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放疗在不可切除肝癌综合治疗中的应用

发表者:朱向高 1162人已读

原发性肝癌在全球所有癌种中发病率居第六位,病死率居第四位,中国的肝癌患者占全球所有病例的55%[1]。原发性肝癌恶性程度很高,其5年生存率仅为18%[2]。约90%原发性肝癌的病理类型为肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)[3]。下文所提及的肝癌均为肝细胞肝癌。北京大学肿瘤医院放疗科朱向高

目前手术切除是肝癌的主要根治性手段,但因不能早期发现,我国多数肝癌患者诊断时已为中、晚期,且因肝功能差或者肿瘤侵犯大血管,70%~80% 以上患者丧失接受根治性手术的机会[4]。目前国内外对于不可切除肝癌的治疗指南和策略有所不同,国内共识及诊疗规范更推荐多学科诊疗模式,应用放疗、肝动脉栓塞化疗(transarterial chemoembolization,TACE)、射频消融( radiofrequency ablation,RFA)和全身治疗等多种手段,以避免单学科治疗的局限性[5,6]。美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)和欧洲肝脏研究学会(European Association for the Study of the Liver,EASL)则更推荐应用靶向药物治疗[7,8]。近年来放疗设备的不断更新带动了放疗技术的发展,原有的二维放疗技术已经被摒弃。联合螺旋CT模拟定位和肝脏磁共振定位的应用,精确放疗技术包括三维适形放疗(3-dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)、调强放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)的不断发展,确保了肝癌病灶在受到高剂量照射的同时,尽可能地保护正常肝脏组织和肝功能,使放疗在肝癌治疗中逐步得到应用和重视[9]。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)肝癌诊疗指南自2012年第2版开始,推荐将放疗列为不可手术切除肝癌患者的局部治疗手段之一,认为放疗适合肝脏绝大部分的肿瘤。本文将简要阐述放疗在不可切除肝癌综合治疗中的应用。

1.放疗联合肝动脉栓塞化疗在不可切除肝癌治疗中的应用

TACE是不能手术切除HCC的有效局部治疗方法之一。但HCC接受肝动脉与门静脉双重血供,因栓塞不彻底或肿瘤血管侧支循环建立等原因,TACE很难实现肿瘤完全缺血坏死,存在一定的局限性。目前的临床研究表明,放疗联合TACE治疗可提高不可切除HCC的肿瘤控制率并延长患者生存期。2016年王维虎等[10]报道IMRT联合TACE治疗HCC的数据:2009-2014年共54例无法手术的HCC患者,其中Ⅲ~ Ⅳ期患者占87%,平均进行3个周期TACE,间隔4~6周后开始IMRT,放疗中位剂量50(44~70)Gy,肿瘤客观有效率(objective response rate, ORR)为64.8%,完全缓解率(complete remission, CR)为20.4%。中位无病生存时间为10.5个月,中位生存时间为 20.2个月,实际1年、2年和3年总生存率分别为 84.6%、49.7% 和 36.7%。10例(18.5%)患者出现了3 级血液学毒性,3例(5.6%)患者出现了3级急性肝功能异常,未出现因放疗导致死亡的病例,证实了IMRT 联合TACE治疗不可切除HCC的安全性和有效性。

多项荟萃研究证实放疗联合介入治疗能够提高不可切除肝癌患者的生存率,延长患者生存时间。2009年Men等[11]发表了放疗联合TACE和单独TACE治疗HCC的荟萃研究,共分析了17项临床研究(5项随机研究,12项非随机研究)的1476例HCC患者。结果显示,与单独 TACE治疗比较,放疗联合TACE治疗的ORR更高(P=0.000 1),患者2年和3年总生存率较单纯TACE提高 10%~28%(P<0.01),且联合治疗并未增加治疗毒性(P>0.05)。2014年Zou 等[12]发表的荟萃分析共分析了10项临床研究的908例HCC患者,其中400例接受3D-CRT 联合TACE 治疗,508例接受单独TACE治疗。联合治疗组患者1年、2年、3 、年总生存率明显优于单独TACE治疗患者(P<0.000 01)。此外,联合治疗组患者治疗有效率更高,甲胎蛋白(α-fetoprotein,AFP)降低更明显(P<0.00001)。2015年Huo等[13]发表的荟萃研究共纳入25篇文献的2577例HCC患者,其中11篇文献为小样本随机对照研究,14篇为非随机对照研究。放疗联合TACE治疗患者达到治疗完全缓解和部分缓解的概率明显优于单纯 TACE治疗患者(P<0.001)。放疗联合TACE治疗者和单纯TACE治疗者的中位生存时间分别为22.7个月和13.5个月(P<0.001)。但研究也发现,放疗联合TACE治疗在延长HCC患者生存时间的同时,也增加了胃肠道溃疡、ALT升高和胆红素升高的发生风险。该研究显示,不可切除肝癌患者无论是否合并门脉癌栓,TACE联合放疗的综合治疗较单纯TACE治疗疗效更佳。

