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急性白血病中西医结合诊治策略

发表者:杨洪涌 人已读

    急性白血病(acute Leukemia,AL)是由于造血干祖细胞恶变,导致某系列白细胞成熟障碍,其幼稚白细胞在骨髓或其它造血组织中恶性增殖,浸润全身组织器官,使正常造血功能受抑,以贫血、发热、出血、肝脾及淋巴结肿大、感染等为主要表现的一组造血系统恶性肿瘤。本病多起病急骤,发展迅速。

    急性白血病的发病率  全世界平均发病率约3.1/10万,欧美国家发病率较高,国内发病率占癌肿发病率的第6~8位,为十大恶性肿瘤之一。男性多于女性,是儿童及青少年最常见的恶性肿瘤。广州中医药大学第一附属医院血液科杨洪涌

   本病属中医急劳、虚劳、血证、内伤发热、温病、症积等范围。

【病因病理】

一、西医病因病理

(一)病因及发病机制

   急性白血病的病因尚未完全清楚,经近年研究表明,可能与下列因素有关:

1.病毒感染  C型RNA病毒、成人T细胞白血病病毒(HTLV)等,目前被认为可引起白血病。

2.化学物质与环境因素  多种具骨髓毒性的化学物质均可能引起白血病,包括苯及其化合物、有机溶剂、杀虫药,某些药物(如氯霉素、保泰松、镇静安眠药、磺胺、烷化剂等抗癌药等),可能引起本病。

3.电离辐射  长期接触γ射线、X线等放射线,可诱发白血病。

4.遗传因素  某些遗传性疾病或免疫缺陷症患者易发白血病。

    急性白血病的发病机制尚未充分阐明。一般认为是上述因素作用下,机体免疫功能失调,或基因变异,使造血干祖细胞恶变,分化、成熟障碍,凋亡减少,原始幼稚血细胞恶性增殖并浸润骨髓及全身组织器官,导致正常造血细胞明显减少,不能发挥正常功能而发生出血和感染等。

(二)病理

1.白血病细胞增生和浸润  为本病特异性病理变化,主要发生于造血组织,如骨髓、肝脾、淋巴结,并可累及全身组织器官。

2.出血、组织营养不良及坏死  出血可发生于任何部位,程度各异,常见于皮肤、鼻、口腔粘膜、肺、胃及脑等;白血病细胞的浸润、组织出血及梗死可引起局部组织变性、坏死;代谢障碍可引起全身组织营养不良。

3.继发感染  以细菌及真菌感染较常见。感染发生时,局部炎症反应较微,但病灶易扩散,组织变性较严重。

二、中医病因病机

1.素秉不足,复感邪毒  先天禀赋不足,后天失于调养,致脏腑功能失调,正虚体弱,复感风寒暑湿燥热或温毒之邪,入里化火成毒,损伤脏腑气血阴阳;

2.服药不慎,药毒内留  因病服药不慎,热毒内结,深入脏腑、骨髓,耗伤精血、真元,损伤脏腑阴阳,使气血衰败,卫外藩篱益疏而不固,更易感受外邪,重伤正气。或热毒化火,迫血妄行,则为血证。

3.饮食不节,痰凝气结  过食煎炸热毒之品,胃中积热,煎炼津液成痰浊;或过食膏粱厚味,聚湿生痰,痰湿凝滞,阻碍气机,痰凝气结,则恶核累累;痰湿热毒内困,郁而化火,湿热蕴蒸则身热不扬;饮食不节,脾胃受伤,则气血生化乏源,无以充养肾精,致精气亏虚。

4.劳倦过度,损伤脾肾  烦劳过度,损伤脾胃,一则气血生化乏源,无以充养脏腑百骸,致元气亏虚,营卫不足,卫外不固,时时外感;一则脾胃虚弱,运化无权,湿邪痰浊内生,阻碍气机,气滞血瘀,痰瘀互结,则为恶核、症积之候。

5.它病内伤,转化成劳  肺痨、热病、脏腑癌症等病久,或失治误治,一则阴阳气血亏损,二则久病入络,使气滞血瘀痰凝,或郁而化热化火成毒,则急劳、虚劳、血证诸证作矣。

    上述诸因导致热毒之邪内炽,既可亏耗阳气,使脾失统摄,肾失封藏;又可入营动血,或灼伤阴液,使阴虚火盛,热伤血络,迫血妄行而为血证,阳络伤则血外溢而鼻衄、齿衄、舌衄、咯血、吐血、肌衄;阴络伤则血内溢而尿血、便血、崩漏;甚则大出血而气随血脱。若热邪熏灼,炼液为痰,或脾虚失运,聚湿成痰,痰火相搏,郁结成块,则为瘰疬恶核。气虚则推动无力,血虚则血行艰涩,均可致气滞而血瘀;瘀血与痰浊交阻,结于胁下,则为症积;瘀血、痰浊随火动,随气升,又可攻心、闭窍、乘肺,变证多端,均为危候。总之,本病病因责之于禀赋不足,感受外邪;服药不慎,药毒内伤;饮食不节,痰凝气结;劳倦过度,损伤脾肾;它病内伤,转化成劳。其主要病机是因虚致实,因实致虚,虚实错杂,热毒、痰瘀内结,脏腑气血阴阳亏虚,络伤血溢,正亏邪盛,正邪交争则发热;正不胜邪则阴阳离决而死亡。

