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张强主任医师 北京地坛医院 骨科 下肢深静脉栓塞（DVT）、肺栓塞(PE)已成为骨科大型手术或严重创伤后最严重潜在并发症之一，成为无影头号杀手！大量文献报道，关节置换手术或者髓内钉固定术术后并发下肢深静脉血栓或肺栓塞是围手术期最严重的并发症，是术后三个月之内死亡的最常见原因，占术后死亡病例的50%以上。全髋关节或全膝关节置换术与其它类型矫形手术相比，下肢深静脉血栓发生率明显增加，血栓性静脉炎发生率是腹部手术的2倍，全髋关节置换术术后栓塞死亡率是普外、胸外相同年龄组的5倍。Charnley等在1962年~1973年对7959例全髋关节置换术的病人进行随访，报道非致死性肺栓塞发生率为7.89%，致死性肺栓塞的发生率为1.04%。同样在1974年，Conventry等人报道在2012例全髋关节置换术病人中总的肺栓塞发生率为2.2%，其中不接受任何预防抗凝治疗的病人，致死性肺栓塞发生率为3.4%。而发生肺栓塞将是灾难性的。事实上，往往第一次深静脉栓塞就可以是一次致命的肺栓塞。病理生理深静脉血栓形成（Deep vein thrombosis, DVT）典型的静脉血栓可在静脉损伤和血流缓慢的深静脉部位产生（例如小腿的静脉窦和静脉瓣内）。在血流方向形成纤维蛋白和血小板的快速聚集，从而使得静脉回流减少。内源性纤维蛋白溶解系统可造成血栓的部分或完全溶解。残留血栓可以机化，静脉不完全再通，这样就会造成管腔狭窄及瓣膜关闭不全。随后在栓塞静脉周围可形成广泛的侧枝循环。肺血栓栓塞病（Pulmonary thromboembolism, PTE/PE）栓塞肺部的血栓可停留在肺叶动脉和肺动脉主干，偶尔可跨坐在肺动脉分支上（血管分叉口栓子）。小栓子会运行到更远端。肺栓塞可以发生严重的生理变化。对刺激感受器的刺激可造成肺泡通气过度，增加呼吸频率。受损肺组织只有通气而没有灌注可以破坏气体交换。最初为肺泡“死腔”，以后演变为肺内分流，造成支气管收缩和低氧血症。在数小时内由于失去肺泡表面活性物质，可形成肺不张和肺水肿。肺动脉的交叉截面积减少、低氧、血小板激活的活化因子可增加肺血管阻力。当健康个体发生急性栓塞时，肺动脉平均压力不会超过40mmHg。肺动脉高压可导致右心室衰竭，心输出量减少。血液动力学受损的程度与临床症状密切相关，与动脉阻塞的程度和既往有无心肺疾病有关。静脉血栓栓塞病（Venous thromboembolism, VTE） 深静脉血栓形成同时伴有肺血栓栓塞病（不论致病的或非致死性的）称为静脉血栓栓塞病， DVT与PE是同一疾病，只是在不同阶段、不同部位的两种表现形式。致病原因：大量文献报告严重创伤，包括大型手术创伤（例如全髋 、全膝置换术）的病人产生静脉血栓栓塞可能与以下因素有关：① 大型手术，例如关节置换手术本身就是血栓形成强有力的刺激因素；②静脉郁积；③静脉内膜损伤；④高凝状态。全髋关节或全膝关节置换术可以使凝血级联反应强烈激活，抗凝血酶Ⅲ水平低下，内源性纤维蛋白溶解系统受到抑制，这种现象在术后可持续超过24小时以上。可以确定的是，髋关节置换术中髓腔内器械操作可激活凝血级联反应，同样的现象可以发生在膝关节置换术或者股骨骨折扩髓手术操作。下肢血流停滞或郁积可以是股静脉回流阻塞所致，例如髋关节置换术中股骨髓腔准备和股骨假体植入时，为了充分暴露，将肢体放置在一个极度扭曲位置，或是由于膝关节置换过程中股骨近端应用止血带的缘故。这种股静脉扭曲或挤压不仅造成血流郁积，而且也导致了血管内皮细胞损伤，同样，手术操作过程中、骨水泥热反应、电刀都可引起邻近关节周围静脉血管内膜损伤，这就给血栓形成提供了产生和增殖的场所。而在手术后肢体组织水肿肿胀、活动减少或者骨折术后长期卧床、下肢牵引都可导致静脉回流减少。McNally Mollan证实：全髋关节置换术后下肢静脉容量、静脉流出量可明显减少。另外，患者本身的高凝状态也是不可忽视的因素，大型手术、损伤、烧伤、感染、肿瘤、肾病综合症、妊娠以及口服避孕药都可引起血液的高凝状态。