2.放疗在肝癌合并门脉癌栓综合治疗中的应用

肝癌易侵犯肝内脉管系统尤其是门静脉系统,44.0%~62.2%肝癌患者合并门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)[13]。根据PVTT部位不同,程树群等[14]将PVTT分为Ⅰ0~Ⅳ型。目前我国多采用程氏分型以指导PVTT治疗。肝癌合并PVTT是肝癌预后不良的主要因素,此类患者疾病进展迅速,不治疗者中位生存时间仅为2.7~4.0个月。对于合并PVTT的不可切除肝癌患者来说,尽管可选的治疗手段包括放疗、TACE治疗、靶向药物等,但最佳治疗策略仍存在较大争议。国内外学者对于肝癌合并PVTT的治疗标准也未达成共识。欧美肝病指南及肝癌指南对于巴塞罗那C期(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)的HCC患者推荐以靶向治疗为主的全身治疗。但靶向药物治疗有效率并不尽如人意,索拉非尼与安慰剂相比,中位生存时间仅延长2.3个月,且长期服用影响患者的生活质量[15]。越来越多的国内及亚洲学者推荐对肝癌合并PVTT进行多学科综合治疗[5]。日本学者认为,对于门脉癌栓局限于同侧1级血管分支远端的HCC(程氏分型Ⅰ~Ⅱa型),手术切除较未行手术治疗的患者有生存获益。而癌栓累及门脉主干或者对侧门脉分支时(程氏分型Ⅱb ~Ⅳ型),患者不能从手术中获益。而对合并Ⅱb~Ⅳ型癌栓的肝癌患者,放射治疗是目前最有效的局部治疗手段,不仅可以缓解脉管梗阻,还能为其他治疗提供可能(如TACE、HAI等),从而延长患者的总生存时间[16, 17]。

2015年 Kim 等[18]报道了一项HCC伴PVTT患者治疗的单中心回顾性分析,共计入组 557例患者,分 TACE组(295 例)、放疗联合TACE组(196 例)和索拉非尼组(66 例)。研究终点为肿瘤进展时间(time to progression,TTP)和总生存时间。结果显示,与TACE组和索拉非尼组相比,放疗联合TACE组患者的TTP 和总生存时间更长(P<0.001)。该研究者认为可将放疗联合TACE作为伴PVTT的HCC患者口服索拉非尼的替代治疗。2017年IM等[19]报道了韩国一项多中心回顾研究,共纳入了985例肝癌合并PVTT患者,其中66.7%患者接受放疗联合介入治疗。中位放疗剂量为48.75Gy。结果显示,PVTT治疗有效率为51.8%,中位生存时间为10.2个月,放疗剂量>45Gy(P=0.031)和放疗联合介入综合治疗(P=0.023)可显著提高总生存时间。

2017年Zhao 等[20]发表了HCC伴PVTT患者接受放疗联合TACE的荟萃分析,共计纳入8项临床研究(3项前瞻性研究和5项回顾性研究)的1760例患者。分析表明放疗联合TACE能够显著提高PVTT患者的ORR(P0.001)和总生存率(P=0.001),同时毒副作用增加,发生3~4 级白细胞降低和血小板减少的概率增加(P0.001和P=0.041)。2018年Yoon等[21]发表了HCC伴PVTT患者接受TACE联合放疗与索拉非尼单药治疗对比的前瞻性研究。共随机入组90例HCC伴影像学可见的PVTT患者,每组各45例患者,所有患者肝功能均为Child-Pugh A级。一组患者接受TACE联合放疗剂量45Gy治疗(TACE+RT组),另一组患者口服索拉非尼,2次/日,400mg/次。该研究显示在治疗第12周,TACE+RT组患者的无进展生存时间显著高于索拉非尼组(86.7%比34.3%;P<0.001)。TACE+RT组患者24周有效率比索拉非尼组更高(33.3%比 2.2%;P<0.001),中位疾病进展时间更长(31.0周比11.7周;P<0.001),总生存时间显著延长(55.0 周比43.0周;P=0 .04)。因肿瘤降级,TACE+RT组5例患者(11.1%)进行了根治性手术切除。TACE+RT组无患者因出现肝功能失代偿而停止治疗。两组患者治疗毒性作用类似。该研究显示与索拉非尼相比,进展期肝细胞癌合并肉眼血管浸润患者接受TACE+RT的一线治疗耐受性良好,且可提高无进展生存时间、ORR、疾病进展时间和总生存期。此外,TACE+RT还使部分患者获得根治性手术的机会。值得注意的是该研究中患者的肝癌病因与我国类似,其中76例( 84.4% )患者为乙型肝炎病毒相关的肝癌。

