表面有TSH-R分子表达(只在甲状腺表达),TSH在此刺激甲状腺对碘的摄取、TPO、Tg的合成和甲状腺激素的合成、分泌。

TSH与TSH-R结合的作用

腺苷酸环化酶被激活磷脂酶被激活

甲状腺摄碘↑

Tg、TPO合成↑

H2O2合成↑

甲状腺碘化↑

甲状腺激素合成↑

甲状腺激素分泌↑

4、钠碘同向转运体(NIS):表达在甲状腺上皮细胞基底侧膜的离子载体,调节甲状腺的碘浓度。在甲状腺及甲状腺外均有表达,并非是甲状腺特异性的,是否是甲状腺自体抗原,尚有争议。

(二)、TgAb的检测:TgAb属IgG类,与Tg结合形成的复合物,能激活杀伤型淋巴细胞,破坏甲状腺。

1、ATD患者血清中经常出现高水平的TgAb和TPOAb。

2、相当数量的健康者中,可测到中低水平的TgAb和/或TPOAb,40~60岁女性频率最高。

3、TgAb可出现在70~80%的自体免疫性甲状腺炎(AT)、30~40%Graves病,10~15%非自身免疫性甲状腺疾病等患者中。

(三)、TPOAb的检测:其抗原为甲状腺细胞泡浆的甲状腺过氧化物酶。

1、90%自体免疫性甲状腺炎、80%Graves病、15~20%非自身免疫性甲状腺疾病等患者中,可出现TPOAb。

2、如有甲状腺疾病家族史、原发甲减和/或甲肿、怀疑自身免疫性甲状腺炎时,应测定TgAb和TPOAb。

3、血清TgAb和/或TPOAb测不到,并不能除外甲状腺炎,尤其是不足20岁的患者,抗体测不到不能排除自体免疫性甲状腺炎的诊断。

4、只有血清中出现TgAb和/或TPOAb,并不足以确定自体免疫性甲状腺疾病的诊断。因为一部分正常人群和非自身免疫性甲状腺疾病的患者,也可以有可测定水平的TgAb和/或TPOAb。因此,需要用其它临床检查来确定,甲状腺超声可查出由于淋巴细胞浸润,所造成的典型低回声图像。

5、在Graves病人中,测定血清TgAb和TPOAb有助于明确甲状腺机能亢进的自体免疫特性。

6、任何甲状腺疾病,TPOAb比TgAb的阳性率都高,前者是一个更敏感的自身免疫的指标。如只能检测一种抗体,应首选TPOAb。但是,在分化型甲状腺癌,TgAb的检测是必要的,因为它的存在可影响Tg的测定值,出现假阳性。

按:目前临床存在一种较为常见的倾向,即只要甲状腺TPO-Ab和(或)Tg-Ab阳性,就简单地诊为桥本氏甲状腺炎,甚致给以激素或其它药物治疗。有几个问题应当明确:

1)、甲状腺抗体可见于多种情况,包括健康人。

2)、桥本氏甲状腺炎如未造成甲状腺功能损伤,临床不需处理。

3)、针对甲状腺炎的原始免疫反应,目前尚无有效治疗方法。

4)、强地松等激素解决不了甲状腺炎的“原动”自体免疫反应,应用激素弊大于利。

5)、有文献称,甲状腺抗体阳性者中仅10%发病,是因其自身存在缺陷造成,而90%抗体阳性者,均不发病。

6)、甲状腺抗体阳性只能说明存在有甲状腺自身免疫反应,具体临床意义要结合其它方面资料,综合分析。

7、妊娠测定TPOAb的意义:

1)、妊娠期测定对预测产后甲状腺炎发生的可能性有帮助,阳性者约50%可能在产后出现甲状腺炎。

2)、产后甲状腺炎常是一过性的,但在20~30%的病例,可发生永久性甲减。

3)、TPO-Ab与孕妇甲功:(英国)孕12~14周。

TPO-Ab(+)(219例)TPO-Ab(–)(148例)

甲功异常20.1%6.8%

提示:TPO-Ab阳性孕妇应注意查甲功,及时发现甲功异常。

4)、TPOAb与自发流产:(巴西)594名妇女按流产史分组:一次流产史;二次或更多流产史;无流产史。测定TPOAb的患病率。结果:三组无明显差别。

原评论:此研究与以前报道的甲状腺自身抗体和流产间存在联系的结果相反。

8、甲状腺自身抗体与甲状腺超声低回声的关系:(意大利)