早在1850年，德国病理学家Rudolf Vichow提出了由其名字命名的Vichow三联症：①静脉郁滞使得血液回流减少；②血液成分的高凝状态；③损伤静脉壁。这三种因素相互作用形成一种恶性循环，使得个体容易发生血栓。可以说这三大因素是全髋、全膝术后产生静脉血栓的最好印证。血栓形成倾向可以是遗传性、获得性或两者皆有。在1993年前，经鉴定发现小于20%的患者有遗传性的血栓形成倾向。但随着Ⅴ Leiden（Arg506Gln突变）、凝血酶原基因突变 G20210A、纤溶酶原激活物抑制剂-1 4G/4G、血小板糖蛋白Ⅱb/ⅢaA1/A2或A2/A2突变的发现， 上述发生率有显著上升。然而，还有许多血栓栓塞是原发性的。深静脉血栓流行病学在欧美国家血栓栓塞是一个主要致死因素，WHO称血栓疾病已成为全球总死亡率中第一位疾病，在西方国家，VTE仅次于缺血性心脏病、脑卒中后占第三位血管性疾病。在美国，栓塞疾病的死亡人数已超过AIDS、乳腺癌和高速公路意外交通事故导致死亡的总和，全髋关节置换术中深静脉血栓发生率为全髋手术总人数的60%，而心功能不全和中风病人深静脉血栓发生率为70%~75%。，其中近端血栓占15%~25%，而肺栓塞占0.5%~2%。以往认为亚洲东方民族血栓发生率要低于欧美，但近年来呈增长趋势。在日本，15.3%腹部手术病人发生深静脉血栓；在台湾，7.7%腹部普外手术病人发生深静脉血栓，其中15%~17%病人具有发生深静脉血栓的高危险性。在国内，邱贵兴报告全髋置换术后未采用抗凝预防，深静脉栓塞发生率为30.8%, 预防组为11.8%。吕厚山报告全髋置换或全膝置换术后深静脉栓塞发生率为47.1%。宋琳琳报告全髋置换或全膝置换术后深静脉栓塞为42.2%。近年来，国内越来越多的临床报告显示，骨科大手术后深静脉栓塞发生率呈上升势态。再有一组临床流行病学统计数字显示外科手术与深静脉栓塞发生率的相关性：普外手术25%; 妇产科手术16%；神经外科手术(22%)；而骨科手术术后深静脉栓塞发生率明显增加的分别是：髋部手术50%-60%，膝重建40%-84%；多发创伤50%；脊髓损伤高达67%-100%。全膝关节置换术术后下肢深静脉栓塞发生率要高于全髋关节置换术的患者。而且全膝关节置换术深静脉栓塞对现有的预防措施较难产生效果，肢体远端栓塞的发生率仍处于较高水平，尽管有症状的、致死性肺栓塞发生率相对较低。十分有趣的是，全髋或全膝关节置换术后血栓栓塞疾病的临床表现是截然不同的。在接受传统的预防治疗前，近端（腘窝部以上）下肢深静脉血栓病例中的全髋关节置换术中占到50%~60%, 采用华法林抗凝预防，90%的深静脉栓塞发生在腓肠肌，仅10%发生在大腿，另外，几乎所有的近端血栓为节段性分布，常发生在股骨小粗隆附近的股静脉区域，与腓肠肌远端栓子多少没有关系。全膝关节置换术后的情况有相当大的不同。没有预防性抗凝，全膝关节置换术以后所有深静脉栓塞约有90%发生在小腿静脉，近端血栓并不常见，在所有血栓中占的比例小于10%。而且全膝关节置换术后发生近端血栓往往发现伴有小腿远端疾病，该疾病向近端延伸很少超过腘静脉水平。深静脉栓塞的危险因素Charnley曾提出四种危险因素：①小于40岁很少发生下肢深静脉血栓、肺栓塞；②骨关节炎与类风湿相比，前者的发生率明显增高；③静脉曲张、术前小腿肿胀或原有血栓病史；④术中大量出血、输血病例。上述因素不存在时，血栓形成发生率为5.3%, 相反，血栓形成发生率为38.8%。目前公认的深静脉栓塞发生的危险因素包括：①心衰、心梗、年龄大于40岁；②腹腔内恶性肿瘤；③腹水；④肥胖；⑤术前长期卧床；⑥梗塞性中风；⑦怀孕、口服避孕药、雌激素治疗；⑧败血症；⑨生理性抗凝物质的缺乏。因此对需要实施骨科大手术或严重创伤病例手术前应对静脉栓塞风险进行很好评估，并予以处置。根据接受手术人群中可能出现风险概率将病人分为低危人群、中危人群和高危人群（表1）。根据危险人群分类发现各组栓塞发生率存在显著差异（表2）。表1. 