胃肿瘤

患者76岁老年男性，外院CT提示胃体恶性肿瘤。我院行放大胃镜检查。见胃体中下部粘膜下隆起样改变，皱襞僵硬，胃腔缩小，表面腺体似乎有融合，但未见明显肿瘤性血管，病灶中央见一处约0.6cm溃疡样凹陷，内镜怀疑低分化癌。后活检病理回报倾向平滑肌肉瘤。平滑肌肉瘤较为罕见，从医十多年，这是第一例。活检时往溃疡基底及边缘深挖活检，阳性率会高一些，当然出血风险也会增大。

胃黏膜下隆起，是黏膜层以下的隆起，胃镜下胃黏膜表面是完整、光滑的。绝大多数都可以通过胃镜做微创手术（以前需要开腹或腹腔镜手术）。胃黏膜下隆起相关的几个问题：1、胃黏膜下隆起不做活检。在黏膜下，是不可能取到有意义的组织。2、超声内镜检查，可判断黏膜下隆起位于胃壁的哪一层？有多大？大概属于什么性质的东西（囊性、实性）？3、有些黏膜下比较大的隆起性病灶，还需要结合CT检查，以进一步判断病灶的性质、大小、与邻近组织的关系等等，以便选择最佳的治疗方法。4、胃黏膜下隆起不一定都需要手术。腔外正常器官的压迫、脂肪瘤、血管瘤（血管畸形）、黏膜下囊肿等完全不需要手术，小于1cm的、考虑间质瘤、平滑肌瘤脂肪瘤、异位胰腺，也可定期复查暂时不手术。如果你一定希望明确黏膜下隆起到底是什么，那必须手术获得病理，才能明确。5、胃黏膜下隆起可选择手术方式ESD（内镜黏膜下剥离术）、POEM（经口内镜下肌切开术）、STER隧道技术等，可以解决绝大多数胃黏膜下隆起微创手术治疗，大于2cm可选择ESD+腹腔镜联合切除。6、胃黏膜下隆起术后多久复查、是否进一步治疗，都要结合病理情况决定。如较大的间质瘤，根据病理免疫组化判断，如果恶性程度较高，一定要密切随访，有的还需要结合化疗。本人手术病例

每年的ASCO（美国临床肿瘤学会）年会是世界上最有影响力的肿瘤学会之一。在上周五（2023-5-26），我们得到了2023年ASCO的摘要预览。虽然正式会议尚未开始，但我们希望通过提前阅读摘要，对本年度ASCO上的肿瘤学进展能够管中窥豹。这篇文章，主要聚焦于平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，LMS）方面的研究进展，如有不足之处，望请多多指教。  本文可能有以下缩写词汇：多柔比星（doxorubicin，Dox）达卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）O药（Nivolumab）客观反映率（overallresponserate,ORR）疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）完全缓解（completeresponse，CR），部分缓解（partialresponse，PR）疾病稳定（stabledisease，SD）疾病进展（progressivedisease，PD）中位无进展生存期（medianprogression-freesurvival，mPFS）子宫平滑肌肉瘤（uterineleiomyosarcoma，uLMS）非子宫平滑肌肉瘤（non-uterineleiomyosarcoma，non-uLMS）起效时间（timetoresponse,TTR）治疗持续时间（durationofresponse，DOR）1.     ImmunoSarc2:ASpanishSarcomaGroup(GEIS)phaseIbtrialofdoxorubicinanddacarbazineplusnivolumabinfirstlinetreatmentofadvancedleiomyosarcoma.文章摘要：这篇研究旨在探索一线化疗方案（多柔比星+达卡巴嗪）联合PD-1后对LMS患者的一线治疗效果，具体治疗方案为：Dox75mg/m2d1,DTIC400mg/m2d1-2,O药360mgd2q3w。至多6周期，后续1年O药维持。实验结果：共纳入20名患者。16名可评估。ORR56.2%，SD37.5%。mPFS8.67m.点评：这篇研究进入了Oral环节，可见主办方对此研究比较看重。然而在我看来，此研究并不能说明联合PD-1对LMS患者有获益。在2020-2022年，我科亦开展了化疗+PD-1对平滑肌患者作为一线治疗的探索，我科数据显示，联合治疗后，ORR30%，DCR80%,mPFS8.8m，与单独使用化疗的患者相比，其PFS并未有统计学意义上的提升。