2019年Wei等[22]发表了我国东方肝胆医院发起的一项多中心随机对照研究,共计入组164例HCC合并PVTTⅡ/Ⅲ型 患者,每组82例,一组术前采用3DCRT放疗18Gy/6次,放疗后4周行手术治疗。另一组行单纯手术治疗。研究自2016年1月开始至2017年12月,随访满2年。结果显示在新辅助放疗联合手术组有20.7%患者临床疗效评价为部分缓解,PVTT降级者12例。新辅助放疗联合手术组患者的1年和2年总生存率分别为75.2%和27.4%,单纯手术组患者的1年和2年总生存率分别为43.1%和9.4%。多因素分析显示与单纯手术相比,新辅助放疗联合手术降低了肝癌相关病死率和复发率(P<0.001)。尽管该研究的放疗剂量并不高(18Gy),与单纯手术治疗相比,新辅助放疗联合手术治疗仍能明显改善HCC合并PVTT患者的预后,且不增加手术风险及术后肝功能衰竭的发生。

目前我国的PVTT诊疗共识推荐,不可切除肝细胞肝癌合并Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ型门脉癌栓、肝功能Child-Pugh A级或B级患者可行放射治疗。对于肝功能Child-PughB级的HCC合并PVTT患者,放疗需慎重;Child-PughC级为放疗禁忌。目前放疗范围尚存争议,应根据患者一般状况、肝功能分级、肿瘤累及范围及治疗情况决定放疗靶区。如原发灶小且紧邻PVTT,放疗范围应包括原发灶和PVTT,总有效率可达45.5%~50%;如原发灶体积大或远离PVTT,则考虑单独进行PVTT放疗[5]。

3.体部立体定向放疗在不可切除肝癌治疗中的应用

体部立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)是针对肿瘤部位进行少次大剂量的放射治疗,目前已成为HCC治疗领域的研究热点,对于早期HCC患者,因各种原因不适合或拒绝手术和射频消融治疗时,SBRT是较好的替代治疗,能够显著提高局部控制率。国外同样也有应用SBRT治疗不可切除肝癌的临床探索。

2010 年 Seo等[23]报道了38 例无法手术、肿瘤直径<10cm HCC患者的前瞻性研究,以SBRT作为TACE后复发的挽救治疗。肿瘤体积<300ml者接受放疗剂量33~57Gy/3次,肿瘤体积300~500ml者接受40~44Gy/4次。中位随访15个月。患者1年和2年局部控制率分别为 78.5%和66.4%,1年和2年总生存率分别为 68.4%和61.4%,SBRT治疗后3个月ORR为 63%。

2013年Bujold等[24]报道一项大宗进展期肝癌SBRT的Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究,自2004-2010年共入组102例不适合行其他局部治疗的局部晚期HCC患者,肝功能基线均为Child-Pugh A级,BCLC C期占65.7%,55%患者伴癌栓,61%患者为多病灶,最大病灶中位直径为7.2(1.4~23.1)cm,12%患者伴肝外转移,治疗中位剂量每2周6次,每次36Gy;尽管入组患者分期较晚,放疗剂量较低,但疗效较好,1年影像学完全缓解率达11%,部分缓解率为43%,1年局部控制率、总生存率分别为87%、55%,中位生存时间17个月。2019年Wong等[25]报道一项不可手术治疗的HCC患者接受单独TACE治疗对比SBRT联合TACE的配对研究,49 例接受SBRT联合TACE治疗患者的肿瘤中位直径为9.2cm,对照组98例接受单纯TACE治疗患者的肿瘤中位直径为10.1cm。两组患者1年和3年总生存率分别为67.2% 比43.9%和36.5%比13.3%,P=0.003),SBRT联合TACE治疗患者影像学评价的局部控制率更优(98%比56.7%)。两组患者毒性作用类似。研究显示SBRT联合TACE是患者生存的独立良好预后因素,对于不可切除的HCC患者,SBRT 联合TACE较为安全且更有效。