深静脉栓塞高危人群分类低危人群① 中小手术（手术大于30分钟）② 大手术（小于30分钟）③ 年龄小于40岁，无其它危险因素④ 损伤轻或无内科疾患中危人群（占住院病例中极大部分）① 大手术、创伤② 手术时间大于60分钟③ 年龄大于40岁④ 烧伤⑤ 伴有心、肺疾病⑥ 原有深静脉栓塞、静脉炎病史高危人群① 骨折、骨盆、髋、下肢手术② 盆腔或腹部肿瘤③ 创伤手术病人，伴有深静脉栓塞或静脉炎病史④ 下肢截瘫表2. 根据危险人群分类各组栓塞发生率低危人群中危人群高危人群深静脉血栓＜10%10%-40%40%-80%近端静脉血栓＜1%1%-10%10%-30%肺栓塞＜0.01%0.1%-1%1%-10%临床表现长期以来，国内同道对深静脉栓塞、肺栓塞认识不足，其中有一个重要原因是50%-80%深静脉栓塞病人是无“临床症状”的，甚至错误认为中国人深静脉栓塞发生率极低或从未发现。其实不然，而是有些症状或体征不被认识、不被重视，下肢手术术后肢体肿胀被认为是正常反应，而恰恰忽略其中部分病例就是一个典型的深静脉栓塞患者，甚至术后突然死亡，可能就是致命的肺血栓栓塞症，因此该病被称为“无声杀手”。深静脉栓塞有50%病例深静脉栓塞发生在手术之中，75%深静脉栓塞通常在术后48小时内发生。但作者也遇到全髋关节置换术后两个月出现近端深静脉栓塞。深静脉栓塞典型的症状表现为下肢疼痛，腓肠肌或大腿部可触及压痛，单侧小腿水肿、胀痛，局部红斑低热或不规则发热。临床体检可以发现侧枝静脉扩张，如果伴随浅表静脉栓塞，可扪及条索感。Homann征（快速跖屈足部可引出小腿疼痛）和Lowenberg征（血压计袖带很低压力即可引起小腿痛）并不敏感且不具特异性。有统计数据显示80%-90%深静脉栓塞发生在手术侧肢体，近端发生深静脉栓塞不一定伴有远端深静脉栓塞，通常位于比目鱼肌、静脉瓣膜尖部或腘窝静脉部位小静脉，而近端深静脉栓塞有20%-30%是发生在髂股静脉，也最容易发生肺血栓栓塞病。有症状下肢深静脉栓塞中发生率为2%~20%；无症状（隐性）发生率为50%~70%。小血栓栓子形成通常无症状，作为一个自限性过程能够自行消溶，但可潜在性向近端扩散，从而引起近端深静脉栓塞或肺栓塞危险性或静脉供血不足。肺栓塞肺栓塞是由一组非特异性体征所组成。如果在术后突然出现胸膜炎性疼痛、呼吸急促、窘迫、紫绀、心动过速、痰中带血、低热，体检发现呼吸急促、湿罗音、心动过速、第四心音、加重的第二心音（肺动脉瓣关闭）和出汗，必须高度怀疑肺栓塞。约50%病人在出现下肢深静脉栓塞的同时可伴有无症状性肺栓塞。2/3肺栓塞死亡病例往往在发生肺栓塞30分钟后死亡，如能及时做出诊断、抢救、治疗 ，病人还有存活可能。由于肺栓塞临床症状表现多样化，轻重不一，也缺乏特异性，因此把一些相关症状与体征发生率作一归纳，以便临床医师对这些症状加以警惕，做出及时诊断：呼吸困难、气促占80%~90%；胸膜炎胸痛占40%~70%；心绞痛样胸痛占4%~12%；晕厥11%~20%；烦躁不安、惊恐、濒死感55%；咯血11%~30%；咳嗽20%~37%；心悸10%~18%。肺栓塞临床体征中呼吸急促占70%，心动过速30%~40%，血压变化、下降、休克60%，发热43%，颈静脉充盈、异常搏动12%，哮鸣音5%，细湿罗音18%~51%，胸腔积液24%~30%，P2亢进、三尖瓣区收缩期杂音34%。栓塞后慢性综合症下肢深静脉栓塞后3年将有53%~69%的患者会发生栓塞后综合症，深静脉栓塞后5~10年49%~100%的患者可发生慢性栓塞后综合症，表现为肢体慢性疼痛、肿胀、下肢溃疡（图P50 51），其中小腿溃疡发生率约为3%。深静脉栓塞、肺栓塞或者栓塞后慢性综合症实际上是提示静脉血栓栓塞症发生后不同转归，少部分尤其是一些小的血栓栓子可自行消融或局限于某个部位，大部分可扩展至整个肢体深静脉主干，如果没有及时诊断或处理，即可演变成为栓塞后慢性综合症，极少数可并发肺栓塞或演变为慢性栓塞性肺高压，而更少数成为致死性肺栓塞。诊断方法深静脉栓塞的诊断血浆D二聚体测定D二聚体是纤维蛋白溶酶降解交联的纤维蛋白原时产生的。它们可以通过酶联免疫吸附试验、全血凝聚反应或乳胶凝集试验来测定。在几乎所有静脉血栓栓塞的患者或活动性心肺疾病、恶性肿瘤以及那些近期经历手术或创伤的患者都可以出现D二聚体升高。