乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗

前言

乙型肝炎肝硬化是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)持续感染和肝脏炎症长期发作的结果，预后较差，代偿期肝硬化5年生存率为80%-86%，而失代偿期肝硬化仅为14%-35%。在肝硬化基础上，原发性肝癌的年发病率为2%-3.7%，5年累积发病率为10%-17%。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的目标是控制肝脏病变进展，减少肝衰竭、肝硬化及原发性肝癌的发生。在干扰素和核苷（酸）类似物相继被批准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗以来，大量的循证医学证据表明，长期抑制或清除HBV可有效控制疾病的进展，因此，实现慢性乙型肝炎的治疗目标不仅是可能的而且是现实的。对于已经发展为乙型肝炎肝硬化或晚期肝纤维化患者，研究证实抗病毒治疗也是非常重要的，病毒的持续抑制可以减轻肝脏炎症和组织学损害，减少并发症产生，终末期肝病和肝癌的发病率显著下降。本文就乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗作一综述。

1 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的必要性

既往认为，乙型肝炎肝硬化一旦形成则不可逆转，治疗主要采用支持、对症、预防和控制并发症等方法，如条件许可，肝脏移植是治疗晚期肝病的最佳方案，但器官来源不足，医疗费用昂贵极大地限制了移植技术带来的成效。在多因素回归分析中，发现HBV是乙型肝炎肝硬化患者死亡的独立危险因素，HBeAg阳性的代偿期肝硬化患者发生e抗原血清转换后，5年生存率为97%，而HBeAg持续阳性者仅为72%。干扰素抗病毒治疗显著改善了晚期肝纤维化患者的疾病进展。特别是核苷（酸）类似物上市以来，越来越多的证据显示，乙型肝炎肝硬化采用抗病毒治疗可显著改善肝脏纤维化，发生肝脏失代偿或肝癌的风险显著降低。因此，乙型肝炎肝硬化不可逆转的论断正在被颠覆，国内外的慢性乙型肝炎防治指南均特别强调需对乙型肝炎肝硬化患者实施抗病毒治疗。对于代偿期肝硬化抗病毒治疗的适应证，不同的指南在建议上略有差异，主要涉及到血清HBeAg的状态，HBV DNA的水平，以及ALT有无异常等；但对于失代偿期肝硬化，各个指南在抗病毒治疗的建议上均是一致的，只要能够检测出HBV DNA，无论其水平高低，以及ALT是否正常均需治疗。

2 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的药物

目前，已经获准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物有普通干扰素、聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦，其中替诺福韦尚未在我国上市。在乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗中，这些药物均已被采用，并取得了较好的临床疗效。

2.1 干扰素

干扰素是正向免疫调节剂，通过上调宿主免疫功能发挥抗病毒效应，并有直接抑制病毒复制的作用。同时，干扰素还具有内在的抗纤维化活性和直接抑制肝星状细胞激活的作用，在肝硬化动物模型中，干扰素可以降低胶原基因的转录并逆转肝硬化。目前，关于干扰素治疗乙型肝炎肝硬化国际上的治疗指南尚存在不同的观点，有推荐应用的也有主张避免应用的。一项早期的研究发现，干扰素治疗18例失代偿期肝硬化患者，6例获得持续HBV DNA阴转和HBeAg消失，并伴随ALT复常和肝病缓解，但5例出现严重细菌感染，9例出现病情恶化。另一项低剂量干扰素治疗48周的失代偿期肝硬化患者，66%获得了病毒的持续抑制和HBeAg消失，但细菌感染、肝炎发作和食管静脉曲张破裂出血等也较常见。因此，对于失代偿期肝硬化，由于肝脏储备功能差，应用干扰素后激活的免疫功能在清除病毒的同时，可能会导致大量肝细胞的破坏而直接引起肝衰竭，故干扰素已被列为治疗失代偿期肝硬化的禁忌症。在代偿期肝硬化患者中，发现干扰素抗病毒疗效甚至优于无肝硬化患者。Fattovich等研究了40例干扰素治疗的HBeAg阳性肝硬化患者，随访7年后，67%的患者出现了e抗原消失，并与ALT复常、HBsAg消失和肝病相关死亡的减少密切相关。干扰素也显著降低了肝硬化患者肝癌发生的风险。1例接受干扰素治疗的患者，5年后肝硬化完全消失。Buster等进一步研究了干扰素治疗晚期肝纤维化的疗效和安全性，70例Ishak纤维化积分为4-6分的代偿期患者为研究组，以169例无晚期肝纤维化患者作为对照，PEG-IFN α-2b的剂量为100 μg，每周1次，疗程52周，在停药24周后晚期肝纤维化组发生e抗原血清转换、病毒载量低于10⁴ copies/mL及肝脏纤维化的改善均显著优于无纤维化组；24例肝硬化患者病毒学应答率也显著优于无肝硬化组。严重不良反应的发生率两组间无差别，但乏力、食欲不振和血小板减少症在晚期肝纤维化组更常见。研究结果提示，干扰素治疗代偿期肝硬化是有效而安全的。

