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儿童及青少年分化型甲状腺癌诊治策略进展 (转载)

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     分化型甲状腺癌(DTC) 在儿童及青少年中发病率较低,在不同年龄及性别间存在较大差别:年龄小于 10 岁、10-14 岁及 15-18 岁者 DTC 发病率分别为 1/100 万、1/200 万和 1/7.5 万;且近年来有逐年增加的趋势,年发病率每年约增加 1.1%。儿童及青少年 DTC 主要包括上皮来源的乳头状癌和滤泡状癌。与成人 DTC 相比,其侵袭性更强,复发率相对较高。40%-90% 的 DTC 患儿在诊断时即伴有淋巴结转移,20%-30% 的患儿合并肺转移,多灶性转移也较成人更为常见。儿童及青少年 DTC 在手术切除后辅以 131 I 治疗可有效减少复发风险。大多数 DTC 患儿肿瘤病理类型分化良好,对 131 I 治疗敏感,伴有转移者的 30 年生存率仍可高达 90%-99%。大连医科大学附属第一医院核医学科朱广文

一、 儿童及青少年 DTC 的危险因素

   儿童及青少年 DTC 的易感因素尚不明确。低剂量的头颈部外照射史已被确定为 DTC 的危险因素。儿童在接受 30 Gy 以下的低剂量照射后,DTC 的发病率随受照剂量增加呈线性上升;20 岁后,低剂量照射引发 DTC 的风险则会明显降低。近年的研究证实,儿童因各种牙科疾病接受牙齿曲面断层检查将甲状腺癌的发病率提高了近 2 倍。儿童从受到照射到甲状腺癌发病的平均潜伏期约为 10 年。Brignardello 等报道罹患恶性肿瘤(如淋巴瘤等)的儿童在接受头颈部照射治疗后 DTC 的发病率较高,其潜伏期约为 5-20 年。笔者认为患儿接受照射治疗后 5 年应常规行甲状腺超声检查,如未发现甲状腺结节,则以后每年均需复查。研究发现,儿童及青少年 DTC 有一定的家族遗传倾向。如已明确存在甲状腺癌家族史,则应在 8 岁以后每年或每隔 2 年行甲状腺超声检查,以便尽早发现病变。另外,一些少见的遗传综合征也与甲状腺癌的发生相关。文献报道,PTEN 基因突变所致 Cowdens 综合征(一种常染色体显性遗传病),与黏膜错构瘤及 DTC 的发生密切相关。Gardner 综合征(家族性结直肠息肉病)是一种与肠道多发息肉及包括 DTC 在内的多种恶性肿瘤有关的常染色体显性遗传病,由位于染色体 5q21 的 APC 基因发生突变所致。还有研究显示,因 TPO 基因突变所致的先天性甲状腺功能减退症(简称甲减)可能与结节性甲状腺肿及 DTC 的发病有关。

二、 儿童及青少年甲状腺结节的评估

   儿童及青少年甲状腺结节的患病率为 7.04%(超声诊断),其中多发结节占 66.7%,男女比例为 1:1.4。对儿童及青少年甲状腺结节的评估与成年患者基本相同,包括病史采集、体格检查、实验室检查、影像学检查和细针穿刺抽吸活组织检查 (fine needle aspiration biopsy,FNAB) 等。如触诊发现甲状腺结节,则应检测血清甲状腺激素及 TSH 水平,并行颈部超声检查。如患儿 TSH 低于正常,则应行甲状腺核素显像以明确是否为自主功能性甲状腺结节。儿童及青少年甲状腺结节中的恶性比例可高达 30%,核素显像所示“热结节”存在恶性风险,要进一步评估。

   甲状腺结节超声影像的恶性征象包括微小钙化、结节边界不清及内部回声杂乱不均等。颈部超声检查除可对结节准确定位外,还可同时了解各区淋巴结有无异常。不过单独依靠超声检查并不能对儿童及青少年甲状腺结节进行准确的良恶性鉴别诊断,必要时行 FNAB。FNAB 诊断儿童及青少年甲状腺癌的灵敏度为 86.0%-100.0%,特异性为 65.6%-90. 0%,与成人患者接近。当标本的细胞学特征不典型时,FNAB 诊断的难度变大,故首次 FNAB 后 3-6 个月内重复超声及 FNAB 很有必要。最新的美国甲状腺协会 (American Thyroid Association,ATA) 指南推荐,成人甲状腺结节直径超过 1.0 cm 时应行 FNAB,而关于儿童及青少年则尚无定论。由于儿童及青少年甲状腺结节恶性比例较高,故有学者认为即使结节直径不到 1.0 cm,尤其是直径介于 0.5-1.0 cm 时也应行 FNAB。在超声引导下行 FNAB 可有效提高诊断的灵敏度。