【临床表现】

(一)起病较急  多数起病急骤,特别是青壮年病者;多数老年患者及低增生白血病患者则起病较缓。常以疲乏、头晕、咽痛、齿龈肿痛、淋巴结肿大、发热等就诊。

(二)发热  常为首发症状,也可发生在任何阶段,热型不一,热度不等。继发感染是急性白血病发热的主要原因,其发热常为高热或超高热,多伴畏寒、多汗、身痛、消瘦、衰竭等,感染部位以咽部、口腔、上呼吸道、肺部、尿路、肠道为多见,化疗后粒细胞缺乏时更易见口腔、咽喉、呼吸道及肛周感染,可出现败血症;病原体以革兰氏阴性杆菌为主,其次为真菌,亦可为革兰氏阳性菌、病毒、衣原体等。白血病本身引起的发热与核酸代谢亢进有关,常以低热为主,多不超过38℃,不伴寒战,抗感染治疗无效,化疗后即可消退。

(三)出血  多数病人有不同程度出血,以早幼粒细胞白血病最严重,常可并发DIC;其次是粒细胞白血病或单核细胞白血病,淋巴细胞白血病出血稍少。出血原因较复杂,包括血小板质与量下降,血管壁受侵蚀、损害,凝血因子减少,纤溶亢进等。部位以皮肤、粘膜最常见。多为瘀斑、瘀点、鼻衄、龈血、口腔粘膜血疱等,全身其他部位均可出血,颅内、呼吸道、消化道出血可致命。

(四)贫血  贫血为急性白血病最常见的症状,发病初期即可出现,进行性加重。贫血原因主要是骨髓红系增生受白血病细胞抑制,化疗抑制造血,自身免疫性溶血,反复出血等。贫血多表现为正细胞正色素性,亦可为大细胞性,临床表现为头晕头痛,皮肤粘膜苍白,纳呆,心悸,疲乏,气促等。

(五)白血病细胞浸润的表现

1.骨关节疼痛,胸骨局限性压痛  胸骨下端压痛常为白血病特征之一;骨关节痛易误诊为风湿病,特别是青少年。

2.肝、脾、淋巴结肿大  以急性淋巴细胞白血病最明显,其次为急性单核细胞白血病或急性粒细胞白血病。淋巴结肿大程度不一,质软或中等,以颈部多见,其次为腋窝、腹股沟及颌下。

3.中枢神经系统浸润  又称为中枢神经系统白血病(central nervous system leukemia, CNSL),为急性白血病复发的最常见根源。尤多发生于急性淋巴胞白血病患者,主要表现为颅内压高,头痛,呕吐,视力减退,口眼歪斜,心率减慢,视乳头水肿,颅神经麻痹,甚至可见昏迷、偏瘫等。脑脊液检查可见压力增高,蛋白及白细胞增多,或找到白血病细胞。

4.其它组织器官浸润  消化道浸润者可见口腔炎、食管炎、小肠结肠炎等。皮肤粘膜浸润者可见丘疹、斑疹、脓疮、结节、肿块、疱疹、多形性红斑、牙龈肿胀、咽峡炎等。骨膜、硬脑膜和韧带等处浸润可形成粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma),即绿色瘤(chloroma),以眼眶部最常见。呼吸系统浸润者,可见胸闷痛、咳嗽气促、呼吸困难、胸腔积液等。泌尿系统浸润者,可见浮肿、蛋白尿及管型尿。生殖系统浸润者,男性可见无痛性睾丸肿大,多以单侧明显,常发生在急性白血病经化疗缓解后,为白血病复发的根源之一;女性可见卵巢浸润,继发阴道出血和月经紊乱等。循环系统浸润者,可见心力衰竭、心包炎等。

【实验室及其他检查】

一、血象  白细胞总数多增多,少数正常或减少。常见5~95%的原始及幼稚细胞。红细胞及血红蛋白、血小板中重度减少。

二、骨髓象  增生活跃、明显活跃,甚至极度活跃。少数未经化疗即增生低下,且外周血三系减少,称为低增生白血病。分类某系列原始及幼稚细胞>30%,形态明显异常,如形态不规则,核染色质粗,分布不均,核仁大而明显,核浆发育失衡,急性粒细胞白血病的幼稚细胞中可见奥氏(Auer)小体,成熟细胞少见;除红白血病外,红系增生受抑;除巨核细胞白血病外,巨核细胞系统受抑,血小板少见。

三、细胞化学染色  不同类型急性白血病的治疗方案及预后有明显不同,单纯常规染色常难以分类,必须参考细胞化学染色来区别不同类型急性白血病。参见表8-7-1-1。

四、免疫学检查  利用单克隆抗体可以对临床形态学及细胞化学染色难以区分的急性白血病进行鉴别。参见表8-7-1-2和表8-7-1-3。

在免疫学检查前,首先要经临床及形态学、细胞化学染色确定是否急性白血病;再用TdT、MPO及单克隆抗体来鉴别是急性非淋巴细胞白血病,还是T或B细胞系急性淋巴细胞白血病,进一步再按T-ALL与非T-ALL的单克隆抗体分亚型。

五、细胞遗传学检查

某些白血病伴有特异性染色体和基因改变。参见表8-7-4。

【诊断与鉴别诊断】

一、诊断要点

 

表8-7-1  细胞化学染色鉴别急性白血病常见类型

细胞化学染色

急性淋巴细胞白血病

急性粒细胞白血病

急性单核细胞白血病

过氧化酶(POX)

苏丹黑(SB)

糖原(PAS)

非特异性脂酶(NAE)

中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)

+,成块或颗粒状

 

增加

-~+

+~+++

 

-~+

-或+,弥漫性淡红色

+,能被NAE抑制

 

正常或增加

 

表8-7-2  免疫学鉴别淋巴细胞白血病与非淋巴细胞白血病

型别

CD2

CD7

CD13

CD19

CD20

CD33

TdT#

MPO#

HLA-DR#

ANLL*

B-ALL*

T-ALL*

±

±

±

注:*ANLL:急性非淋巴细胞白血病;B-ALL:B淋巴细胞白血病;T-ALL:T淋巴细胞白血病。

#TdT:末端脱氧核苷酸转移酶;MPO:髓过氧化物酶;HLA-DR:人类白细胞DR抗原。

表8-7-3  免疫学鉴别急性非淋巴细胞白血病各亚型

亚型

M1

M2

M3

M4

M5

M6

M7

CD13

CD14

±

CD33

CD41

Ret

Lectpferrin

 