因此，D二聚体测定可作为最有效的手段来排除静脉栓塞性疾病，可用于术前深静脉栓塞高危人群的筛选。对于临床上怀疑深静脉栓塞的病例，如果用ELISA测定，D二聚体水平小于500ng,，则阴性预测值为95%。多普勒超声检查多普勒产生包含两种模式：B型成像（辉度调制）和彩色多普勒技术。它可以探测管腔内回声来发现栓子并可评估血流的特性（包括血流存在与否、方向和随呼吸的变化）。在有症状的患者，如果是近端深静脉栓塞，无法完全压瘪静脉并且管腔有闭塞是一种明确的征象（大于95%的特异性和敏感性）。该检查对近端静脉栓塞敏感，深静脉栓塞阳性率高达95%，而对肢体远端孤立性栓塞敏感性不高。多普勒超声波的优点在于应用广泛、简便和非侵入性，但检测可靠性依赖操作者，而对肥胖、有明显压痛或水肿的病人、或肢体有石膏或其它固定装置的病人操作起来比较困难。另外，多普勒超声波不能很精确地区分急性和慢性栓子。静脉造影术静脉造影术是诊断下肢深静脉栓塞的金标准。但由于是一个侵袭性有创检测、需要双下肢同时推注造影剂，阅读影像学资料要有一定专业水平，因此目前临床应用有局限性。在检查过程中，止血带放置在肢体近端来阻断表浅静脉回流，造影剂注入足背的浅静脉内，它可以通过静脉深支到达深静脉系统。管腔内的充盈缺损或造影剂的突然中断来作为深静脉栓塞诊断依据，它可直接观察栓塞部位、程度（图P32）。目前仅此法可诊断远端深静脉栓塞。静脉造影在检测小腿静脉栓塞时比多普勒超声波更敏感，它还可用来显示返流。但静脉造影是一项侵入性检查，操作相对困难，读片需要一定经验，有4%~12%有静脉充盈不足。部分病人对造影剂过敏。另外，造影剂还可诱导血栓形成。核磁共振核磁共振的敏感性和特异性接近于静脉造影，但是费用问题限制了它作为一项筛查性的检查。Richard等对53例静脉造影认为深静脉栓塞阳性的患者进行核磁共振扫描，发现核磁共振的敏感性为94%~96%，依赖于阅读者的能力。对48例静脉造影深静脉栓塞阴性患者进行核磁共振扫描，特异性为90%~92%。对孤立性小腿静脉、股腘静脉和髂股静脉的敏感性分别为83%~92%，97%和100%。对小腿深静脉栓塞的特异性为94%~96%，对股腘静脉和髂股静脉的特异性为100%。Li等的研究显示Ferumoxytol增强的双重对照核磁共振，可以方便地确诊下肢深静脉血栓并检测其范围。其它检测阻抗体积描记法将电极放置在小腿周围来测量血容量变化(近端静脉阻塞可增加血容量并使电阻抗变小)。虽然这项测试对发现近端深静脉栓塞敏感性和特异性很高，但是当多普勒超声波被广泛应用后目前已经很少有应用。放射性纤维蛋白原（I125 ）仅在历史上有其重要性，现在已经退出市场。一种基于阿西肽锝[99mTc]的新的测试（Acutect），可结合在激活的血小板的糖蛋白IIb/IIIa受体上，由于这项检测还需要进一步论证，所以目前没有广泛应用。肺栓塞的诊断心电图肺栓塞的病人中，心电图可以是正常的或表现为窦性心动过速。大栓子栓塞的病人中，常可见代表右心的变化，包括右轴偏移、右束支传导阻滞、肺性p波，以及一种S1Q3T3的形式（在导联1上S波突起，导联3上为Q波和T波倒置）、非特异性ST-T波改变和心律失常。胸片 胸片上的发现是非特异性的（图2 P39）。胸膜渗出、肺不张、横膈抬高以及肺浸润常见于肺栓塞病人。Hampton's hump（在胸膜表面一种楔形阴影）、Westermark's 征（:肺栓塞远端的组织正常放射阴影暂时消失,即有一无血管区）和Palla's 征 (肺动脉右降段的增宽)都是典型的放射学表现。但它们只是偶尔可见。动脉血气 小栓子引起的肺栓塞病人和既往没有心肺疾病、较大栓子引起肺栓塞的年轻病人，动脉血气结果可以正常。PaO2水平低，PaCO2水平正常或低，肺泡-动脉氧梯度升高（大于20mmHg），提示有肺栓塞。肺闪烁成像术肺闪烁成像术被认为是一种通气灌注扫描。这建立在一项病理生理原理上，即肺栓塞可造成局部失调，一部分肺段只有通气而没有灌注。近期的胸片对合理解释肺扫描是必要的，因为其它许多心肺疾病同样可造成通气和/或灌注缺损。