116名甲状腺回声正常279名甲状腺低回声

TSH 1.7 2.29(p<0.05)

Tg-Ab、TPOAb两组无差异

原评论:甲状腺低回声伴甲状腺抗体阳性比单纯抗体阳性患者,发展为亚临床(临床)甲减的危险性更大。

9、桥本氏甲状腺炎、TgAb与甲癌复发:(美国)408名甲状腺分化癌次全切除伴/不伴放射性碘治疗,随访4年。组织学证实100/408名(24.5%)为淋巴细胞性甲状腺炎(LT)。100例LT中TgAb阳性52.0%,308例非LT中TgAb阳性17.2%(p<0.001)。

甲癌复发率:

TgAb阳性TgAb阴性

30.5%16.2%

TgAb阴性LT TgAb阴性非LT

6.3%18.0%

结论:1)、存在TgAb时,不论是否存在LT,与甲状腺癌复发率高相关。2)、不存在TgAb时,有LT存在,与甲状腺癌复发率低相关。

(四)、TRAb(甲状腺细胞膜TSH受体抗体)的检测:TRAb与甲状腺细胞膜TSH受体结合,可刺激或抑制甲状腺功能。

1、TRAb的命名:命名较复杂,主要根据测定方法的不同和它们的不同生物作用。

1)、甲状腺刺激抗体:

A、TSAb:甲状腺刺激性抗体(Thyroid StimulatingAntibady)。

B、TSI:甲状腺刺激免疫球蛋白(Thyroid Stimulating Immunoglobulin)。

以上是同一抗体的两种称号,又有文献将甲状腺刺激抗体称为甲状腺受体抗体(TRAb)。

C、TBII:TSH结合抑制免疫球蛋白,抑制TSH与受体的结合,但抗体对甲状腺是刺激作用,属于甲状腺刺激性抗体。

TBII与TSI不是同一种抗体,两者可同时存在。有文献将TRAb专指甲状腺刺激性抗体(TSAb、TSI)。

甲状腺刺激抗体能刺激甲状腺细胞中cAMP的产生,是Graves病甲状腺功能亢进的原因。TRAb可通过胎盘,引起新生儿暂时性甲亢。

文献报道,未治疗的Graves甲亢病人TRAb阳性率93.7%,健康对照为5.5%。

正常人群TRAb可有阳性,但大多数人并不发病,其中只有不到10%的人发病,因TRAb能特异地与TSH-R的激活区域结合,激活cAMP的活性作用,导致Graves甲亢发病。只有TRAb与TSH-R啊的特殊位点结合,并刺激激活cAMP,才有可能进展为Graves病。

按:此激活作用是否发生决定于个体的自身因素,具体机制未见报道。

2)、甲状腺刺激阻断抗体(TSH阻断抗体、TBAb):对内生TSH有阻断作用,抑制TSH介导的受体活化,可能导致自体免疫性甲状腺病的甲状腺萎缩和甲状腺功能衰竭。

甲状腺TSH受体抗体(TRAb)包括甲状腺刺激抗体(TSAb)和阻断抗体(TBAb),TRAb通过胎盘,可引起新生儿暂时性甲亢或甲减。

3)、甲状腺增殖抗体和增殖抑制抗体:

有文献称甲状腺TSH受体抗体除刺激抗体和阻断抗体外,尚有甲状腺增殖抗体((TGI)和甲状腺增殖抑制抗体(TGII)。前者可引起甲状腺肿大,后者可引起甲状腺萎缩。

按:文献所见甲状腺TSH受体抗体分类小结:

1)、TRAb包括TSAb(TSI)、TBII、TBAb、TGI、TGII。

2)、TRAb即指TSAb。

3)、TRAb包括TSAb、TBII、TBAb。

2、TRAb的检测方法:

1)、放射性受体测定(RRA):测定125I-TSH对其受体(TSH-R)结合的抑制。不能区分TSAb和TBAb,定性需生物鉴定。

2)、细胞培养体外生物鉴定:

A、测定TBII(IgG)存在时cAMP的产生。

B、测定TBAb(IgG)存在时TSH引起的cAMP产生的减少。

3)、其它技术。

4)、法国Atger.M等用纯化的TSH受体(TSH-R)开发出一种ELISA检测方法,研究TSH受体自身抗体。

48例Graves病人(未治)47例健康对照

TRAb阳性率45/48(93.7%)26/47(55.5%)