表8-7-4  急性白血病部分亚型的染色体和基因改变

类型

染色体改变

基因改变

M2

t(8;21)(q22;q22)

AML1-ETO

M3

t(15;17)(q22;q21)

PML-RARa,RARa/PML

M4EO

inv/del(16)(q22)

CBFβ/MYH11

M5

t/del(11)(q23)

MLL/ENL

L3(B-ALL)

t(8;14)(q24;q32)

MYC与IgH重排

ALL(5~20%)

t(9;22)(q34;q11)

BCR/ABL,M-BCR/ABL

 

(一)西医诊断

    诊断应根据临床有发热、出血、牙龈肿痛、贫血等症状,体检发现淋巴结、肝脾肿大等表现,外周血发现原幼稚细胞、骨髓细胞学检发现某系/某二系原始细胞>30%即可确定。再根据形态学标准,必要时结合免疫学、细胞遗传学检查来进行分型。

    1976年,法英美三国协作组制订了急性白血病FAB分型诊断标准;1986年,我国血液学家综合国内外的新进展,提出了以下急性白血病诊断标准:

1.急性淋巴细胞白血病(ALL)  根据细胞大小及形态特征分L1L2L3三型。

(1)第1型(L1)  原始和幼稚淋巴细胞以小细胞(直径小于12μm)为主;核圆形,偶有凹陷与折叠,染色质较粗,结构较一致,核仁少而小,不清楚;胞浆少,轻或中度嗜碱。过氧化物酶或苏丹黑染色阳性的原始细胞一般不超过3%。

(2)第2型(L2)  原始和幼稚细胞以大细胞(直径可大于正常小淋巴细胞2倍以上,大于12μm)为主;核形不规则,凹陷与折叠可见。染色质较疏松,结构较不一致,核仁较清楚,一个或多个;胞浆量较多,轻或中度嗜碱,有些细胞深染。

(3)第3型(L3)  似Burkitt型,原始和幼稚淋巴细胞大小较一致,以大细胞为主;核形较规则。染色质呈均匀细点状,核仁明显,一个或多个,呈小泡状;胞浆量较多,深蓝色,空泡常明显,呈蜂窝状。

2.急性非淋巴细胞白血病(ANLL)  又称为急性髓性白血病(AML),分7个亚型。

(1)急性粒细胞白血病未分化型(M1)  骨髓中原粒细胞多于或等于90%(非红系细胞),早幼粒细胞很少,中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。

(2)急性粒细胞白血病部分分化型(M2)  分二种亚型:

M2a:骨髓中原粒细胞为30%~90%(非红系细胞),单核细胞少于20%,早幼粒细胞以下阶段多于10%。

M2b:骨髓中原始和早幼粒细胞明显增多,以异常的中性中幼粒细胞增生为主,其胞核常有核仁,有明显的核浆发育不平衡,此类细胞多于30%。

(3)急性早幼粒细胞白血病(M3)  骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主,多于30%(非红系细胞),其胞核大小不一,胞浆中有大小不等的颗粒。分二种亚型:

M3a(粗颗粒型):嗜苯胺蓝颗粒粗大,密集甚或融合。

M3b(细颗粒型):嗜苯胺蓝颗粒密集而细小。

(4)急性粒-单核细胞白血病(M4)  按粒系和单核细胞形态不同,可包括下列四种类型:

M4a:原始和早幼粒细胞增生为主,原、幼单核和单核细胞多于或等于20%(非红系细胞)。

M4b:原、幼稚单核细胞增生为主,原始和早幼粒细胞多于20%(非红系细胞)。

M4c:原始细胞既具粒细胞系,有具单核细胞系形态特征者多于30%(非红系细胞)。

M4Eo:除上述特点外,还有粗大而圆的嗜酸颗粒及着色较深的嗜碱颗粒,占5%~30%(非红系细胞)。

(5)急性单核细胞白血病(M5)  分二种亚型:

M5a(未分化型):骨髓中原单核(I型+II型)(非红系细胞)多于或等于80%。

M5b(部分分化型):骨髓中原始和幼稚单核细胞(非红系细胞)多于30%,原单核细胞(I型+II型)少于80%。

(6)急性红白血病(M6)  骨髓中红细胞系多于50%,且带有形态学异常,骨髓非红细胞系原粒细胞(或原始+幼稚单核细胞)I+II型多于30%;若血片中原粒细胞或原单核细胞多于5%,骨髓非红系细胞中原粒细胞或原始+幼稚单核细胞多于20%。

(7)急性巨核细胞白血病(M7)  外周血中有原巨核(小巨核)细胞;骨髓中原巨核细胞多于或等于30%;原巨核细胞有电镜或单克隆抗体证实;骨髓细胞少,往往干抽,活检有原始和巨核细胞增多,网状纤维增加。

1990年伦敦会议增加了(8)型,即急性髓性白血病微分化型(M0)  形态学上呈原始细胞特征,胞浆大都透亮或中度嗜碱,无嗜天青颗粒及Auer小体,核仁明显,类似急淋L2型。细胞化学:髓过氧化物酶及苏丹黑染色少于3%。免疫学:髓系标志CD33和/或CD13可阳性;淋系抗原阴性,分别有CD7、TdT。电镜:髓过氧化物酶阳性。