间质性纤维化、腺病或既往肺栓塞病史可造成假阳性结果。通过伽马照相机记录吸入的放射性气溶胶可获得通气影像。摄像扫描仪可探知静脉注射的同位素标记白蛋白大颗粒凝集物，从而得到灌注影像。通气-灌注失调区域的位置和数量被用来确定该病人肺栓塞的可能性是高、中还是低。CT扫描 螺旋CT目前已广泛应用，并且已替代肺闪烁成像术，敏感性、特异性可达95%。它的操作和解释都很容易。它可用作原发性肺病。在CT上，肺栓塞可表现为部分或完全的充盈缺损（图3 P42 P43）。如果血液能在栓子周围流过，可能见到Railway track征。检查时需要造影剂，肾功能不全的患者慎用。腺病可导致假阳性。CT在探查大体、叶、节段的肺动脉栓塞的敏感性要超过探查周围栓子。超声心动图超声心动图（经胸腔和经食道）在评价肺栓塞病人中已经成为一项很重要的工具。肺栓塞的病人，约50%血流动力学稳定，超声心动图发现右心室异常，这与死亡率增高有关。这项信息对决定是否溶栓治疗有帮助。超声心动图可看到肺栓塞。目前该项检测还只是其它诊断方法的补充或作为辅助手段。肺血管造影肺血管造影是诊断肺栓塞的金标准。经皮插入静脉导管注入造影剂。管腔充盈缺损或血管的突然中断即可做出诊断。虽然肺血管造影相对安全，但是它很费时、昂贵并且是侵入性的，造影剂也会产生风险。深静脉栓塞的预防药物预防随着全髋关节置换术和全膝关节置换术数量的不断增加，血栓栓塞疾病日益受到重视。1980年NIH 就支持在选择性关节置换和髋部骨折中针对血栓栓塞性疾病常规应用抗凝剂进行预防性抗凝治疗。而对出血并发症的担忧使得抗凝剂预防治疗呈现一个缓慢接受的过程。Paiement等指出增加抗凝药物应用对降低血栓栓塞性疾病的发病率有很好的作用。华法林（Warfarin） 华法林可抑制Vit K依赖的II、VII、 IX和X因子的γ羟化。服药后5-7小时可使凝血酶原时间延长，这是由于VII因子半衰期短的缘故。华法林完全发挥它的抗凝作用可维持72小时，这正好是II因子的半衰期。它还可以抑制天然抗凝蛋白C和S44的羟化，导致两者水平的迅速下降。一般推荐在手术前夜、手术当天清晨口服华法林10mg，以后剂量根据凝血酶原时间来调节。它的优点在于口服、方便和廉价。缺点在于需要监测凝血酶原时间，有1%-5%可发生出血并发症，对其它药物的使用有影响，例如与Nsaids药物联合使用，可增加出血性溃疡的危险。在传统的抗凝治疗前，全髋关节置换术观察到的深静脉血栓以近端血栓为主，应用华法林预防后，90%的深静脉栓塞发生在腓肠肌，小于10%发生在大腿。与全髋关节置换术不同，膝关节置换术后深静脉血栓的区域分布在华法林预防干预下没有改变。全膝关节置换术后采用华法林预防的深静脉血栓发生率保持在35-55%。相比常规预防治疗以前，全膝关节置换术的80%-90%的发生率有了明显降低。剩余的发生率相比全髋关节置换术，对华法林预防性抗凝治疗效果不明显。Coventry等在2012例全髋关节置换术的研究中，将不用抗凝药物的致死性肺栓塞的3.4%的发生率降至华法林抗凝治疗时的0.05%，但他们将抗凝预防治疗延至术后第5天。主要还是担心术后早期的出血问题。接受华法林治疗的出血并发症发生率为4.1%。一项有关全髋关节置换术后肺栓塞的临床证据显示，Amstutz等在术后应用华法林3周，甚至将这种治疗延至病人出院后。通过通气-灌注扫描或血管造影，有症状的非致死性肺栓塞的发生率为0.5%，通过电子邮件随访，有发现另5例非致死性、有症状的肺栓塞，占0.17%, 发生在出院后接受华法林治疗的11.6天。近来关节置换术常规华法林预防研究中，Pellegrini等发现6个月肺栓塞的发病率为0.79%,2例致死性肺栓塞（发生率0.12%）,在所有死因中占15%。随着常规抗凝预防的普及，致死性血栓栓塞疾病的发生率有了明显下降。静脉血栓栓塞仍是关节置换术后病人急诊再入院的主要原因。Pellegrini的研究显示，通过常规静脉造影和华法林预防治疗，6个月再入院的比例为1.3%。全髋关节术后因静脉血栓栓塞再入院的比例为1.8%, 要高于全膝关节置换术的0.54%。