4.放射治疗技术对不可切除肝癌治疗的影响

与普通二维照射技术和3D-CRT相比,IMRT、图像引导的调强放疗(image-guided radiotherapy,IGRT)可提高肝内肿瘤照射剂量,同时降低正常肝脏组织的照射剂量,从而提高HCC控制率及患者对肝脏放疗的耐受性。临床也已证实与接受3D-CRT治疗相比,接受IMRT治疗的HCC患者生存优势更佳,且不增加治疗毒性。2014年Yoon等[26]报道了2006-2011年共187例Ⅲ~Ⅳa期HCC患者接受放疗的结果。其中65例患者接受IGRT治疗,122例患者接受3D-CRT治疗。与3D-CRT组相比,IGRT组患者放疗剂量显著提高,中位生物有效剂量分别为 62.5Gy和 53.1Gy(P<0.001);且IGRT组生存优势更佳。IGRT组与3D-CRT组的3年总生存率分别为33.4%和13.5%(P<0.001), 3年无进展生存率分别为11.1%和 6.0 %(P =0.004)。两种放疗模式的放射性肝损伤发生率相似(P=0.716)。单因素和多因素分析显示:放疗模式是总生存率和PFS的显著影响因素(P<0.001和P=0.004)。2016年Hou等[27]报道了相似的治疗结果。研究共纳入118例伴PVTT的进展期HCC患者接受放射治疗,其中64例接受3D-CRT治疗,中位放疗剂量54Gy (1.8~2.0Gy/次) ;54例接受IGRT治疗,中位放疗剂量60Gy(2.5~4.0Gy/次)。中位随访11.8 (1.7~43.7)个月。IGRT治疗组患者癌栓缓解率和ORR显著优于3D-CRT治疗组(P =0.044和P=0.031)。与3D-CRT治疗组患者相比,IGRT治疗组患者中位生存时间更长,分别为10.46个月和15.47个月(P=0.005),1年总生存率分别为35.8%和59.3%。多因素分析表明IGRT为总生存率显著影响因素(P=0.029)。两种放疗模式毒性类似(P=0.786)。

早在2011年Kuo等[28]报道了容积调强与固定野调强在计量学分布方面的差异,该研究选择9例不可切除肝细胞肝癌,分别应用固定野调强、容积调强制订放疗计划。结果显示,尽管容积调强在适形度和高剂量区控制方面优于IMRT,但正常肝组织平均剂量(Dmean)、V10Gy(受量在10Gy及以上的正常肝体积)高于固定野调强,表明尽管容积调强在肿瘤剂量覆盖方面优于固定野调强,但是在正常肝组织保护方面不占优势。2012年Park等[29]报道称,根据受照部位不同,容积调强与固定野调强的剂量学存在差异。该研究入组20例患者,其中10例接受门脉癌栓放疗,10例接受肝癌原发灶放疗。结果显示,在门脉癌栓放疗组,容积调强正常肝组织Dmean高于固定野调强,但正常肝组织V30Gy低于固定野调强。而在原发灶放疗组,正常肝组织Dmean、V30Gy均未见明显差异。另外,该研究认为容积调强在保护非肝正常组织方面更有优势,如十二指肠、肾脏、脊髓。容积调强放疗在治疗效率上明显优于固定野调强。2015年Song等[30]汇报了螺旋断层调强放疗(tomotherapy)与固定野调强放疗的剂量学差异及发生放疗相关肝损伤的差异。该研究入组20例患者,分别制定螺旋断层调强与固定野调强放疗计划。结果显示,螺旋断层调强放疗的肿瘤剂量均匀性优于固定野调强放疗。但正常肝脏组织的V15Gy明显高于固定野调强放疗。同样,剂量学预测的放疗相关肝损伤概率明显高于固定野调强放疗。无论容积调强、螺旋断层调强的肿瘤剂量均匀性均优于固定野调强,但在保护正常肝组织方面却劣于固定野调强。我国肝癌患者通常具有肝炎肝硬化背景,肝脏储备功能较差。因此,保护正常肝脏组织通常优先于肿瘤内剂量分布的均匀性。因此,从保护肝脏、确保治疗安全来看,固定野调强似乎更有优势。2015年Bowen等[31]报道了在VMAT放疗过程中,给予放疗定位体位下的SPECT肝脏功能现象,对肝脏功能较好的区域进行重点剂量保护,从而更好地保留正常肝脏功能。这一研究提示,即使应用容积调强放疗技术,也可通过重点保护部分肝脏组织不受照射或者接受极低剂量照射的方式,尽可能地保护肝脏功能。这或许既可更好地保护正常肝脏组织,同时又提高治疗效率。

5.小结

随着放疗设备和技术的不断发展,放疗在不可切除肝癌治疗中的作用日渐凸显,放疗联合介入治疗、SBRT治疗及IMRT等精准放疗技术可以延长不可切除肝癌患者的生存时间,但尚需大规模的前瞻性研究以进一步证实。内照射放疗缺乏明确的证据支持,目前不作为治疗推荐。此外放疗联合靶向药物治疗,放疗联合免疫治疗的临床研究可能会为不可切除肝癌的治疗提供更佳的治疗策略。


参考文献

[1] Longo DL. Hepatocellular Carcinoma[J]. N Engl J Med, 2019, 380(15): 1450-1462.

[2] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018[J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68(1): 7-30.

[3] Center MM, Jemal A. International trends in liver cancer incidence


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发表于:2020-05-22 14:21

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