抗体与受体亲和力相同相同

抗体滴度明显高

结论:正常人群中很多人TRAb阳性,但大多并不发病,其中只有不到10%的人TSH-R抗体能特异性地与TSH-R的激活区域相结合,有刺激激活cAMP的活性作用,导致Graves病发病。只有TRAb与TSH-R的特殊位点结合,并刺激激活cAMP,,才有可能进展为Graves病。

3、临床应用:

1)、甲状腺刺激性抗体(TSAb):应用敏感的体外生物分析,90%甲亢Graves病患者血清中测到TRAb。

2)以下情况需要TRAb测定:

A、妊娠期伴甲状腺毒症的剧吐。B、伴弥漫性甲肿的亚临床甲亢。C、甲状腺功能正常的眼病:相当比例的正常甲状腺功能Graves眼病患者有循环的TRAb,有助于识别该病的自身免疫本质。(眼窝解剖成像也有帮助)D、伴“冷结节”的毒性多结节甲肿:TRAb阳性支持有结节变异的Graves病甲亢的诊断。在缺碘地区会遇到,没有突眼。E、沉寂性甲状腺毒症和Graves甲亢的鉴别。F、与Graves病有关的分化性甲癌的随诊。G、无甲肿的新生儿甲减的鉴别诊断。H、新生儿甲亢的鉴别诊断。I、Graves甲亢用抗甲状腺药物后,复发的预测:(对此有争议)药物治疗末期,TRAb对复发有高的阳性预测值(97.5%)和特异性(73~99%),但阴性预测值(47.3%)和敏感性(28~49%)是低的。因此,TRAb检查是预测一组患者结局的有用指标,但对个体患者的复发或缓解并不能提供足够高的预测。

J、TSAb与胎儿、新生儿甲亢:

a、GD孕妇妊娠最后3个月,TSAb经胎盘传递给胎儿引起胎儿、新生儿一过性甲亢。每25000次妊娠中有1例新生儿甲亢。

b、大多数胎儿-新生儿甲亢病例,母体有GD病史,进行过131I或手术切除,妊娠期用或未用替代性治疗,甲功正常但TSAb水平仍高。

c、胎儿甲状腺毒症也可发生在子宫中,主要由于血清中高水平的TSAb的持续存在。如果妊娠妇女存在分娩甲亢新生儿的危险,应在妊娠最后3个月,测定血清TRAb。

d、新生儿甲亢多在产后1周发病,主要是因为母亲应用抗甲药通过胎盘并阻断胎儿的甲状腺,使新生儿甲亢表现推迟。

新生儿血清中母体TSAb的半衰期约2~3周,新生儿甲亢临床病程2~3个月。由于母体血清中TSAb和TBAb同时存在,少数新生儿甲亢发病可延迟到产后1~2个月。

3)、妊娠期TRAb检测的适应症:

A、妊娠的前3个月的甲状腺毒症B、妊娠的后3个月,预测一过性新生儿甲亢C、曾有过新生儿甲亢的经历D、有Graves病,甲状腺131碘或手术治疗病史,甲功正常E、有Graves病史,甲状腺131碘或手术治疗后甲减,L-T4治疗F、进行抗甲状腺药治疗,在妊娠后3个月需要高剂量者。

4)、甲亢复发与TRAb:(德国)63例Graves病抗甲状腺药治疗2年,停药1年。36/63例复发,TSAB活性无变化,而27/63例无复发的病例,TSAB明显下降,提示TSAB水平可预示复发。

5)、TSH受体抗体与甲状腺眼病:(荷兰)63例甲亢中重度眼病病人甲功正常已2个月,TSHR抗体水平与甲状腺眼病的严重程度相关,说明眼内存在TSHR抗原,TSHR抗体是眼病的致病因素。

4、TSH阻断抗体(TBAb):

1)、萎缩性甲状腺炎10%~75%阳性,有甲肿的桥本氏甲状腺炎0%~20%阳性。

2)、一过性新生儿甲减的母亲可发现高滴度的TBAb。

3)、自体免疫性甲状腺炎甲减母亲的TBAb经胎盘可传递给胎儿,引起新生儿一过性甲减。当母体的TBAb从婴儿的血清中消失后,甲减就会消失。母体TBAb在新生儿血清中的半衰期1~2周至1~2个月。