尽管华法林预防可降低发病率和死亡率，全髋关节置换术后经静脉造影证实的深静脉栓塞的比例为9%-26%，近端血栓发生率为2%-5%。相比较，全膝关节置换术在华法林预防治疗后总的深静脉栓塞发生率为35%-55%，近端血栓发病率为2%-14%。华法林在全髋关节置换术后对近端深静脉血栓比远端血栓更具有预防作用。Pellegrini等对一组477例全膝置换手术后的患者评估术后再入院治疗静脉血栓的发生率，患者在出院时除了华法林治疗外不再加用抗凝预防治疗的因静脉血栓再入院治疗的比例达到1.05%, 接受6周华法林预防治疗, INR（International Normalized Ratio）达2.0, 上述比例为0.21%，因此推荐延长预防治疗。关节置换术后病人采用华法林预防出现出血并发症曾是关注的焦点。这些并发症在少数情况下足够严重时可导致死亡。近期推荐倾向于降低抗凝强度，使得目标凝血酶原时间控制在1.3-1.5倍，或国际标准化比值（INR）在 2.0-2.5，可降低出血并发症的发生率。Amstutz等发现出血并发症的发生率可从4.7%降至1%,但必须通过床旁记录监测每日凝血酶原时间和华法林剂量。出血并发症主要为伤口血肿，少部分为胃肠道或生殖泌尿道出血。低分子肝素 低分子肝素是一种小的肝素片段，与未裂解肝素本质上有所不同，它与蛋白和内皮细胞结合较少，在血浆内的半衰期较长，可以达到4小时，能更好地预测其量效反应，它的清除机制与剂量无关。由于有高度预测的药代动力学特性和高度的生物利用度，低分子肝素对血小板功能抑制较少，故血小板减少症发生率要低于未裂解肝素，它主要针对Ⅹa因子，而对Ⅱa因子影响小于未裂解肝素。病人个体之间应用低分子肝素后抗凝效果差异较少。因此，低分子肝素可以每天皮下注射1到2次，无需监测药物浓度或活性。目前经过FDA批准的应用于全髋关节置换术或全膝关节置换术的低分子肝素有三种,包括依诺肝素（enoxaparin,Lovenox）,可用于全髋或全膝置换术的病人；阿地肝素（ardeparin, Normiflo）用于全膝关节置换术；达肝素（dalteparin, Fragmin）用于全髋关节置换术。3016例患者全髋关节置换术后应用低分子肝素预防的回顾性研究中，总的深静脉栓塞的发生率为15%（95%的可信区间14%-16%），相对风险减少71%。在1499例应用低分子肝素预防深静脉栓塞的8项研究的回顾分析中显示深静脉栓塞发生率为31%(95%可信区间为29%-33%)，相对风险减少49%。这些研究很清楚的显示低分子肝素是预防髋关节置换术或膝关节置换术后深静脉栓塞的最佳选择之一。在术后24小时内是否开始低分子肝素预防曾经有过疑问。在近期的北美研究中比较了低分子肝素和调整剂量的华法林。术前和术后总的深静脉栓塞的发病率在低分子肝素组分别为10.7%和13.1%，低于华法林组的24%。术前和术后低分子肝素组的近端深静脉栓塞的发病率为0.3%，华法林组为3.0%。术前低分子肝素组主要出血并发症的发生率为8.9%, 显著高于相应华法林组的4.5%。然而在术后低分子肝素组为6.5%, 与华法林组没有显著性差异。5个近期的随机、多中心研究中将低分子肝素直接与华法林比较，低分子肝素组的深静脉栓塞发生率为12.7%, 相比华法林组的16.9%有下降，但是主要出血事件发生率在低分子肝素组为3.5%, 高于华法林组 的2.7%。因此，关于低分子肝素应用可能增加出血事件的担忧仍然存在。对于大部分接受低分子肝素预防的患者，首剂既可在术前给予也可在术后给予。对于高危出血患者，低分子肝素给药应延迟至术后12-24小时。不论何时给予首剂低分子肝素，术后首次给药时间应该延迟至止血后。Burnett等对全髋或全膝关节置换术应用低分子肝素来预防静脉血栓的患者进行了一项回顾性研究，在十天疗程低分子肝素治疗后，出现症状的深静脉血栓的发生率为3.8%, 非致死性肺栓子发生率为1.3%, 手术区域并发症需再入院，血肿、伤口冲洗和清创或者因伤口引流需要延长住院时间的发生率分别为4.7%, 3.4%和5.1%。