相较于本篇研究，其mPFS并无太大差距。且根据2020年发表在《Cancer》上的关于LMS的重要回顾性研究显示，Dox+DTIC单药组治疗亦能取得ORR30.9%，PFS9.2m的效果。因而，我们认为，一线化疗对于LMS患者是核心治疗，是否联合PD-1，目前来看获益仍有待商榷。2.     AphaseIIstudyofcabozantinibandtemozolomideinpatientswithunresectableormetastaticleiomyosarcomaandothersofttissuesarcomas.文章摘要：这篇研究使用了卡博替尼+替莫唑胺来治疗平滑肌肉瘤和其他类型的肉瘤。II期临床试验，要求入组患者既往接受治疗线数限制在0-5线之内。使用的具体剂量为：卡博替尼40mgqd，替莫唑胺150-200mg/m2po1-5q28d。该研究将患者分为2个组，组1：LMS（包括子宫或非子宫）；组2：其他STS。在LMS组中，共有42名患者，研究结果显示，在12周时的PFS为45.9%，mPFS6.4m，ORR13.5%。点评：  研究者认为该结果对LMS患者是可接受的，然而我们持观望态度。12周（即接近3个月）的PFS45.9%，并不是一个很高的数字，ORR也并不特别亮眼。当然，可能需要考虑入组患者既往接受过多线其他治疗，对该治疗的反应性下降，但是本研究并未披露入组患者既往接受的治疗线数。因而，我们认为，对该研究在临床上的可推广性仍待观察。3.     Efficacyofcombinationlurbinectedin(LURBI)+doxorubicin(DOX)fromthephase1Bsofttissuesarcoma(STS)lead-intoarandomizedphase2trialinleiomyosarcoma(LMS).文章摘要：这篇文章探索了lurbinectedin（LRUBI）联合Dox对LMS的治疗效果。是一个Ib-II期研究，Ib期可纳入所有STS，既往不能接受过蒽环类或曲贝替定或LURBI治疗。Lurbi3.2mg/m2d1，Dox有两个剂量组：25mg/m2d1,25mg/m2d1，8）。II期研究选择了剂量组1，纳入50名LMS（uLMS及non-uLMS1:1）。Ib期已纳入10名患者（5LMS）。5名患者仍在治疗中（中位随访时间344d）。mPFS357d，6PR，3SD，1PD。mTTR：81d。点评：lurbinectedin是曲贝替定的改进品。在既往的多项研究中，曲贝替定都对平滑肌肉瘤展现出了比较好的治疗效果。在2022年的ASCO上，一项曲贝替定+伊匹木单抗+O药的联合治疗，在晚期肉瘤中取得了26.6%的ORR，尤其是有11.2%的患者实现了CR。这个结果比较让人振奋，尤其是这个研究纳入的患者一半都是传统上我们认为对免疫治疗不甚敏感的脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤。此外，目前已有研究在探索多柔比星+曲贝替定针对平滑肌肉瘤的治疗模式。然而可惜的是，曲贝替定目前在大陆仍无法获得，且其副反应（血小板减低）较为严重。Lurbinectedin在2022年就登上了ASCO的讲台，今年再次更新研究结果，希望以后能取得比曲贝替定更好的结果。4.     SafetyandclinicalactivityofTTI-621incombinationwithdoxorubicininpatientswithunresectableormetastatichigh-gradeleiomyosarcoma:Resultsfromthelow-doseexpansion文章摘要：Ib-II期研究。TTI-6210.2mg/kgd1,8+Dox75mg/m2d1q21d，至多6周期后TTI-621单药维持d1,15q21d。纳入患者要求既往治疗线数≤1，全部为平滑肌肉瘤。试验结果：严重副反应（≥3级）发生率30%，主要表现为骨髓毒性。20名患者可疗效评估。25%PR，55%SD。点评：TTI-621在去年（2022年）的ASCO上即已亮相。它是CD47-SIRPα通路的抑制剂，旨在增强巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。今年公布了初步的实验结果，展现出了一定的潜力，其副反应发生率不低（30%），考虑到主要还是多柔比星的副反应。