三、儿童及青少年甲状腺癌的分期

    ATA 指南推荐采用 AJCC 的分级标准对肿瘤进行临床分期,但按此方法,年龄<45 岁的患者,不管肿瘤大小、局部侵犯程度及淋巴结转移与否,不伴有远处转移者均为Ⅰ期,出现远处转移者均为Ⅱ期,所以 DTC 患儿的肿瘤分期均为Ⅰ期或Ⅱ期。该方法对评估成人 DTC 的预后具有很高的价值,但儿童及青少年 DTC 复发率高而死亡率低,将肿瘤分期简单地分为Ⅰ期或Ⅱ期不能反映肿瘤复发的风险及指导治疗方案的选择。对于评估儿童及青少年 DTC 的复发风险而言,转移、年龄、手术切除是否完整、甲状腺腺外侵犯、肿瘤大小 (metastases, age, completeness of resection, invasion, size,MACIS) 综合评分更有意义,但仅限于对乳头状癌患者的评估。儿童及青少年 DTC 的低危因素包括:肿瘤直径<1.0 cm,肿瘤局限于甲状腺内,不伴有淋巴结转移等。尽管多数 DTC 患儿并不具备 ATA 指南提出的成人 DTC 高危因素 [局部或远处转移;可见的肿瘤组织残留;局部组织结构的肿瘤侵犯;易发生侵犯转移的组织学类型(高柱状细胞型等)],但数据显示患儿如未接受甲状腺全切术及 131I 治疗,则肿瘤复发率可高达 20%-30%,故一般不认为 DTC 患儿是低危患者。

四、术式选择

   DTC 患儿术前评估应包括颈部(尤其甲状腺部位)的详细体格检查、甲状腺激素水平及气道状况检测等。如患儿出现声带受侵或既往曾有过颈部手术史,术前还应评估声带的状况。高分辨探头(7.5 MHz 或更高)颈部超声检查可较准确地了解甲状腺内结节大小、数目、部位及形态影像学特征,以及中央区、侧颈部淋巴结的情况。对颈部淋巴结常用六分法分区(Ⅰ-Ⅵ区),Ⅵ区(即中央区)淋巴结是最常见的转移部位。明确转移淋巴结的分区对评价肿瘤侵犯程度、明确临床分期及决定手术方案至关重要。

   儿童及青少年 DTC 术式包括全(近全)甲状腺切除、次全甲状腺切除及腺叶切除术。全(近全)甲状腺切除术可减少肿瘤复发和再次手术的概率,有利于准确评估患者的术后分期、监控肿瘤的复发和转移等,同时也有利于术后行 131I 治疗。次全甲状腺切除术更有利于保护甲状旁腺功能、明显降低侧喉返神经损伤的发生率,还可适当减少术后甲状腺素的替代治疗剂量。腺叶切除术则可能遗漏对侧叶内的微小病灶,不利于术后行 131I 治疗。有研究结果表明,接受全甲状腺切除的 DTC 患儿年龄越小,其术后不良反应的发生率越高,年龄<6 岁、7-12 岁、13-17 岁 DTC 患儿术后不良反应的发生率分别为 22%、15% 和 11%。多项关于儿童及青少年 DTC 患者术式与预后的临床研究均证实,与全甲状腺切除术相比,腺叶切除术后肿瘤复发率较高。Hay 等的研究证实儿童及青少年 DTC 患者接受腺叶切除术后的复发率为 30%,而全甲状腺切除术后的复发率为 12%。DTC 合并淋巴结转移较为常见。局部淋巴结侵犯的范围越广,发生远处转移的风险越高。常规行中央区淋巴结清扫及选择性同侧或对侧颈部淋巴结切除术可能增加出血、甲状旁腺及喉返神经损伤的风险。故笔者认为,对于大多数 DTC 患儿,全(近全)甲状腺切除及中央区淋巴结清扫可作为推荐术式,仅对于术前影像学或 FNAB 已证实淋巴结转移的患儿才行选择性同侧或对侧颈部淋巴结切除术。