9.3%的伤口引流发生在术后的4-7天，引流超过7天，很有必要再入院并对伤口再行手术。另外，体重指数大于35应用低分子肝素后可能使伤口引流时间延长。Parvizi等发现发生术后血肿、伤口引流或者两者同时出现的患者发生深部假体周围感染的风险要高于没有上述症状的患者。同样考虑到预防肺部栓子的有效性，医生更倾向于接受全膝置换术后相对较高的深静脉血栓发生率而选用一种不会引起出血并发症的抗凝剂。在关节置换术后抗凝剂的最佳疗程还存在争议，仍然还不确定。6项双盲的随机临床试验应用静脉造影来评价延期抗凝治疗的效率。在这些研究中，将6-14天的院内低分子肝素抗凝与30-35天的院外低分子肝素抗凝进行比较，应用低分子肝素后非症状性深静脉栓塞发生率为12%-13%，院内抗凝在出院后还可进一步减少4%，院外抗凝还可较少19%。延长抗凝治疗可以减少超过50%经过静脉造影证实的总的和近端深静脉血栓的发生。但也有研究在术后6周内应用低分子肝素抗凝与安慰剂进行比较，出院后12周有症状深静脉血栓或肺栓塞在607例接受低分子肝素抗凝的患者中为1.5%, 在588例患者安慰剂治疗的为2.0%, 延长低分子肝素预防对有症状的深静脉栓塞减少很小，提示关节置换术后病人接受延期抗凝预防获益有限。戊聚糖类戊聚糖类为非直接的抗FⅩa制剂，常用者为戊聚糖钠和伊屈普利，是不经肠道的戊糖类似物，与AT的亲和力很高，且两者除AT外不与其它血浆蛋白作用，剂量反应可以预测。Arixtra（戊聚糖钠）是一种全新的能高度地选择性抑制FⅩa的抗凝药物。2002年欧盟和美国FDA相继批准上市使用。它是惟一纯化学合成的由5个糖链单位组成的小分子物质产品，比来源于动物的普通肝素或低分子肝素更优越。为发挥抗栓活性，Arixtra与AT相结合，并强化AT对抗FⅩa的天然活性（300倍），而FⅩa位于凝血反应过程中的核心步骤，这种对FⅩa的选择性抑制作用使得凝血反应过程在其核心步骤被阻断，从而防止了血栓的形成和发展。Arixtra是一种创新性和有效的抗凝选择，用于预防髋部骨折手术、髋部骨折手术的延长预防、膝关节置换术、髋关节置换术和腹部手术的深静脉血栓预防。Arixtra对深静脉血栓的预防提供了每日一次的剂量，推荐剂量为术后每天1次皮下注射2.5mg，首次给药在手术结束后6h，无须检测APTT， 可用于门诊病人的治疗。Arixtra是新一代抗凝剂中第一个提供了每日一次剂量的方便用法来治疗急性深静脉栓塞和急性肺栓塞。Arixtra应用于骨科手术中预防DVT的Ⅲ期临床试验，国外以加拿大为主的中心独立直辖市委员会（CIAC），2000年等24个国家7344例（包括老年人与肾功能受损者）骨科手术预防VTE的资料，公布结果味：Arixtra2.5mg皮下注射，每天1次5-9d, 依诺肝素40mg每天1次（髋关节骨折）30mg每天2次（膝关节成形术）皮下注射，5-9d, 第11d经静脉造影与V/Q扫描检查，VTE的发生率Arixtra比低分子肝素为6.8%vs13.7%, 相对危险度减低55.3%（CI45.8； 62.2）。两者安全度相当。Arixtra在其他领域的适应证正在开发中，如治疗静脉血栓形成、深静脉血栓和肺栓塞（Ⅲ期）、动脉血栓形成、急性冠脉综合症等。依屈普利是戊聚糖钠的硫化衍生物，它与抗凝血酶亲和力之高使它的血浆t1/2达到130h, 因而可每周1次皮下给药。它和戊聚糖钠都不与肝素解毒剂硫酸鱼精蛋白作用，若出现难以控制的出血，可使用重组FⅫa，但其费用昂贵且可能并发血栓形成。戊聚糖钠可被肝素酶分解灭活，故后者可成为其解毒剂。而伊屈普利不能被肝素酶灭活，t1/2过长，故使其应用受到限制。直接抑制FⅩa的制剂虽有蝉抗凝蛋白（TAP）和antistasin两种，这两种药在动物模型中可减少动脉血栓和再狭窄形成，由于有抗原性，还没进行人体试验。阿斯匹林阿司匹林是应用最广泛的血小板聚集的抑制药。主要用于心肌梗死、脑梗死或短暂性脑缺血发作的预防、心肌梗死的急性治疗和隐静脉旁路血栓形成的预防。由于出血的副作用，一般在术前7-10天停用。在深静脉栓塞的抗凝预防中应用较少。