1997年,WHO建议将急性髓性白血病诊断标准改为原始细胞≥20%,取消骨髓增生异常综合征(MDS)的RAEB-t的亚型。

3.复发和难治性急性白血病

    急性白血病复发是指白血病细胞在体内任何部位重现,以骨髓复发最为常见。

难治性ALL的判断标准:常规一线(VP为基础)化疗方案治疗不能完全缓解或一线方案诱导治疗第14天骨髓幼稚细胞仍>50%。

    难治性AML的判断标准:a.绝对耐药,即诱导缓解治疗第1疗程的第28天骨髓中幼稚细胞仍>诊断时的50%;b.低增生性耐药,即化疗后骨髓抑制,但恢复后骨髓中幼稚细胞>诊断时的50%;c.标准方案诱导化疗2疗程不缓解;d.髓外白血病持续存在;e.第1次完全缓解后6个月内复发;f.第1次完全缓解6~12月后复发,原方案再诱导治疗无效;g.二次和多次复发,再诱导治疗无效;h.干细胞移植后复发,再诱导治疗无效。

4.标危(standard risk)和高危型(high risk)急性淋巴细胞白血病

1998年中华医学会儿科血液学会建议将小儿急性淋巴细胞白血病进行如下分型:

(1)与小儿ALL预后确切相关的危险因素

①<12个月的婴儿白血病。

②诊断时已发生中枢神经系统(CSNL)和/或睾丸白血病(TL)者。

③染色体核型为t(4;11)或t(9;22)异常。

④小于45条染色体的低二倍体。

⑤诊断时外周血白细胞计数>50×109/L。

⑥泼尼松诱导试验60mg/(m2·d)×7天,第8天,外周血白血病细胞≥1×109/L,定为泼尼松不良反应者。

⑦标危ALL诱导化疗6周不能获完全缓解(CR)者。

(2)根据上述危险因素,临床分型为二型:

①高危ALL(HR-ALL):具备上述任何一项或多项危险因素者。

②标危ALL(SR-ALL):不具备上述任何一项危险因素者,伴有或不伴有t(12;21)染色体核型和≥50条染色体的高二倍体B系ALL。

(二)中医辨病与辨证要点

急性白血病临床较为常见,其病机虚实错杂,证候各异,宜细加辨别。尤须辨清虚实寒热、外感内伤,识别卫气营血,分清病期。

1.辨病要点

根据急性白血病临床表现不同,中医可分别诊为虚劳、急劳、血证、内伤发热、温病、症积等病证。若以脏腑亏损,元气虚弱,久虚不复为特征者当诊为虚劳;以起病急骤,出现脏腑亏损,元气虚弱为特征者,当诊为急劳;以血液不循常道而溢出脉外为主要表现者,当诊为血证;以脏腑阴阳气血虚损或失调而发热为主要表现者,当诊为内伤发热;以胁下或腹中积块为主要表现者,可诊为症积。

2.辨证要点

(1)辨虚实,别标本  急性白血病属虚实夹杂之证,病机转化常见且较快,病情变化迅速,且证候兼夹多见,临床首当注意抓住主要证候,分清标本虚实。如正气虚弱复感外邪本虚标实之证,血热妄行实证或气虚不摄虚证之出血,气血亏虚、经脉失养虚证或瘀血闭阻、络脉不通实证之肢体疼痛等。

(2)辨外感与内伤发热  中低度发热、不恶寒,无热毒邪气所犯病位可查者,常为内伤发热;高热伴热毒邪气所犯病位可查,如喉痹、邪热犯肺、淋证、疮疡等者,多为外感发热。

(3)辨何邪何犯  急性白血病合并感染,外邪从口鼻而入,传变迅速,兼病、并病尤多,需辨明感受何邪,再按卫气营血辨证或六经辨证,辨清邪在卫、气、营、血或何经何脏腑。

(4)辨病在何期  急性白血病不同病期的正邪盛衰、临床表现均有不同,如初病未化疗时,一般以邪实为主,兼有正虚;中期或化疗期间,一般正邪相争,虚实相仿,胃气不和明显;末期或化疗后,正邪俱虚;完全缓解后,以正虚为主,留有余邪。

二、鉴别诊断

    再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、恶性组织细胞病、类白血病反应、结缔组织病等均可有发热、出血、贫血等表现,可与急性白血病混淆,须作鉴别。

1.再生障碍性贫血  呈全血细胞减少,但外周血无幼稚细胞;无肝脾、淋巴结肿大及胸骨压痛;骨髓象为鉴别关键,增生常低下,原始细胞不增多,巨核细胞减少,非造血细胞增多;活检见脂肪组织增多,造血组织减少。

2.骨髓增生异常综合征  外周血呈一系~三系减少,或见少许幼稚细胞;骨髓象增生活跃,原始及早幼粒细胞少于30%,二系~三系血细胞呈病态造血。

3.恶性组织细胞病  以高热、衰竭、肝脾肿大为突出表现,常见黄疸;外周血多呈全血细胞减少;骨髓象或肝脾等组织活检可见恶组细胞。

4.类白血病反应  常有严重感染、恶性肿瘤、中毒、大出血及急性溶血等明确病因。外周血白细胞总数明显增高,多于50×109/L,或见幼稚细胞,但以较成熟阶段为主,原始细胞少于15%,红细胞、血小板多见明显变化。骨髓象增生活跃或明显活跃,原始、早幼、中幼、晚幼阶段细胞均增多,除中性粒细胞胞浆有中毒颗粒及空泡外,形态大致正常,其中原始细胞少于20%。成熟中性粒细胞碱性磷酸酶增高。原发病去除后血象随之好转。

5.结缔组织疾病  外周血可呈一系至三系细胞减少,但不见幼稚细胞。骨髓象增生活跃或减低,一系~三系造血细胞受抑,或粒系增生活跃,但原始粒细胞少于10%,各阶段幼稚细胞比例大致正常。外周血免疫功能检查异常(如抗核抗体、类风湿因子阳性,补体减少等)。