2.2 拉米夫定

拉米夫定是第一个获准使用的口服核苷类抗乙型肝炎病毒药物，具有良好的安全性，因此，拉米夫定较早用于乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗。无论是代偿期或是失代偿期肝硬化，无论HBeAg是阳性或是阴性，较多的研究表明，拉米夫定 100 mg 每天1次能够有效抑制乙型肝炎病毒的复制，显著提高了患者的生存率，降低了肝移植的需求。Villeneuve等报道了35例肝硬化患者接受拉米夫定治疗，大多数患者肝功能获得缓慢而持续的改善，治疗9月以后改善最为明显。多数患者在连续治疗6月后即获得了显著的生化学指标和Child-Pugh评分的改善，其中2例等候肝移植的患者因为临床病情稳定而退出移植候选名单。一组23例Child-Pugh评分为10分以上的患者，在接受拉米夫定治疗后，14例Child-Pugh评分下降超过3分，而对照组中无1例能够获得这样的临床应答。对于接受拉米夫定2-3年较长疗程治疗的患者，肝活检证实部分患者肝硬化完全缓解。Liaw等进行的一项拉米夫定国际多中心、随机双盲、安慰剂对照研究，旨在探讨拉米夫定治疗对肝硬化或晚期肝纤维化患者出现肝性脑病、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张破裂出血及肝病相关死亡等病情进展的影响。结果表明，平均治疗32.4月，拉米夫定治疗组7.8%的患者出现病情进展，3.4%的患者Child-Pugh评分增加，3.9%的患者发生肝癌，而安慰剂对照组则分别为17.7%、8.8%和7.4%，两组间存在显著的统计学差异。49%的拉米夫定治疗患者出现了YMDD基因型耐药，发生耐药变异后易于导致Child-Pugh评分的增加。拉米夫定治疗组和安慰剂对照组在不良事件发生率上没有差异。结果提示，拉米夫定治疗肝硬化或晚期肝纤维化疗效确切而安全，显著延缓了疾病的进展。另一项前瞻性研究比较了拉米夫定治疗慢性乙型肝炎和肝硬化4年的疗效和耐药率，发现拉米夫定对各治疗组HBV DNA的抑制和ALT的降低具有同等疗效，各组血清白蛋白和血小板计数均上升，其中白蛋白增加的幅度以失代偿期肝硬化最为显著，代偿期肝硬化次之，慢性乙型肝炎最低；大多数失代偿期肝硬化患者腹水、肝性脑病和黄疸改善；4年的累积病毒学突破率为53%，失代偿期肝硬化患者发生病毒学突破后更易出现肝脏衰竭。在拉米夫定治疗对肝硬化门静脉高压影响的研究中，发现19例HBeAg阴性的肝硬化患者在拉米夫定治疗12月时，除1例以外，18例患者肝静脉压力梯度（HVPG）均显著下降；13例HVPG基线值为12 mmHg以上的患者中有10例HVPG下降超过20%或低于12 mmHg的阈值，出现病毒学突破的患者HVPG增加。由于拉米夫定耐药变异率较高，出现病毒学突破后即使采用挽救性治疗，也会发生较高的肝脏失代偿。因此，拉米夫定的低耐药基因屏障使其在肝硬化抗病毒治疗中的疗效受限。