来自肺动脉栓塞预防试验协助组的研究提供可靠证据认为髋关节骨折手术病人采用低剂量阿司匹林可预防肺栓塞和深静脉栓塞。另外一项涉及约8000例患者的荟萃分析也认为低剂量阿司匹林是一种有效的血栓栓塞预防剂。他们认为阿司匹林在髋关节骨折手术的病人中，与安慰剂相比，可减少深静脉栓塞和肺栓塞的发生，而对接受髋或膝关节置换的病人则没有下降作用。非药物预防术后早期活动可以增加静脉回流，但是对于术后卧床的病人如何增加静脉回流是个问题。静脉气体压力系统的出现可以给下肢提供周期性压力。目前有一系列的间歇性充气压力装置（图 P58）。它们不同在于应用部位、充气和放气频率、压力强度、气室充气顺序不同。近期推出的间歇性气体压力装置结合了快速充气、相对较高的压力和循序渐进的邻近气室充气，可获得最佳的血流速度和流量。小腿的间歇性充气压缩优于足部的间歇性充气压缩。除了刺激所覆盖下的肌肉收缩外，间歇性充气压缩装置应用在小腿可刺激腓肠肌群伸展。腓肠肌肌肉拉长伴随着足的跖屈可增加股浅静脉血流4倍。快速、序贯充气可产生搓揉作用，可对血管内皮细胞产生剪切应力。间歇性充气压力装置的抗凝作用在于减少了静脉郁滞、增加纤溶。气体充气装置可在静脉瓣的部位产生涡流，而该处正是血栓形成的主要区域。除了机械性作用外，充气压力装置还可增加血浆凝血激酶途径抑制剂并减少FⅦa（凝血级联反应中激活的Ⅶ因子）。组织因子途径的抑制，抑制了血凝机制的启动，是抗凝作用的可能机制。另外，一氧化氮从血管内皮细胞释放增加被认为是间歇性充气压力装置的作用。早期被认为是血管内皮细胞衍生的松弛因子，它是抗凝级联反应中重要的抑制剂。内源性一氧化氮合成只有在间歇性充气压力装置应用的基础上才会上升。在许多研究中将华法林与充气压力装置进行比较，在3组全髋关节置换术的病例研究中，气体压力装置和华法林对预防深静脉栓塞没有显著性差异，应用气体充气压力装置可降低远端血栓发生率，但令人担忧的是，可增加近端深静脉栓塞发生率，提示下肢高气压装置与华法林预防作用比较，对近端深静脉栓塞相对无效。Paiement等比较了全髋关节置换术后间歇性充气压缩装置与华法林的作用，两组深静脉血栓发生率没有统计学差异，但栓子的位置有差异，间歇性充气压力装置对小腿血栓有更好的预防作用，华法林对大腿血栓预防作用更好。Francis等也报道了同样的结果，在一组201例全髋关节置换术的病人中，总的深静脉血栓栓塞发生率在华法林组为31%，在充气压缩装置组为27%，间歇性气体压缩装置可显著减少远端深静脉血栓的发生，华法林可显著减少近端深静脉血栓发生。Gelfar等的研究发现，气压装置结合小剂量阿司匹林与依诺肝素相比，这项研究包括接受全髋关节置换术和全膝关节置换术的患者，60例患者被随机化接受依诺肝素治疗，61例患者被随机化接受气压装置结合阿司匹林治疗，在依诺肝素组静脉造影证实有深静脉血栓的患者占28.3%，而气压装置/阿司匹林组为6.6%，两组之间差异有显著性，不良事件发生率相同。Eisele等在1803例骨科手术病人中开展一项随机临床试验，发现低分子肝素结合快速充气间歇性充气压力装置预防深静脉栓塞的作用药要于单用低分子肝素组。Amaragiri等的研究发现穿梯度压力袜子可在腿的不同水平产生不同压力，对预防深静脉栓塞有帮助。穿弹力袜可增加股静脉峰值血流，达到基线的1.5倍。可以预防静脉瘤增大或囊性扩张引起的血液停滞。常规应用梯度压力弹力袜是其它抗凝预防治疗的辅助手段，它的价格和效果之间的关系还没有被研究，它对全髋关节置换术新生的近端血栓没有作用。选用硬膜外麻醉的深静脉栓塞的发生率要低于全麻。这最初解释为硬膜外麻醉增加了静脉血流以及对血栓形成有直接作用。然而近期研究无法证明这种对凝血的直接影响。另一种解释包括了麻醉后的低血压，术中失血减少。在低血压硬膜外麻醉中应用肾上腺素稳定血压，静脉血回流增加。低血压的硬膜外麻醉将平均动脉压控制在50-60mmHg，在全髋关节置换术中减少了失血，而术中因失血而输血与深静脉栓塞发病率增加有关。2013年10月28日
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