【治疗】

一、中医治疗

    本病以脏腑气血阴阳亏虚为本,热毒、痰瘀为标,本虚标实,虚实错杂,且虚与实之间常变化迅速,要在谨守病机,重视整体,扶正祛邪,有所侧重。如急性早幼粒细胞白血病多表现热毒炽盛,气营两燔为主,应以清热解毒,凉营止血为主,扶正为辅;其余类型白血病应扶正祛邪并重,即使在合并感染及出血以标急为主时,亦万万不可忽视扶正固本,燮理阴阳,调补气血,使正胜则邪退,方能力挽狂澜,脱离险境。

(一)辨证论治

1.热毒炽盛

主要证候:高热汗出,气粗息高,或头痛面赤,鼻衄、齿衄、紫斑,血色深红或紫红,溲赤便秘,口渴欲饮,烦躁不宁,甚则神昏谵语,舌红绛苔黄燥,脉弦滑数。

治法:清热解毒,凉营止血。

方药:清营汤或清瘟败毒饮。前方用犀角、黄连清营分之热毒;生地、玄参、麦冬、丹参清营热而养营阴;金银花、连翘、竹叶轻清泄热,使热邪透出气分而解。后方中黄连、黄芩、栀子、连翘、生石膏、竹叶、知母以清泻三焦气分之火热邪毒;犀角、生地、丹皮、玄参、赤芍以清心凉血,安营止血;桔梗、甘草解毒利咽,甘草并能调和诸药。清营汤适用于邪热初入营分而气分之邪尚未尽解者;若热毒极盛,气血两燔,证情严重,可选用清瘟败毒饮。

方中犀角宜用水牛角代。热迫血行,出血较多者,可加栀子炭、大黄炭、侧柏炭、紫草;气分火热炽盛,高热、咽喉肿痛者,可加大青叶、板蓝根、白花蛇舌草、半枝莲;热扰心营,痰蒙清窍,神昏谵语、喉间痰鸣者,可以汤药送服安宫牛黄丸,每次1/2~1丸,每日2次。

2.湿热蕴结

主要证候:身热不扬,汗出不解,头身困重,骨节烦疼,或有紫斑,胸脘痞闷,纳呆尿黄,便溏不爽,口苦口粘或口咽溃烂,舌质红苔黄腻,脉滑数。

治法:清热解毒,理气化湿。

方药:甘露消毒丹。方中滑石、茵陈、木通清热利湿;黄芩、连翘清热解毒;贝母、射干利咽散结;石菖蒲、白豆蔻、藿香、薄荷芳香化浊,行气醒脾。诸药合用,共奏利湿化浊,清热解毒之功。

湿热困阻,头身困重、骨节烦疼者,可加防风、桑枝、滑石、赤小豆、防已、薏苡仁;湿热阻滞中焦,纳呆、舌苔厚腻者,可加佩兰、鸡蛋花、木棉花;兼瘀血内停,肢体疼痛、舌质暗红者,可加三七、郁金、丹参;邪毒内炽者,可加白花蛇舌草、半枝莲、青蒿;湿热蒙蔽清窍而神识昏蒙者,可加郁金、茯苓、法半夏、陈皮、竹茹;肌肤紫斑者,可加槐花、地榆炭、茜根。

3.阴虚内热

主要证候:发热或高或低,潮热盗汗,头晕目眩,五心烦热,腰膝酸软,口燥咽干,或口咽溃烂,或齿摇齿衄,或肌衄,血色鲜红,诸症入夜尤甚,舌质红,苔少,脉细数。

治法:滋阴清热,凉血止血。

方药:清骨散合二至丸。方中银柴胡、胡黄连、秦艽、鳖甲、地骨皮、知母、女贞子滋阴清热;青蒿养阴透邪外出;旱莲草养阴凉血止血;甘草解毒和药。

虚火毒邪较甚,高热、口咽溃烂者,可加大青叶、板蓝根、白花蛇舌草、连翘、黄芩;热盛迫血,出血较多者,可加仙鹤草、紫草、白茅根、茜根等。

4.正虚痰瘀

主要证候:颈腋恶核,瘰疬累累,胁下症积,面色萎黄,时发热,疲乏气短,唇甲紫暗,舌质淡红而紫暗,或有瘀斑瘀点,苔白腻或黄,脉弦涩。

治法:益气活血,化痰散结。

方药:补阳还五汤合消瘰丸。方中重用黄芪以补气;当归尾、赤芍、地龙、川芎、桃仁、红花活血通络;浙贝母消痰散结;牡蛎软坚散结;玄参滋阴降火。诸药合用,共奏益气活血,化痰散结之功。

痰瘀互结较深,胁下症积者,可加鳖甲、莪术、山慈姑、半枝莲、七叶一枝花、失笑散;气血亏虚较甚者,可加补骨脂、八珍汤;痰热较甚者,可合温胆汤。

5.气血亏虚

主要证候:眩晕耳鸣,面色萎黄或苍白,唇甲色淡,心悸气短,动则尤甚,脘闷纳呆,自汗盗汗,常易感冒,或虚烦不寐,或鼻衄、齿衄、紫斑,血色淡红,舌质淡有齿印,脉虚大或细弱。

治法:益气养血,健脾补肾。

方药:归脾汤合圣愈汤。方中黄芪、人参、当归、川芎、白芍、熟地、白术、龙眼肉益气养血;茯神、酸枣仁、远志养心安神;生姜、木香理气和中;炙甘草和中调药。

可加补骨脂、菟丝子、紫河车、黄精、鸡血藤等补肾填精之品,以增化血之力;气虚卫表不固,则自汗、盗汗、常易感冒者,可加防风、糯稻根、柴胡;气虚不摄,鼻衄、齿衄、紫斑者,可加三七、棕榈炭、血余炭、半枝莲。