虽然其ORR率并不算高，但是其作用机制具有成为PD-1等位或下位替代的可能，可能会给我们的治疗增加新的选择。5.     Apilotstudyoflenvatinibpluspembrolizumabinpatientswithadvancedsarcoma.文章摘要：  一项前瞻性的临床研究，要求患者入组前至少接受过1次标准治疗，至多接受多3线治疗。该研究分为5个亚组，分别纳入：平滑肌肉瘤，多形性未分化肉瘤，血管肉瘤/血管周上皮瘤、滑膜肉瘤/恶性外周神经鞘瘤，骨肉瘤/软骨肉瘤。治疗方案为：仑伐替尼20mgqd，K药200mgq21d。每个亚组纳入10名患者。  平滑肌肉瘤，滑膜肉瘤/恶性外周神经鞘瘤，骨肉瘤/软骨肉瘤组已完成入组，平滑肌肉瘤组最佳疗效SD。在滑膜肉瘤/恶性外周神经鞘瘤，骨肉瘤/软骨肉瘤组的PR率分别为30%和60%。点评：在其他瘤种中大放异彩的可乐组合（仑伐+K药），对平滑肌肉瘤反应平平。这和我们一直以来认为的观点也相符：化疗仍是目前平滑肌肉瘤最有效的治疗方案，靶向、免疫治疗目前还无法撼动化疗的地位。6.     InterimresultsofaphaseIItrialoffirstlineretifanlimab(R)plusgemcitabineanddocetaxel(GD)inpatients(pts)withadvancedsofttissuesarcoma(STS)文章摘要：  R药是一种PD-1。本研究目的在于探索吉西他滨+多西他赛+PD-1用于一线治疗软组织肉瘤的效果。具体治疗方案：G900mg/m2d1,8D75mg/m2d8q21d，R375mgd1（第2周期起开始联合PD-1）。6周期后R单药维持。共分为5个亚组：平滑肌肉瘤，多形性未分化肉瘤/黏液纤维肉瘤，血管肉瘤，去分化脂肪肉瘤和其他肉瘤，每个亚组10名患者。  除血管肉瘤，其他组均已入组完毕，整体ORR22%，而对LMS组仅有20%。mPFS32.7w，mDOR24w。严重副反应（3-4级）：42%。点评：这篇研究和第1篇研究有同工之处，同样是试图一线化疗联合PD-1治疗软组织肉瘤，然而同样我们看到，在平滑肌肉瘤中，其效果并不出彩。ORR仅有20%，而mPFS也仅有8-9月，并不超出既往传统化疗。故而我们认为，这篇研究再次证明，一线化疗才是对平滑肌肉瘤治疗的核心方案，盲目联合PD-1并不能改善大多数LMS患者的治疗结果。7.     其他新药：Selinexor联合吉西他滨、白蛋白西罗莫司联合帕唑帕尼等研究，均显示出了一定的治疗效果，但效果有限，且副反应较大，不能取代目前常规的治疗手段。 小结  免疫治疗近年来非常热门，PD-1在肉瘤中的治疗地位逐渐上升。然而我们需要注意到，肉瘤是一个非常广泛的总称，其内部的多样性使得我们必须针对每个亚型进行个体分析。平滑肌肉瘤，从目前来看，整体上是一个对PD-1治疗不敏感的肿瘤。  临床医生和患者常常会纠结，究竟有没有什么指标，能够预测PD-1对患者个体是否起效。在其他癌种中，如胃癌、肠癌等，我们会检测患者的PD-1/PD-L1、TMB的水平，MSI的状态等，来判断这个患者对PD-1治疗的敏感性。然而在肉瘤中，这些指标的指向意义变得非常差。在既往的多篇文献中我们能够发现，如果对平滑肌肉瘤的标本进行检测，我们可能发现在60%甚至更多的患者中有PD-1/PD-L1的IHC表达，其表达水平甚至可能仅次于多形性未分化肉瘤（对PD-1整体较敏感）。然而在临床中，平滑肌肉瘤对PD-1的治疗效果又远不如实验室检测所显示的那样。我们认为，近年来关于肉瘤免疫状态比较权威的文献是2020年发表在《Nature》上的“Bcellsareassociatedwithsurvivalandimmunotherapyresponseinsarcoma”。这篇文章对多个肉瘤标本进行免疫状态检测和评分后，认为整体而言平滑肌肉瘤属于“免疫沙漠”型肿瘤，这与临床现象比较吻合。因而我们认为，在没有彻底阐明平滑肌肉瘤免疫沙漠成因之前，不论是使用靶向或是化疗联合免疫治疗，试图激活免疫治疗的效果，可能都无法取得令人满意的效果。  另外，我们注意到近年来很多中心倾向于早期使用化疗+靶向治疗，或化疗+靶向+免疫治疗。如在今年的ASCO上，即有研究发表了表柔比星/脂质体多柔比星+异环磷酰胺+安罗替尼作为一线治疗对软组织肉瘤的治疗结果，其结果显示ORR31.03%，DCR82.76%，mPFS6.9m。