糖尿病高血压的治疗

糖尿病高血压的治疗

管弦 余江毅

临床内科杂志2004 年10 月第21 卷第10 期

作者单位: 210029 江苏南京, 南京中医药大学附属医院内分泌科

[ 关键词] 􀀂 糖尿病/ 并发症; 􀀂 高血压/ 治疗

􀀂 􀀂 高血压是糖尿病中极为常见的共患症。由于种族、年龄、体重指数的不同, 总体上糖尿病伴高血压的患病率约在20% ~50%之间。在2 型糖尿病, 高血压常为代谢综合征的一部分。在1 型糖尿病, 高血压多继发于糖尿病肾病。我国由于经济的快速发展, 生活方式逐步现代化, 糖尿病以及高血压的患病率增加更为明显, 目前我国成人糖尿病中高血压的患病率约在30%~ 50% 之间。

􀀂 􀀂 一、高血压是糖尿病血管并发症的一个危险因素大量流行病学证据表明, 糖尿病使男性患者冠状动脉事件风险增加两倍, 女性则增加四倍。这种危险增高的原因中, 高血压、血脂紊乱和凝血机制异常起了重要作用。在一些观察研究中, 同时有糖尿病和高血压的患者发生心血管疾病的风险大约是不伴糖尿病的高血压患者的两倍; 对糖尿病微血管病变,诸如肾病和视网膜病变发生的危险也明显增加。在英国糖尿病前瞻性研究( UKPDS) [ 1] 流行病学研究中, 平均收缩压每下降10 mm Hg 就会使与糖尿病有关的并发症发生率下降12%, 与糖尿病有关的死亡率减少15%, 心肌梗死发生率减少11%, 以及微血管并发症减少13%。

􀀂 􀀂 二、糖尿病人血压控制要求

UKPDS 和高血压最佳治疗( HOT) [ 2] 试验都证明将患者血压目标值降至更低时能改善其预后, 特别能防止卒中。流行病学分析示血压 120/ 70 mm Hg 与糖尿病患者心血管事件发生率和死亡率升高呈正相关。目前主张将糖尿病患者血压控制在< 130/ 80 mm Hg, 如果糖尿病患者出现蛋白尿高于1 g / d 以及有肾功能减退者血压应控制在120/ 75 mm Hg。在HOT 研究中, 在舒张压降至70~ 90 mm Hg 范围内未见到J 型曲线, 故血压降低没有阈值, 在正常范围内随血压的降低风险会继续减少, 但是要获得更低的血压会增加医疗费用以及药物副作用,且在实际工作中往往难以达到。

􀀂 􀀂 三、糖尿病高血压的治疗

1. 非药物治疗

( 1) 限盐的饮食治疗对降低原发性高血压个体的血压是有效的。钠盐摄入从4. 3 g/ d 下降至2. 3 g/ d 可使收缩压降低5mm Hg 以及舒张压下降2~ 3 mm Hg, 但目前尚无对糖尿病人群行钠盐限制研究的临床对照试验。( 2) 超重或肥胖者减轻体重: 体重减轻可不依赖于钠盐摄入而有独立降低血压的作用并且能改善血糖和血脂水平。体重每下降1 kg 可使平均动脉压降低约1 mm Hg 。但要注意某些食欲抑制剂可引起血压升高, 因此必须谨慎使用。( 3) 增加体力活动: 中等强度的体力活动, 如每周的多日坚持30~ 45 分钟步行对血压、血糖均有益处。

( 4) 其他: 良好的生活习惯, 保持积极、豁达、轻松心境, 提倡以全谷类、蔬菜、水果和脱脂牛奶为主的饮食途径, 戒烟和适量饮酒对所有糖尿病患者均有裨益。

2. 治疗药物的最佳选择及注意事项

糖尿病患者选择降压药物首先应考虑选用的降压药最好能改善胰岛素抵抗至少不加重糖、脂代谢的障碍, 显然血管紧张素转化酶抑制剂( ACEI) 和血管紧张素! 受体阻滞剂( ARBs)宜为首选。因为这类药物在降压同时对糖尿病患者血糖、血脂均有有利作用, 同时在减少蛋白尿, 减缓肾病进展及减少心血管事件均有显著效果[ 3- 5] 。ACEI 和ARBs 由于作用机制不同,两者具体运用也有细微差别。ACEI 能改善胰岛素敏感性[ 6] ,故而能加强胰岛素和磺脲类药物的降血糖作用。其机制可能与其还能抑制缓激肽降解有关, 更适用于血糖控制不理想患