6.阴阳两虚

主要证候:面色恍白,形寒肢冷,倦卧不起,腰膝酸痛,纳呆便溏,脘腹胀满,或面浮肢肿,或大肉陷下,目暗神迷,气短难续,时发高热,自汗盗汗,发脱齿摇,舌淡胖嫩,或暗,苔白腻,脉沉弦虚数或大而无力。

治法:益肾健脾,调补阴阳。

方药:右归丸合补中益气汤。方中熟地、山药、山茱萸、枸杞子滋阴补肾、阴中求阳;杜仲、肉桂、制附子、菟丝子温补肾阳;鹿角胶、当归填精补血;黄芪、党参、白术、陈皮、甘草补中益气,执中央以运四旁;柴胡、升麻升阳举陷。

可加吉林参、西洋参、三七以大补元气,养阴活血;余邪未尽者,可加大剂补骨脂、半枝莲、白花蛇舌草以扶正祛邪;虚阳欲脱,面红如妆、脉虚大无根者,可去升麻、柴胡,加肉桂、黄连、牛膝以引火归元。

(二)其他治法

1.亚砷酸注射液  内含三氧化二砷。诱导缓解期每日用5ml~10ml,加入5%葡萄糖注射液或生理盐水注射液250ml稀释后静脉注射,连用28~60天。适用于初发急性早幼粒细胞白血病,亦可试用于急性粒细胞白血病等。

2.六神丸  每日90~180粒,分3~4次饭后口服;不能耐受者,可从小剂量每日30粒开始,能耐受者迅速加量至每日90粒以上。可用于急慢性白血病。

3.紫金锭  取紫金锭适量,研末,酌加酸醋或温开水,调成糊状,每日2~3次,外涂患处。适用于绿色瘤。

二、西医治疗

(一)一般治疗  积极消除病因、脱离接触,戒除烟酒嗜好,给予富营养、易消化饮食,避免外伤、慎行手术包括拔牙等小手术,加强支持疗法,防治感染和出血,纠正贫血。

(二)药物治疗

1.化学治疗

(1)诱导  诱导是急性白血病的基本治疗,适当的诱导治疗,可使患者病情趋于缓解,为以后的治疗,为患者的长期无病生存,甚至治愈带来希望。目前认为,诱导缓解的原则应当是早期、足量、联合使用化疗药,并注意个体化,争取在1~2疗程内达临床缓解。若2疗程仍不能缓解,应改用其他联合化疗方案。

①初治ALL的常用化疗方案

VP方案  为儿童急性淋巴细胞白血病的基本诱导方案。长春新碱1.5mg/m2,静脉注射,每周1次;泼尼松每日40mg/m2,分2~4次,口服。每4周1疗程,或直到完全缓解(complete remission,CR)为止。

VDP方案  上述VP方案再加柔红霉素30mg~50mg/m2,静脉注射,第1~2天,间歇10~14天,重复第2疗程。

VDLP方案  即上述VDP方案,于第17~28天加左旋门冬酰胺酶,6000u/m2,静脉滴注,每天或隔天1次。

②初治ANLL的常用化疗方案

DA方案  柔红霉素30mg~40mg/m2,静脉注射,连用3天;阿糖胞苷100mg/m2,静脉滴注或分2次静脉注射,第1~7天。

AA方案  即上述DA方案中柔红霉素换用阿霉素,用法用量同上。

HA方案  三尖酯碱3mg~4mg/m2,静脉滴注,第1~7天;阿糖胞苷用法用量同上。

HAE方案  即HA方案再加足叶乙甙100mg/m2,静脉滴注,第1~7天。

③急性早幼粒细胞白血病的诱导治疗

全反式维甲酸(ATRA)每日30mg~120mg,分3~4次,口服,直至完全缓解。

④难治及复发性白血病的诱导治疗

A.急性淋白细胞白血病  难治性和复发性急性淋白细胞白血病常采用以下方案:

NA方案  米托蒽醌5mg~10mg/m2,静脉滴注,第1~第3天;阿糖胞苷1g/m2,静脉滴注,每天2次,连用3~4天。

NAE方案  米托蒽醌用法用量同上NA方案;阿糖胞苷0.5g/m2,静脉滴注,连用3天;足叶乙甙100mg/m2,静脉滴注,第4天~8天。

VP16+HDAra-c方案  足叶乙甙100mg/m2,静脉滴注,第1~5天;阿糖胞苷0.5g~3g/m2,静脉滴注,第1~3天。

VP+HDMTX方案  VP方案同前;氨甲喋呤800mg~1500mg/m2,静脉滴注;然后用甲酰四氢叶酸钙于0,4,8,12小时各用400mg,静脉滴注解救。

B.急性非淋巴细胞白血病  难治及复发性急性非淋巴细胞白血病的诱导治疗常采用以下方案:

NAE方案  同难治及复发性淋巴细胞白血病用法用量。

IA方案  去甲氧柔红霉素6mg~8mg/m2,静脉滴注,第1~5天;阿糖胞苷600mg,静脉滴注/m2,第1~5天。

IAE方案  即IA方案,加用足叶乙甙150mg/m2,静脉滴注,第1~3天。

(2)缓解后化疗  缓解后化疗包括巩固、强化、维持三阶段,阶段之间无明确界限。目的是进一步减少残留的白血病细胞,延长无病生存期,防止白血病复发。

①巩固、强化  原则是大剂量,早强化,联合交替用药。每月1次骨髓抑制性强化巩固,连续6个疗程。急淋白血病可选用原诱导方案或氨甲喋呤、阿糖胞苷、环磷酰胺、足叶乙甙、长春新碱、强的松等,以不同组合、剂量,从完全缓解后2周~3周开始进行;急非淋白血病可选用原诱导方案或DA、AA、HA、NA等方案交替用药,从完全缓解后3~4周开始。