2.3 阿德福韦酯

HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯10 mg 每日1次，疗程1年，HBV DNA 的PCR不可检测率分别为21%和51%，病毒抑制率低于其他的核苷（酸）类似物，因此，阿德福韦酯较少单药用于乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗。Kim等报道了18例失代偿期肝硬化患者接受阿德福韦酯单药治疗24周，HBV DNA的不可检测率为83%，ALT复常率为78%，Child-Pugh、MELD评分分别下降3分、5分。1组32例失代偿期肝硬化患者接受阿德福韦酯治疗48周，肝功能的恢复、HBV DNA和HBeAg的阴转率随治疗时间的延长而增加，血清肝纤维化指标比治疗前显著下降，未发现药物相关的肾脏损害。在Hadziyannis等的一项阿德福韦酯5年临床研究中，发现治疗前12例具有桥型纤维化或肝硬化患者，7例Ishak纤维化评分至少改善2分以上，4例肝硬化患者中有3例评分改善达到4分，显示阿德福韦酯的长期治疗可以逆转肝纤维化。当发生阿德福韦酯临床耐药以后，Ishak纤维化评分会恶化。Schiff等报告了阿德福韦酯治疗226例拉米夫定耐药等待肝移植的患者，经过阿德福韦酯治疗后，病毒复制被显著抑制，部分患者出现HBeAg消失和e抗原血清转换；大多数患者肝功能指标包括白蛋白、总胆红素和凝血酶原时间恢复正常；MELD评分改善。治疗48周时，91%的患者Child-Pugh评分减少1分以上，使患者能够存活到有机会接受肝脏移植，也有患者因为临床改善而退出移植候选名单。阿德福韦酯因为具有潜在的肾脏毒性，因此，在治疗中必须密切监测肾功能。Lee等报道了1例肝硬化患者接受阿德福韦酯治疗1.5年后，出现严重低磷血症，表现为全身骨痛，碱性磷酸酶升高，骨密度降低等症状，在纠正低磷后症状缓解。

2.4恩替卡韦

因为能够快速抑制HBV复制，且耐药基因屏障较高，因此，2009年欧洲肝病治疗指南推荐恩替卡韦作为乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的一线药物，但其安全性资料尚不足。恩替卡韦治疗晚期肝纤维化或肝硬化，1年后Ishak评分改善的患者接近60%，但用于治疗拉米夫定耐药的患者，改善率为43%。 Pozzi等报道1例肝硬化患者因干扰素疗效不佳接受恩替卡韦治疗，治疗前HBV DNA载量为4×10⁶ IU/ml，HVPG为29 mmHg。恩替卡韦治疗3月以后，HBV DNA阴转，9月以后，HVPG下降到24 mmHg，提示恩替卡韦持续抑制病毒复制可以使门静脉压力下降。一组70例失代偿期肝硬化患者应用恩替卡韦0.5 mg 每日1次，治疗12月时 HBV DNA阴转率为92.3%，HBeAg消失率为54%，Child-Pugh和MELD评分均改善，66%的患者Child-Pugh评分为A级，49%的患者获得Child-Pugh 2分以上的改善，1年累积非移植存活率为87.1% 。在另一研究中，104例肝硬化患者接受恩替卡韦初始抗病毒治疗，96周时98.1%的患者HBV DNA低于检测下限，ALT复常率为80.7%，在HBeAg阳性患者中，e抗原血清转换率为13.9%；乙型肝炎病毒基因型与恩替卡韦疗效无关。结果同样表明，恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化具有确切的疗效。

2.5 替比夫定

三期临床研究证实替比夫定具有良好的抗病毒和改善肝纤维化作用。对治疗前具有桥型纤维化或肝硬化（Ishak评为为4-6分）患者，在治疗后Ishak评分降为0-3分的患者中，HBeAg阳性患者占68%，阴性患者占56%；而基线Ishak评分为0-3分的患者，治疗1年后仅1%的患者进展到3分以上。Gane等进行了一项国际多中心随机、双盲对照研究，比较了替比夫定和拉米夫定治疗失代偿期肝硬化2年的结果，发现替比夫定治疗组ALT复常率为58%，HBV DNA不可检测率为47%，病毒学突破率为29%，拉米夫定治疗组分别为50%，36%和39%；24周和2年生存率替比夫定组分别为96%和83%，拉米夫定组分别为91%和75%；替比夫定组病死率为16%，拉米夫定组为22%；替比夫定组严重不良事件发生率为55%，拉米夫定组为61%，两组均无横纹肌溶解或乳酸酸中毒发生。结果提示，替比夫定治疗失代偿期肝硬化在安全性上与拉米夫定相似，在疗效上似乎优于拉米夫定，这也是迄今为止国际上治疗乙型肝炎肝硬化一项设计良好的头对头研究。