4)、为有效预测新生儿甲减,患自免性萎缩性甲炎造成原发性甲减的母亲,在妊娠期应测定TRAb。一组100例以上患自体免疫性甲炎母亲,新生儿一过性甲减只发生在抗体强阳性的母亲中。

按:小结

TgAb和TPOAb的测定是诊断ATD的有用的测定方法,这些抗体出现在大多数ATD患者中。

血清中出现TgAb和/或TPOAb本身并不足以做出ATD的诊断,因为一小部分“正常”研究对象和非自免性甲状腺疾病患者,也可有可测水平的抗体。

ATD的正确诊断必需有甲状腺激素和TSH测定和甲状腺超声检查。

妊娠期TPOAb阳性,50%可发生产后甲状腺炎,测定TPOAb有助于预测产后甲状腺炎的可能性。

测定TgAb对于分化型甲状腺癌的随访很重要,TgAb可干扰Tg的测定,而Tg是甲癌术后随访的重要的肿瘤标志物。因此TgAb必需与Tg一起测定,并考虑它的干扰(假阴性)。

TRAb测定对ATD更特异,而TgAb和TPOAb的测定对评价甲状腺疾病的自身免疫特性通常是足够的。

TRAb测定在特殊的临床情况下是有用的,如:甲功正常的突眼患者;用抗甲状腺药物治疗的Graves病患者。对药物治疗预测复发有很高的阳性预测值和特异性,但阴性预测价质和敏感性很低。因此,TRAb测定是对许多患者结局的有用的预测指标,但又不足以预测应用抗甲药后,每个个体患者的复发或缓解。

在有ATD的妊娠妇女中,测定TRAb可能有助于预测一过性新生儿甲亢或甲减的发生,并有助于处理这些少见的情况。

(五)、甲状腺激素抗体:某些自体免疫性甲状腺疾病患者,血中存在抗T3和/或抗T4抗体,可干扰FT3、FT4的测定。

六、甲状腺的碘代谢

(一)、自然界的碘分布:

1、碘是一种活泼元素,碘化物不易溶于水易溶于碘化钾水溶液和有机溶剂。在自然界中,碘以化合物形式广范存在,主要来自智利硝石(含碘量0.05~0.3%),以碘酸钠形式存在。

2、自然界物质的含碘量:陆地空气1ug/m3、海洋空气100ug/m3、陆地水5ug/L、海水50ug/L、海盐200ug/kg、智利硝石450mg/kg。

食物含碘量(鲜重ug/kg):谷物22~72、豆类23~36、疏菜12~20、水果10~29、牛奶35~56、鸡蛋(平均)93、肉29~97、河鱼17~40、海鱼163~3180、海带2000、贝类308~1300、昆布(干重)300~2000。

(二)、碘在人体内的代谢与分布:

1、人体内的碘含量:人体含碘20~50mg(平均30mg),相当于0.5mg/kg。甲状腺内含碘8~15mg(0.4mg/g),包括碘化物16.1%,MIT 32.7%,DIT 33.4%,T3 7.6%,T4 16.2%。

甲状腺内贮存的碘可够2~3个月合成、分泌甲状腺激素之用。

2、碘的吸收:

人体内的碘80~90%来自食物,10~20%来自饮水,5%来自空气。

食物中的碘化物在肠道中被还原成碘离子后,才能被吸收。空腹时胃肠道内的碘1小时内大部分被吸收,2小时吸收完毕。胃肠道内如有食物,3小时亦可全部吸收。胃肠道内的Ca、F、Mg妨碍碘的吸收。

3、人体碘的平衡:

正常成年人每天需摄碘100~160ug,日摄入50~1000ug的碘是安全的。如摄入少于50ug/天,可发生甲状腺肿,少于20ug/天,可普遍发生甲肿并后代可发生克丁病。