②维持  可用诱导及巩固、强化的几种方案,每个方案用2 疗程,交替使用,第1年每月1疗程,第2年每2月1疗程,第3年以后每3月1疗程,至5年才可停药观察,但仍须定期随访。

2.髓外白血病的防治  主要包括中枢神经系统白血病及睾丸白血病的防治,以减少白血病的复发。

①中枢神经系统白血病的防治  常用氨甲喋呤10mg/m2,地塞米松5mg,鞘内注射;或加用或单用阿糖胞苷25mg~50mg/m2,地塞米松剂量同前,鞘内注射。不能鞘内注射或鞘内注射失败者,可用环己亚硝脲100mg~120mg,顿服。急淋白血病及急非淋白血病M4、M5在完全缓解后,即宜进行连续3周,每周1次鞘内注射,以后每1~2月1次,共6~8疗程。一旦发生中枢白血病,则每周2次鞘内注射,直至脑脊液中白血病细胞消失,然后逐渐延长间隔时间;还可用头颅放射,剂量不超过2400cGy,2~3周内照完。

②睾丸白血病的防治  对于ALL及ANLL-M4M5可予睾丸放射治疗。

3.支持疗法

(1)防治感染  保持环境卫生,包括净化病房空气,防止医源性及交叉感染;注意病人自身清洁,加强护理工作;预防性使用抗生素及早期、足量、联合、静脉使用强力抗生素。

(2)防治出血  鼻腔、口腔等粘膜出血可用凝血酶加去甲肾上腺素填塞或漱口;消化道、呼吸道出血等可用止血敏、止血芳酸静脉滴注;阴道流血不止可用炔诺酮等;血小板低于15×109/L,有眼底或颅内出血倾向者,可输浓缩血小板。

(3)纠正贫血  重度贫血者给予输浓缩或洗涤红细胞,使血红蛋白维持在80g/L以上。

(4)造血因子的使用  在化疗后骨髓抑制期,粒细胞缺乏者,可予G-CSF或GM-CSF皮下注射。除过敏者外,造血因子对于急淋白血病患者无禁忌症;对于急非淋白血病患者,除属低增生白血病或预激方案之外,一般不主张在化疗前用,化疗后使用亦须谨慎,以免刺激白血病细胞生长。

(5)防治高尿酸血症  化疗期可予别嘌呤醇0.1g,加碳酸氢钠1.0g,每日3次口服;同时增加补液量至每天1500ml~2000ml左右以水化治疗。对于白细胞超过100×109/L者,可先予羟基脲0.5g~1.0g,每日3次口服;或用血细胞分离机单采分离过高的白细胞,使其降低至30~50×109/L左右,再行联合化疗。

(6)其它治疗  营养状况差、低蛋白血症者可输血浆或白蛋白等;化疗期间呕吐者,可予恩丹西酮4mg~8mg,或格拉司琼3mg,化疗前静脉注射,必要时再口服恩丹西酮4mg。保护肝功能可用葡醛内酯100mg,每日3次,口服;易善复注射液10ml~20ml,稀释后静脉滴注,或用易善复胶囊2粒,每日3次,口服。

4.造血干细胞移植

骨髓或外周血造血干细胞移植是目前根治白血病的最有效的方法。一般主张宜在经诱导缓解达CR后再行移植,成功率约50%,最好采用异基因移植,以减少复发。缺点是供体难找且费用昂贵,尚不能作为常规治疗手段。适应症:

(1)年龄在45岁以下,自体骨髓移植可适当放宽;

(2)成人急性淋巴细胞白血病首次缓解(CR1),急非淋白血病首次缓解(CR2);

(3)儿童高危急淋白血病首次缓解(CR1),标危急淋白血病第2次缓解(CR2);

(4)儿童急非淋白血病首次缓解(CR1);

(5)脏器功能正常,无影响移植的疾病。

副反应包括移植物抗宿主病,免疫缺陷性感染,间质性肺炎等,应积极进行相应的治疗。

5.其它疗法

如免疫治疗,包括胸腺素、白细胞介素(IL)、白血病单克隆抗体等对急性白血病部分有效;白血病基因修饰治疗尚待进一步研究。

【临床思路】

一、急性白血病早期常以疲乏、头晕、咽痛、齿龈肿痛、淋巴结肿大、发热、皮下瘀斑等就诊,其外周血象可轻度异常,白细胞总数可正常,或低或高,贫血和血小板减少亦可不够明显,且易于与再障等其他血液病混淆。要提高早期确诊率,关键在于提高警惕,并作骨髓穿刺和外周血细胞形态检查。

二、VP方案是急淋白血病的基础化疗方案,对标危组儿童患者疗效好,CR率可达80%以上;但对高危组儿童或成人患者疗效较差。目前治疗急淋白血病的标准方案是VDLP。对于L2或L3型急淋白血病,特别是成人,因其复发率高,多主张诱导达CR后尽可能及早作造血干细胞移植。

三、DA方案为急非淋白血病国际标准化疗方案,其中柔红霉素最佳剂量是40mg~60mg/m2·d;若少于30mg,则疗效下降;多于60mg,则毒副作用明显。另外,蒽环类抗生素柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌的终生累积量分别为每平方米体表面积650mg、550mg、150mg,若超过这个剂量,患者可发生不可逆性心肌损害而致死;若这类药物轮替使用时其终生累积量相应适当减少。HA方案为国内首创,疗效亦不错。对于急性早幼粒白血病诱导缓解治疗当选全反式维甲酸或中药砷剂,同时注意防治DIC。对于白血病化疗,除根据上述方案进行外,应强调个体化原则,只有按患者具体病情、体质状况、年龄、白血病类型等来选择化疗方案,才能取得更好的疗效。