五、131I 治疗及左旋甲状腺素抑制治疗

   131I 用于治疗 DTC 已有超过 60 年的历史,长期大量的临床应用证实:(1)131I 治疗可以降低 DTC 的复发风险,改善患者预后;(2)131I 清除残留甲状腺组织可以减少 DTC 复发或转移的发生率;(3) 累积治疗剂量过大,如超过 29.6 GBq 可能增加发生其余部位恶性肿瘤的风险;(4) 131I 治疗的疗效与肿瘤生物学行为及肿瘤组织所受的辐射剂量等因素有关。

   DTC 淋巴结转移与肿瘤复发及远处播散等密切相关,131 I 治疗可有效降低肿瘤复发的风险。与成人相比,儿童对电离辐射更加敏感,故有学者就儿童 131I 治疗的效果、131I 治疗剂量、131I 治疗后的短期及长期效果等问题进行了临床研究。Chow 等对有下列情况的患儿进行了大剂量 131I 治疗:肿瘤直径 >1 cm、伴有淋巴结转移、甲状腺外侵犯、术后仍残存肿瘤组织、出现远处转移者,其中不伴有远处转移的患儿治疗剂量为 2.96 GBq,出现远处转移者剂量为 5.55 GBq;结果显示,未行 131I 治疗组肿瘤复发率为 42%,而治疗组复发率仅为 6.3%。Handkiewicz-Junak 等开展的长达 30 年的临床研究分析了 235 例 DTC 患儿术后甲状腺床原位复发及局部淋巴结转移的发生率,其中 174 例患儿(占 74%)术后接受了 131I 治疗:<12 岁的治疗剂量按体质量为 74~ 111 MBq/kg,12 -18 岁且不伴有远处转移的治疗剂量为 2.22-3.7 GBq,伴有远处转移的治疗剂量为 3.7 GBq;随访 10 年后发现,未接受 131I 治疗的患儿甲状腺床原位复发及淋巴结转移的发生率分别为 20% 和 15%,而接受 131I 治疗的患儿二者的发生率仅为 1% 和 4%。近年来的一些研究表明,大剂量 131I 治疗可能会增加患者罹患血液系统肿瘤和其他实体第二原发恶性肿瘤 (second primary malignancies,SPM) 的风险,潜伏期约为 3 年。对低危 DTC 患者采取 131I 治疗与 SPM 发病风险增加具有一定的关联性。

    部分成人低危 DTC 患者术后可选择性行 131 I 清除残留甲状腺组织(简称清甲)治疗,但此情况并不一定适合儿童,原因有:(1) 与成人相比,儿童及青少年更易出现肿瘤复发或转移;(2) TgAb 阳性可能干扰随访中 Tg 的监测;(3) 对儿童的长期规律随访相对更困难;(4) 儿童药物治疗的依从性相对较差,所以不能依赖长期的 TSH 抑制治疗来预防肿瘤复发。

    笔者认为 DTC 患儿术后应行 131I 清甲治疗,以降低肿瘤复发的风险。131I 治疗剂量通常为 3.7-7.4 GBq,对于年龄较小的患儿可依据 50-100 MBq/kg 进行调整。对于低危患儿(即肿瘤直径 < 1.0 cm,局限于甲状腺内,不伴有淋巴结转移),应在术后给予 1.11 GBq 131I 清甲,之后可通过测定 Tg 及定期复查超声监测病情变化。如 Tg 再次升高则应考虑给予后续的 131I 治疗。TSH 有促进甲状腺肿瘤生长的作用,给予 DTC 患儿足够的左旋甲状腺素替代治疗,不仅能促进儿童及青少年的生长发育,同时也可抑制 TSH 升高,有效减少 DTC 的复发。为达到 TSH 的完全抑制,成人长期服用超生理需要量的左旋甲状腺素会影响骨密度,并增加心血管疾病的风险。与成人相比,如按体质量计算,儿童所需的左旋甲状腺素剂量更高,故儿童服用超剂量的左旋甲状腺素可能影响生长发育,并进一步对行为及学习能力造成影响。目前关于 DTC 患儿治疗中由于服用左旋甲状腺素导致亚临床甲状腺功能亢进症(简称甲亢)的问题仍在研究中。Baudin 等推荐,DTC 患儿初始治疗时应将 TSH 抑制至 0.1 mU/L 以下,达临床缓解后可调整为 0.5 mU/L 以下。