其ORR数据非常亮眼，这也符合一贯以来我们的印象，即联合靶向治疗可以取得快速缩瘤的效果。然而快速缩瘤是否能够给患者的总生存期延长？这是存在争议的。刚才提到的这篇研究，其mPFS就仅有6.9个月，相比于其ORR就逊色了一些。我们中心一贯认为，早期联合靶向可能能够取得较好的缩瘤效果，然而代价是副反应更大，而且对于患者的总生存期不一定有所裨益。在2022年的ASCO上，一篇Oral公布了对肉瘤进行术前放化疗联合/不联合靶向治疗的长期随访结果，在该研究初期，术前放化疗联合靶向（帕唑帕尼）使得病理缓解率从22%提高到了58%，其结果非常显著。然而在2022年，公布了这两组患者的生存随访结果，我们发现，联合靶向治疗与否，这两组患者的生存期并没有明显差别。也就是说，靶向治疗带来的缩瘤效果并没有转化为生存期的获益。因而，我们中心对IV期软组织肉瘤的患者治疗，是否需要早期激进的联合多种治疗以求快速缩瘤，始终持有保守态度。因而，我们中心一贯的治疗思想在于：除非能够通过快速缩瘤使得肿瘤从不可切除的状态转换为可切除的状态（并最终通过手术或放疗使得所有病灶能够全部消失），否则应谨慎选择早期联合过多药物。对于平滑肌肉瘤，一线的化疗（多柔比星+达卡巴嗪）目前仍是不可替代的治疗方案。我们中心下一步的研究重点是，通过化疗将肿瘤控制的患者，通过何种治疗方案能够安全、方便地长期控制肿瘤，以延长患者的生存期的前提下，尽量提高患者的生存质量。

这是一位中年女性，2年前因为腹部不适，在当地市医院体检时，胃镜发现：胃底部病变性质待定，当地医生告知患者病变太小，建议动态观察，定期复查胃镜。虽然医生再三交代，可是患者还是没有在意，已经两年了，一次也未复查过胃镜。就在前几天，患者的邻居因为胃的肿瘤做了手术，这下才引起了她的警惕，为了弄清楚自己的疾病，并且寻求最好的治疗，通过她的老乡介绍，找到了我们。我是这位患者的管床医师，先在这里给大家科普一下这个患者的胃肿瘤吧。正常人的胃壁有四层结构，从内向外分别是粘膜层、粘膜下层、固有肌层和浆膜层。这样说可能太专业啦，那我就打一个形象的比喻吧，把胃比作一间屋子，屋子的墙壁就是胃壁啦，从内向外，内墙面涂料就是粘膜层、泥巴就是粘膜下层、砖头就是固有肌层、外墙面涂料就是浆膜层啦。那天查房，我们主任看过患者带来的胃镜报告，他们说根据外院的内镜报告，这个肿物位于胃底部，可能是在粘膜下层或者固有肌层，同样的粘膜下病变，如果发生在食管，主要是平滑肌瘤，在胃内，主要是间质瘤，而在直肠发生的，主要是神经内分泌瘤。除了平滑肌瘤是纯良性肿瘤，间质瘤和神经内分泌瘤都属于半良不恶的肿瘤，需要特别注意术后病理，如果病理分期靠近恶性，还有可能需要追加外科手术甚至需要进一步化疗。根据这些特点，经过大家讨论，决定由张主任主刀，首先做超声胃镜检查，确认病变所在的层次、大小、回声性质以及和周围的关系，确认之后，再通过胃镜，先在涂料和砖头层之间注射水，让这两层之间分开，再用电刀切开表面，慢慢像挖土豆一样把这个瘤子从胃壁里挖出来，然后把瘤子从嘴里掏出来，最后用钛夹把创面缝合好就可以了！那天的手术是这样做的：手术开始之前，先是由我们的麻醉医生给患者气管插管，注射麻药，等到一切都准备好了之后，张主任先是进行了娴熟的超声内镜检查，结果在胃底后壁见到了大小约8mm半球状隆起，20MHz超声探查，病灶同固有肌层浅层相连续，显示均匀低回声病变，截面大小约7mm，这位女性的“土豆”就在砖头层（胃壁固有肌层），只见张主任先是扶着镜子安装圈套器，然后再把带着圈套器的镜子插进胃内，把圈套器对准病变部位，吸引后紧紧地套扎胃底后壁病变，也是就是那个“土豆”，再沿套扎环基底部圈套电切病变，创面显示病变切除干净，最后张主任用3枚钛夹完美地闭合了电切后的创面。这个祸害患者的瘤子，没有在腹部切口，而是利用胃镜手术，通过胃和食管，从患者的嘴巴里掏了出来。取出来的“土豆”被送去病理科“验明正身”。看看它是个什么货色？病理结果出来了：【胃底EMR】粘膜下梭形细胞肿瘤，结合免疫组化结果，符合粘膜下平滑肌瘤，大小10.80.6mm；请结合临床及影像学，建议随诊。备注：该例免疫组化示SDHB表达缺失，意义不明。免疫组化（靶细胞）结果显示：[22-060029.A.1]:H-CALD(+),SMA(+),Desmin(+),CD117（一）,D0G-1（一）,Ki67(く1%+),S-100（一）,CD34(+),STAT6（一）,SDHB（一）。