四、对于老年人白血病,诱导化疗效果较差,治疗相关死亡率高。故是否进行化疗,以及化疗的强度更应遵循个体化原则,即根据其一般情况和重要脏器功能状态而定,原则上其化疗不应太强烈,宜加强支持疗法,加强隔离保护和细致护理工作,以尽可能延长生存期。对于一般情况差,或有心肺肾等重要脏器合并症,骨髓增生低下(低增生白血病),原始细胞百分率较低,全血细胞减少严重等者,不宜化疗,否则可能因强烈化疗致严重并发症而加快其死亡;对此类病员,可以中医中药辨证治疗,加强扶正和支持疗法,或在此基础上加用适当的小剂量化疗,如阿糖胞苷10mg~50mg,静脉滴注,或三尖杉酯碱1mg~2mg,静脉滴注,每日一次,连用1周~2周,反而可望取得较好的生存质量或较长的生存期。

五、髓外白血病,特别是中枢神经系统白血病,睾丸或卵巢、乳房白血病,常常是急性白血病复发的根源。故对这些组织器官的白血病浸润应积极防治,尤其是急淋白血病,以及急非淋白血病M4、M5型,在诱导化疗达CR后,宜常规进行鞘内注射化疗或局部器官放疗,且宜定期检查局部器官,以减少髓外白血病的发生;一旦出现髓外白血病,更应积极鞘内注射或放疗,以期取得较长的无病生存期,直至治愈。

六、急性白血病主要病机是因虚致实,因实致虚,虚实错杂,以热毒、痰瘀内结为标实,脏腑阴阳气血亏虚为本虚。临证论治宜谨守病机,重视整体,标本兼顾,即燮理阴阳,调补气血,健脾补肾,扶正以固本;清热解毒,凉营止血,化痰祛瘀,理气除湿,祛邪以治标。然扶正与祛邪又须根据具体病情及类型而有所侧重。如急性早幼粒白血病多热毒炽盛,气营两燔为常见,治以清热解毒,凉营止血为主,可予砷剂,或中药配合维甲酸治疗,扶正为辅,治病以留人;老年人及低增生白血病常以阴阳气血亏虚表现突出,治宜调补阴阳,健脾补肾,益气养血为主,酌情配合小到中剂量化疗,体亏元气大伤者可不化疗,祛邪为辅,留人以治病;其余类型白血病常表现为正虚与邪实并重,治疗宜西药化疗并配合中药扶正。在治疗的不同阶段,中药应用又有所不同。在初治未行化疗前,中药常予攻邪为主,扶正为辅;化疗期间宜以和胃降逆为主,化疗结束后则宜扶正为主,分别以中药减少化疗药物所引起呕吐或骨髓抑制等毒副反应,使中西两法扬长避短,相得益彰。

【预后与转归】

急性白血病的自然生存期约3个月。经系统治疗完全缓解后,5年无病生存率可达20%~40%,造血干细胞移植后无病长期生存率达50%以上,甚至有望治愈。其预后与下列因素有关:首先与年龄相关,如急性淋巴细胞白血病以1岁~9岁患儿预后较好,1岁以下、9岁以上各年龄组预后较差,老年患者预后更差;急性髓性白血病以青中年预后较好;儿童和老年患者预后较差,且老年患者岁年龄增长而预后更差。再者与白血病亚型相关,如M3型经全反式维A酸或砷剂治疗,预后较好;儿童L1型经系统治疗,疗效较好;L2~L3或M4~M6型预后较差;M7型预后更差。其次与治疗前外周血细胞负荷相关,如白细胞大于50×109/L或/和血小板少于30×109/L者,预后较差。再次与染色体异常情况有关,如AML有5-、7-、5q-、7q-和超二倍体者,预后较差;t(15;17)、t(8;21)、Inv(16)者,预后较好;ALL有t(9;22)者,预后较差。此外,继发于肿瘤放疗、化疗或慢性白血病急变或MDS转化的急性白血病、多药耐药或复发性白血病、心理素质较差且不能正确对待疾病、不能配合治疗者,预后较差。

中医认为,本病经治疗后邪毒渐退而尽消,正气渐复而康健,其脉细弱和缓,诸症悉除,神清气爽者,为顺证,预后较好;未经治疗或经治疗后邪毒退而难尽,正气复而又衰,其脉数大弦急,神迷气短难续者,为逆证,预后不良。

【预防与调护】

本病的预防调护,应着重注意以下几点:

一、慎避风寒,防止外感  感染是本病的第一位致死原因,故患者应严加保护,积极防治感染,在化疗前后当重点注意五官、肛周、泌尿生殖道、皮肤等部位的清洁卫生,防止褥疮。

二、注意饮食,劳逸结合  饮食以清淡、富营养、易消化为原则,注意勿损胃气。适当休息,劳逸结合,病情、体力允许时,可配合太极拳、八段锦、散步、广播操等体育锻炼,综合治疗,有利康复。

三、舒畅情志,增强信心  本病患者应保持情绪舒畅,乐观豁达,正确对待疾病,坚持战胜疾病的信心和决心、恒心,避免不良精神刺激。

四、谨慎用药,远离毒物  由于化学毒物包括不少药品可诱发急性白血病,故本病患者如有感染、发热、痛证等情况时,尤应注意选择用药。退热止痛宜用中药制剂或冰敷降温。西药首选扑热息痛或皮质激素,禁用其它解热镇痛药,以免加重病情。

五、慎行手术,严防出血  出血是本病的第二位致死原因,故一切可能引起出血的治疗操作、手术等,均应谨慎选择。若患者血小板少于30×109/L,出血倾向明显者,禁行手术、拔牙、肌肉注射、酒精擦浴、针灸、推拿按摩、拔火罐等诊疗操作。                                               

 

                                                           (杨洪涌)

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发表于:2009-03-01 11:12

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