每天甲状腺合成甲状腺激素需碘60ug,其中50ug需由进食补充,10ug来自甲状腺激素代谢后碘的重吸收。

甲状腺激素代谢后的碘,35ug(58%)由肾脏排出,15ug(25%)由大便排出,10ug(17%)被重吸收利用。

由于合成甲状腺激素所需的碘量在甲功正常状态下是稳定的(60ug),因此,每天碘的摄入和排出量基本平衡,尿碘量与摄入的碘量相关,能反应摄入碘量的水平。

如每天由肠道摄取碘200ug,其中60ug合成甲状腺激素,其中10ug来自激素碘的重吸收。因此,每天甲状腺消耗剩余的碘为200ug--60ug+10ug=150ug。主要经肾脏(86%),其它由粪便(10%)、汗(3%)、毛发(1%)排出体外。

乳汁碘为2.8±0.5ug/dl,如每天分泌乳汁900ml,排碘25ug,哺乳期妇女如补碘不足,可发生甲肿。

4、碘的需要量与补充量:

人体每日最低需碘量为75ug,供给量应为需要量的2倍(150ug)。我国规定每日补碘量,<4岁70ug,>4岁150ug,妊娠、哺乳200ug。

尿碘水平与碘摄入量的评估

尿碘中位数ug/L碘摄入水平碘缺乏程度

<20不足重度

20~49不足中度

50~99不足轻度

100~199足量适宜

200~299超足量易感者甲功紊乱

5、碘对甲状腺功能的影响:碘对甲功的影响是复杂的,既是合成甲状腺激素所必需的原料,又对甲功表现出双重影响。

1)、生理量的碘摄入,是保证甲状腺激素合成的基本条件。

2)、低碘摄入时,甲状腺通过提高吸碘率和优先合成T3,来保证甲状腺的正常功能。长时间缺碘可导致甲肿甚致甲减。

3)、生理性高碘摄入,可抑制部分甲状腺激素的合成功能,以保证正常甲状腺激素水平(Wolff-Chaikoff效应)。

机制:碘摄入↑→甲状腺内碘↑→抑制酪氨酸碘化→甲状腺激素合成↓。

4)、长时间高碘摄入,Wolff-Chaikoff效应脱逸,甲状腺激素合成抑

制解除。机制:长时间碘摄入↑→甲状腺内碘↑→甲状腺吸碘-131率↓→甲状腺内碘↓→甲状腺激素合成恢复。

5)、超生理大剂量碘摄入,可抑制甲状腺激素的合成和释放,迅速降低血中甲状腺激素水平。在甲亢时更明显,如临床用于复方碘溶液治疗甲状腺危象。此效应是暂时的,约持续2周。此效应与Wolff-Chaikoff效应机制不同。

6)、高碘药物摄入可引起甲功紊乱。每天服胺碘酮600~800mg,释放的碘量为18~24mg,相当于日需碘量的110~150倍。CT加强造影剂含碘300~500mg/ml,一次用50~150ml,病人可摄入1.5~7.5g碘,相当日需碘量的9000~45000倍。

有报告认为高碘摄入诱发甲状腺病,可能是患者存在甲状腺免疫功能失调,或存在甲状腺高功能结节,高碘起到激发作用。因此,有甲状腺病家族史、甲状腺病史或甲肿者,应注意此可能。

6、碘摄入及尿碘与甲状腺肿的双相关系:

水碘在5~200ug/L时,甲肿患病率很低;<5ug/L时,含碘越低甲肿发病率越高;>200ug/L时,含碘越高甲肿发病率越高。

尿碘在400ug/克肌苷时,甲肿发病率最低(0.5%)。在50ug/克肌苷以下,尿碘越低甲肿发病率越高。在400ug/克肌苷以上,尿碘越高甲肿发病率增加。

水碘甲肿发病率尿碘甲肿发病率

5~200ug/L低400ug/克肌苷低

<5ug/L反相关<50ug/克肌苷反相关

>200ug/L正相关>400ug/克肌苷正相关

7、24小时尿碘的换算:24小时尿碘测定不方便,一次测定又不能很好反映全天

的尿碘量。肌苷是人体代谢产物,在体内由肌酸脱水而成,其生成量非常恒定,不受食物中蛋白质多少的影响。经肾小球过滤,不被肾小管重吸收,完全由尿排出。24小时每公斤体重排出肌苷25mg(男)、18mg(女),以60公斤体重计,男性1.6g/天,女性1.0g/天。实验发现下午一次尿碘肌苷校正值,与24小时尿碘明显相关(上午不相关)。

24小时尿碘(ug)=随机尿碘(ug/L)×系数(女1.0,男1.6)/随机尿肌苷(g/L)

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发表于:2018-10-24 08:09

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