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诊疗指南

2011年韦格纳肉芽肿病诊断和治疗指南

发表者:朱桂华 1754人已读

摘自《中华风湿病学杂志》2011年

1概述

    韦格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis,WG)是一种坏死性肉芽肿性血管炎,目前病因不明。病变累及小动脉、静脉及毛细血管,偶尔累及大动脉,其病理以血管壁的炎症为特征,主要侵犯上、下呼吸道和肾脏,通常从鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症开始,逐渐进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、耳、皮肤,亦可侵及心脏、神经系统等。无肾脏受累者被称为局限性WG。该病男性略多于女性,发病年龄在5-9l岁,40-50岁是本病的高发年龄。国外资料该病发病率3-6/10万人,我国发病情况尚无统计资料。玉溪市人民医院风湿免疫科朱桂华

2临床表现

    WG临床表现多样,可累及多系统。典型的WG有三联征:上呼吸道、肺和肾病变。

2.1一般症状:可以起病缓慢,也可表现为快速进展性发病。病初症状包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体质量下降、关节痛、盗汗、尿色改变和虚弱,其中发热最常见。

2.2上呼吸道症状:大部分患者以上呼吸道病变为首发症状。通常表现是持续性流涕,而且不断加重。流涕可来源于鼻窦的分泌,并导致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜溃疡和结痂,鼻出血,涎液中带血丝。鼻窦炎可以较轻,严重者鼻中隔穿孔,鼻骨破坏,出现鞍鼻。咽鼓管的阻塞能引发中耳炎,导致听力丧失,而后者常是患者的第一主诉。部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑及呼吸喘鸣。

2.3下呼吸道症状:肺部受累是WG基本特征之一,约50%的患者在起病时即有肺部表现,80%以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状。大量肺泡性出血较少见,但一旦出现,则可发生呼吸困难和呼吸衰竭。有约1/3的患者肺部影像学检查有肺内阴影,可缺乏临床症状。查体可有叩浊、呼吸音减低以及湿啰音等体征。因为支气管内膜受累以及瘢痕形成,55%以上的患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍,另有

30%-40%的患者可出现限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍。

2.4肾脏损害:大部分病例有肾脏病变,出现蛋白尿。红、白细胞及管型尿,严重者伴有高血压和肾病综合征,最终可导致肾功能衰竭,是WG的重要死因之一。无肾脏受累者称为局限型WG应警惕部分患者在起病时无肾脏病变,但随病情进展可逐渐发展至肾小球肾炎。

2.5眼受累:眼受累的最高比例可至50%以上,其中约15%的患者为首发症状。WG可累及眼的任何结构,表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等。

2.6皮肤黏膜:多数患者有皮肤黏膜损伤,表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点(斑)、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见。

2.7神经系统:很少有WG患者以神经系统病变为首发症状,但仍有约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。以外周神经病变最常见,多发性单神经炎是主要的病变类型,临床表现为对称性的末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变的诊断。

2.8关节病变:关节病变在WG中较为常见,约30%的患者发病时有关节病变。全部病程中可有约70%的患者关节受累。多数表现为关节疼痛以及肌痛,l/3的患者可出现对称性、非对称性以及游走性关节炎(可为单关节、寡关节或多关节的肿胀和疼痛)。

2.9其他:WG也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎。胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻及出血;尸检时可发现脾脏受损(包括坏死、血管炎以及肉芽肿形成)。泌尿生殖系统(不包括肾脏),如膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等受累较少见。

3诊断要点

    WG早期诊断至关重要。无症状患者可通过血清学检查抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)以及鼻窦和肺脏的CT扫描辅助诊断。上呼吸道、支气管内膜及肾脏活检是诊断的重要依据,病理显示肺小血管壁有中性粒细胞及单个核细胞浸润,可见巨细胞、多形核巨细胞肉芽肿,可破坏肺组织,形成空洞。肾病理为局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎,免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白及补体沉积。当诊断困难时,有必要进行胸腔镜或开胸活检以提供诊断的病理依据。目前WG

的诊断标准采用1990年美国风湿病学会(ACR)分类标准,见表l。符合2条或2条以上时可诊断为WG,诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.O%。WG在临床上常被误诊,为了能早期诊断,对有以下情况者应反复进行活组织检查:不明原因的发热伴有呼吸道症状;慢性鼻炎及副鼻窦炎,经检查有黏膜糜烂或肉芽组织增生;眼、口腔黏膜有溃疡、坏死或肉芽肿;肺内有可变性结节状阴影或空洞;皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。

 

表1 1990年ACR的WG分类标准

1.鼻或口腔炎症

痛性或无痛性口腔溃疡,脓性或血性鼻腔分泌物

2.胸部X线片异常

胸部X片示结节、固定浸润病灶或空洞

3.尿沉渣异常

镜下血尿(红细胞>5/高倍视野)或出现红细胞管型

4.病理性肉芽肿性炎性改变

动脉壁或动脉周围,或血管(动脉或微动脉)外区域有中性粒细胞浸润形成肉芽肿性炎性改变

 

 

4鉴别诊断

    WG主要与以下几种疾病鉴别。

4.1显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA):是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎,可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉。常表现坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。累及肾脏时出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型。ANCA阳性是MPA的重要诊断依据,60%~80%为髓过氧化物酶(MPO)-ANCA阳性,荧光检测法示核周型(p)-ANCA阳性,胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影,中晚期可出现肺间质纤维化。