2.6 替诺福韦

替诺福韦具有强力的抗病毒活性、良好的安全性和很低的耐药性，因此，替诺福韦也被美国和欧洲肝病指南推荐作为乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的一线药物。由于替诺福韦获得批准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的时间不长，所以，目前在乙型肝炎肝硬化治疗中其临床报道则更少。Ratziu等报道1例肝硬化患者用拉米夫定抗病毒治疗，出现YMDD变异后改为阿德福韦酯治疗，2年后又出现rtN236T和rtA181T变异，导致病毒学突破，肝炎再发，肝脏失代偿，服用替诺福韦后获得了持续的病毒抑制，逆转了肝功能衰竭。另1例病理证实为乙型肝炎肝硬化混合HIV感染的患者接受替诺福韦治疗后，发生了肝硬化的逆转，血小板计数、血清纤维化指标、腹部超声和胃肠内镜检查均恢复正常。Matthews等用替诺福韦治疗了7例HBV/HIV混合感染的肝硬化患者，基线时HBV DNA均值为6.23×10⁷ copies/mL，此前患者均接受过拉米夫定治疗，在替诺福韦治疗28月以后，患者所有实验室指标均改善，其中白蛋白和凝血酶原时间显著改善；3例Child-Pugh B或C级患者变为A级，其中1例退出了肝移植候选名单；4例HBeAg阳性患者中，3例HBeAg阴转，其中2例发生e抗原血清转换；平均HBV DNA水平低于35 copies/mL，提示在此类患者的抗病毒治疗中，替诺福韦具有改善肝功能，逆转肝纤维化的作用。

3 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的疗程

代偿期肝硬化患者接受干扰素治疗时，2005年更新的亚太肝病共识建议其疗程可以参考慢性乙型肝炎的方案，即HBeAg阳性患者治疗4-6月，HBeAg阴性患者治疗12月。对于接受核苷(酸)类似物治疗的代偿期肝硬化患者，应该考虑长期治疗，如果是HBeAg阳性患者发生了e抗原血清转换，那么再巩固治疗6月后可以停药，而对HBeAg阴性患者需在HBsAg阴转后才能停药，但停药后均需密切监测病毒学复发和肝炎再发。对于失代偿期肝硬化患者则不能停药，需要接受长期的核苷(酸)类似物抗病毒治疗。

4 结论

乙型肝炎肝硬化在HBV复制的情况下，更易出现病情进展，导致肝脏失代偿、肝癌及肝病相关死亡的增加，抗病毒治疗有利于控制肝病进展，减少终末期肝病产生，甚至完全逆转肝脏纤维化。干扰素不能治疗失代偿期肝硬化，但代偿期肝硬化可用干扰素治疗，最好从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐步增加到预定的治疗剂量，并在治疗中密切监测疗效及安全性。核苷(酸)类似物因其具有良好的安全性而成为目前乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的主要药物，由于各个药物之间在抗病毒活性和耐药基因屏障方面存在差别，因此，最好选择抗病毒活性强，耐药基因屏障高的药物作为一线治疗药物。但因各地医保政策的差异及患者经济承受能力的不同，在选择耐药性较低的药物时最好加上另一个无交叉耐药的核苷(酸)类似物联合治疗。无论是代偿期或失代偿期肝硬化，在接受核苷(酸)类似物治疗期间均需加强与患者沟通，保持良好的依从性，密切监测病毒学突破，以便适时加以处置，防止肝脏失代偿。同时，所有接受抗病毒治疗的患者需定期检测甲胎蛋白，以及做肝脏影像学检查。