六、随访

1.Tg。患者清甲成功后,如 TSH 刺激状态下检测不到 Tg,则可认为患者达临床治愈,体内基本无残留病灶存在。如 Tg 为 0.1- 2.0ug/L,则约有 30% 患者仍有残存病灶,推荐随访颈部超声;如 Tg 为 2.0-10.0 ug/L,则体内存在残留病灶的可能性很大,必须复查颈部超声;如 Tg 超过 10ug/L,则应复查颈部超声及颈、胸部 CT 或 MRI 等。随访证实颈部存在明显的肿瘤残余或复发病灶者,应考虑再次手术或再次给予大剂量 131I 治疗。TSH 刺激状态下的 Tg 与抑制(或称基础)状态的 Tg 水平具有很好的相关性,当后者小于 0.1 ug/L 时,前者往往小于 2.0 ug/L,故可每隔半年随访抑制状态的 Tg 以了解肿瘤有无复发或转移,而无需在检查前停用左旋甲状腺素或应用重组人 TSH(recombinant human TSH,rhTSH)。TgAb 的存在会干扰 Tg 的检测。临床研究证实,20%-80%DTC 患儿中 TgAb 阳性或合并有自身免疫性甲状腺炎,所以在 DTC 患儿的随访中通过监测 Tg 水平评价肿瘤有无复发有一定困难。尽管经过手术及 131I 治疗后 TgAb 会转阴,但约 44% 的 DTC 患儿在清甲成功后的 5 年内 TgAb 仍持续阳性。

2.颈部超声检查。DTC 患者术后应每隔半年复查颈部超声,了解有无残留甲状腺组织及肿大淋巴结。检查范围应包括甲状腺床及颈部各分区淋巴结。由于儿童更易合并炎性淋巴结肿大,故有学者建议每隔 3 个月即应复查颈部超声,以评估是否存在潜在的淋巴结转移病灶。如触诊发现固定或增大的淋巴结,尤其伴有 Tg 水平上升时,则应考虑在超声引导下行 FNAB。

3.131I 诊断剂量全身显像。儿童及青少年 131 I 诊断剂量全身显像应在口服 131I74-185 MBq 后进行,其对寻找肺转移等远处转移病灶意义很大,尤其当 TgAb 阳性而干扰 Tg 检测时尤为重要。多数学者张在最后一次 131 I 治疗后应至少做 1 次诊断剂量全身显像,同时检测刺激状态下 Tg 水平,以进一步明确清甲成功并确定体内无异常浓聚 131I 的病灶存在。

4.PET 显像。少数 DTC 患儿体内肿瘤病灶不摄 131I,还有一部分患儿肿瘤复发时 Tg 检测为阴性,给临床处置及随访带来一定困难。18F-FDG PET 显像则可明确体内有无残存病灶、评估及监测病情。但由于炎性淋巴结、切口肉芽肿等因素可能导致 18F-FDG PET 显像出现假阳性,因此应通过组织学、细胞学等其他检查手段进一步明确 PET 显像阳性部位是否为 DTC 病灶。

七、展望

   尽管关于儿童及青少年 DTC 的评估、临床处置、随访等问题已有大量研究报道,但仍有一些工作亟待深入:(1) 进一步评估不同年龄段的 DTC 患儿接受大剂量 131 I 治疗后发生 SPM 的风险;(2) 分析 DTC 患儿在接受大剂量 131I 治疗后全身及各重要脏器所接受的照射剂量;(3) 采取 131I 个体化治疗方案,取代经验用药,在争取治疗成功的同时尽可能减少全身辐照剂量;(4) DTC 患儿的基因异常可能与成人 DTC 患者不同,故应进一步明确 DTC 患儿的基因标志物以预测病程进展等;(5) 制定符合 DTC 患儿临床特征、更加适宜评估其复发及转移风险的临床分期方案;(6) 评估 DTC 患儿治疗后长期服用左旋甲状腺素抑制 TSH 治疗是否对儿童的生长发育造成影响。《中华核医学与分子影像杂志》

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发表于:2015-05-09 20:11

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