4.2变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss syndrome。CSS):有重度哮喘;肺和肺外脏器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿;周围血嗜酸性粒细胞增高。WG与CSS均可累及上呼吸道。但前者常有上呼吸道溃疡,胸部X线片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成,而在CSS则不多见。WG病灶中很少有嗜酸性粒细胞浸润,周围血嗜酸性粒细胞增高不明显,也无哮喘发作。

4.3淋巴瘤样肉芽肿病(1ymphomatoid granulomatosis):是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病,浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞,病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质,但不侵犯上呼吸道。

4.4肺出血-肾炎综合征(Goodpasture syndrome):是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征,抗肾小球基底膜抗体阳性。由此引致的弥漫性肺泡出血及肾小球肾炎综合征,以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出表现,但一般无其他血管炎征象。本病多缺乏上呼吸道病变,肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。

4.5复发性多软骨炎:复发性多软骨炎是以软骨受累为主要表现,临床表现也可有鼻塌陷、听力障碍、气管狭窄,但该病一般均有耳廓受累,而无鼻窦受累,实验室检查ANCA阴性,活动期抗Ⅱ型胶原抗体阳性。

5治疗方案及原则

    治疗可分为3期,即诱导缓解、维持缓解以及控制复发。循证医学显示糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗有显著疗效,特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者,应作为首选治疗方案。

5.1糖皮质激素

    活动期用泼尼松1.O-1.5 mg·kg-1d-1。用4.6周病情缓解后逐渐减量并以小剂量维持。对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭,可采用冲击疗法:甲泼尼龙1.0g/d,连用3 d,第4天改口服泼尼松1.0-1.5 mg·kg-1·d-1,然后根据病情逐渐减量。

5.2免疫抑制剂

5.2.1环磷酰胺:应根据病情选择不同的方法。通常给予口服环磷酰胺1-3 mg·kg-1·d-l,也可用环磷酰胺200mg,隔日1次。对病情平稳的患者可用1 mg·kg-1·d-1维持。对严重病例给予环磷酰胺按O.5~1.0 g/m2体表面积静脉冲击治疗,每3-4周1次。同时还可给予每天口服环磷酰胺100mg。环磷酰胺是治疗本病的基本药物,可使用1年或数年,撤药后患者能长期缓解。用药期间注意观察不良反应,如骨髓抑制、继发感染等。循证医学显示,环磷酰胺能显著地改善WG患者的生存期,但不能完全控制肾脏等器官损害的进展。

5.2.2硫唑嘌呤:为嘌呤类似药,有时可替代环磷酰胺。一般用量为2-2.5mg·kg-1·d-1,总量不超过200 mg/d。但需根据病情及个体差异而定,用药期间应监测不良反应。如环磷酰胺不能控制病情,可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。

5.2.3甲氨蝶呤:甲氨蝶呤一般用量为10~25 mg,每周1次,口服、肌肉注射或静脉注射疗效相同,如环磷酰胺不能控制可合并使用。

5.2.4环孢素:作用机制为抑制自细胞介素(IL)-2合成,抑制T细胞的激活。优点为无骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也较弱。常用剂量为3~5nag·kg-1·d-1。

5.2.5霉酚酸酯:初始用量1.5mg,分3次口服,维持3个月,维持剂量1.0g/d,分2~3次口服,维持6-9个月。

5.2.6丙种球蛋白:静脉用丙种球蛋白(IVIG)与补体和细胞因子网络相互作用,提供抗独特型抗体作用于T、B细胞。大剂量丙种球蛋白还具有广谱抗病毒、细菌及中和循环性抗体的作用。一般与激素及其他免疫抑制剂合用,剂量为300-400 mg·kg-1·d-1,连用5~7 d。

5.3其他治疗

5.3.1复方新诺明片:对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和环磷酰胺控制病情者,可选用复方新诺明片进行抗感染治疗(2-6片/d),认为有良好疗效。能预防复发,延长生存时间。在使用免疫抑制剂和激素治疗时。应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎,约6%的WG患者在免疫抑制剂治疗的过程出现卡氏肺囊虫肺炎。并可成为WG的死亡原因。

5.3.2生物制剂:利妥昔单抗(rituximab):利妥昔单抗是一种能特异性降低B细胞数量的单克隆抗体,在多个临床试验及病例报道中显示能够诱导复发和难治性WG的缓解或部分缓解,利妥昔单抗成为潜在的治疗ANCA相关性血管炎的药物之一。也有肿瘤坏死因子(TNF)-a受体阻滞剂治疗WC,有效的报道。针对TNF-α、CD20等的单克隆抗体主要应用于难治性患者或经常规治疗多次复发患者,部分患者取得较好疗效,但最终疗效还需要更多的临床资料证实。

5.3.3血浆置换:对活动期或危重病例,血浆置换治疗可作为临时性治疗。但仍需与激素及其他免疫抑制剂合用。

5.3.4透析:急性期患者如出现肾功能衰竭则需要透析,55%-90%的患者能恢复足够的肾功能。

5.3.5外科治疗:对于声门下狭窄、支气管狭窄等患者可以考虑外科治疗。

6预后

未经治疗的WG病死率可高达90%以上,经激素和免疫抑制剂治疗后,WG的预后明显改善。未经治疗的WG平均生存期是5个月,82%的患者1年内死亡,90%以上的患者2年内死亡。近年来,通过早期诊断和及时治疗,预后明显改善。大部分患者通过用药,尤其是糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗和严密的随诊,能诱导和维持长期的缓解。影响预后的主要因素是高龄、难以控制的感染和不可逆的肾脏损害。

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发表于:2014-05-02 15:56

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