中枢神经系统真菌感染的诊断与治疗

在深部真菌感染中，中枢神经系统真菌感染具有三大特点，即病情最为严重、诊断最为困难、治疗最为棘手。其常见病原菌为隐球菌、念珠菌和曲霉菌，其次还包括一些地方流行性非条件致病菌如组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌等；此外，毛霉菌等少见真菌引起的中枢神经系统感染也偶有报道。

一、隐球菌脑膜炎

1. 隐球菌脑膜炎的临床特点 多见于成年人，可原发或继发于肺部、皮肤、粘膜、骨骼及肝脏等组织。起病常隐匿，呈慢性或亚急性过程，少数患者为急性起病。

临床上，隐球菌性脑膜炎病人的表现及脑脊液的常规与生化改变很难与结核性脑膜炎、病毒性脑膜炎或不典型化脑相鉴别，尤其是少数病例早期CSF糖含量可以正常，蛋白轻至中度增高。但CSF墨汁染色涂片常可发现新生隐球菌，其阳性率可达80%～85％，培养及乳胶凝集试验检测其多糖荚膜抗原也有较高的阳性率。此外，组织活检病理和培养也有助于确诊。

2. 隐球菌脑膜炎的治疗 目前应用于隐脑治疗的药物有两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑及两性霉素B脂质制剂等。

二、脑曲霉病

1. 脑曲霉病的临床特点 成人居多，并以烟曲霉最为常见。继发于免疫缺陷的患者，多由肺曲霉病血行播散或鼻旁窦曲霉感染直接蔓延所致；发生在免疫正常的患者，多经鼻旁窦感染所致。

脑曲霉病诊断非常困难，血及脑脊液培养阳性率低，累及脑室或脑膜者偶可脑脊液培养阳性，确诊有赖于组织病理和脑组织活检标本培养。如果由鼻窦、乳突来源的曲霉颅内感染，患者往往有鼻窦炎、中耳炎、乳突炎病史，并可引起相邻部位颅底骨质的破坏，影像学上可见硬脑膜脓肿及局部硬脑膜强化。如果由肺部来源曲霉感染者，多有免疫低下原因，且肺部有相应的临床症状及影像学改变。

2. 脑曲霉病的治疗 目前，对脑曲霉有效的抗真菌药物有两性霉素B、两性霉素B脂质制剂、伊曲康唑、伏立康唑（Voriconazole）、泊沙康唑（Posaconazole）、立福康唑（Ravuconazole）、卡泊芬净（Caspofungin）等，但国内仅两性霉素B及其脂质制剂，以及伊曲康唑在国内批准上市，卡泊芬净新近也上市。伏立康唑体外、体内临床研究均提示，对侵袭性曲霉有较好疗效，故德国2003年版血液肿瘤患者侵袭性真菌感染治疗指南中建议，脑曲霉病首选伏立康唑，次选大剂量两性霉素B脂质制剂，如果需要，联合手术治疗。而两性霉素B仅在影像学提示为曲霉感染，但尚无病原学依据时，两性霉素B可作为首选药物，尤其是接合菌（如毛霉）不能除外时优先考虑。

三、中枢神经系统念珠菌感染

1. 念珠菌性脑膜炎的临床特点 中枢神经系统念珠菌感染在儿童较多表现为脑膜炎，常继发消化道或呼吸道感染，经血循环或经静脉插管引起。在成人则更多表现为念珠菌脑脓肿。

脑脊液中细胞数轻度增多，糖含量正常或偏低，蛋白含量可明显升高。脑脊液早期检查不易发现真菌，需多次脑脊液真菌培养。

2. 念珠菌性脑膜炎的治疗 目前大多采用两性霉素B治疗该型脑膜炎。由于氟康唑在脑脊液中浓度高，且与两性霉素联合用药能发挥协同作用，因此，将两者联用治疗念珠菌脑膜炎是可选择的治疗方案，回顾性分析显示二者联用应用，可明显提高其治愈率。在美国2004年出版的念珠菌病治疗指南中，建议首选两性霉素B0.7～1mg/(kg.d)联合氟胞嘧啶100mg/(kg.d)，氟康唑作为次选方案。疗程建议在症状、体征恢复后至少4周以上停药。如果有留置导管，则需拔除或置换该导管。

由此可知，中枢神经系统真菌感染诊断的“金标准”仍旧是脑组织或脑脊液标本中找到真菌，但脑脊液培养并非总是阳性，只有1/3至1/2患者脑脊液培养阳性。因此，对一些难治性慢性脑膜炎患者中，经过正规的抗菌、抗痨治疗无效，病情又在进一步加重时，即使脑脊液真菌涂片、培养均阴性，经验性抗真菌治疗也可尝试。此外，一些新的诊断方法，如曲霉等真菌特异性抗原、抗体及核酸检测，也有望对临床诊断有很大的帮助。总之，中枢神经系统真菌感染，无论是诊断还是治疗，仍然是我们21世纪所面临的重大挑战。但是，随着真菌诊断技术水平的提高，以及新型抗真菌药物的开发应用，相信给我们临床医师早诊断、早治疗提供了更大的可能。(翁心华）