者。ACEI 可通过钠依赖性葡萄糖转运蛋白( Na-+依赖GLUT)减轻高糖所致的视网膜细胞水肿, 延缓和终止细胞死亡, 有利于糖尿病视网膜病变( DR) 治疗[ 7] 。在美国糖尿病协会( ADA2003 年实用临床建议中主张在治疗白蛋白尿/ 肾病, ACEI 和ARBs 均可使用的同时, 建议在微量白蛋白尿或临床白蛋白尿的高血压和非高血压1 型糖尿病患者, ACEI 为首选药物。在有微量白蛋白尿或临床白蛋白尿的高血压2 型糖尿病患者,ARBs 为首选药物。其机制可能也与ACEI 抑制缓激肽降解有关, 同时正是由于ACEI 这种机制造成部份病人咳嗽的副作用限制了其临床使用。现在认为血管紧张素! ( Ang II ) 产生除血管紧张素转化酶( ACE) 经典途径外, 还有组织蛋白酶G、胃促胰酶、激肽释放酶、胰蛋白酶等非经典途径, 故而为ACEI 和ARBs联合使用提供理论基础。实践也证明, 合用ACEI 和ARBs 对减少白蛋白尿比单用其中任何一种都更有效。血管紧张素II受体有两个亚型( AT1、AT2) , Haithcock[ 8] 等体外实验表明近曲小管的AT2 阻止钠与碳酸氢盐的重吸收, 与AT1 介导的重吸收作用相反; ARBs 为有效的AT1 阻滞剂, 故而建议有高尿酸血症的高血压病人应首选ARBs。使用ACEI 或ARBs 治疗后应早期监测血清肌酐和血钾的变化, 如使用后1~ 2 周内血肌酐上升< 30%可继续调整剂量使用。血肌酐上升30% ~ 50% 应检查是否有肾脏缺血, 纠正肾缺血, 血肌酐下降, 继续使用。如果血肌酐上升> 50%暂停药, 不可逆肾缺血不能继续使用。血钾可能会有轻度升高, 一般不严重, 但不宜与保钾利尿剂合用。UKPDS 对ACEI 和Ɓ受体阻滞剂( 阿替洛尔) 的降压效果_进行了比较, 结果显示效果基本相同。两种降压药物对测量的研究终点, 如糖尿病相关死亡, 心肌梗死和所有微血管并发症的影响无优劣之分[ 9] 。由于应用Ɓ受体阻滞剂治疗糖尿病性高血压预防心肌梗死的疗效至少不低于非糖尿病患者, 故主张糖尿病病人伴高血压和冠心病时, 优先考虑使用Ɓ受体阻滞剂。Ɓ受体阻滞剂对糖、脂代谢均有不良影响, 尤其是水溶性受体阻滞剂; 故而在糖尿病高血压治疗的应用上受到一定的限制。由于Ɓ受体阻滞剂在影响糖代谢方面作用机制复杂, 既可以作用于胰岛B 细胞(Ɓ2 受体) 抑制胰岛素分泌, 降低胰岛素敏感性, 使血糖升高, 同时也作用于胰岛A 细胞( a2 受体) 抑制胰高血糖素的分泌, 阻止糖元的分解及糖异生, 使低血糖反应难以缓解, 同时非选择性􀀁􀀁受体阻滞剂同时可以影响胰岛B 细胞和A 细胞(􀀂 受体) , 进一步影响糖代谢。近期有报道选择性Ɓ1受体阻滞剂比索洛尔( Bisolol) 对血糖、血脂影响极微可以考虑优先使用。但也有学者认为选择性Ɓ受体阻滞剂在代谢方面不如非选择性Ɓ受体阻滞剂易让人接受, 因为后者还有a受体阻断作用例如卡维地洛。当然关于这一问题尚须进一步展开研究。Ɓ受体阻滞剂对糖代谢有双重影响, 故而在血糖波动大,特别是频发低血糖患者更应慎用Ɓ受体阻滞剂, 特别是非选择性Ɓ受体阻滞剂不仅使低血糖难以纠正, 而且掩盖低血糖反应症状, 使低血糖不易察觉, 严重加大危险性。Ɓ受体阻滞剂对糖尿病高血压患者眼底血流动力学环境有着不利的影响, 故而不宜使用于糖尿病视网膜病变的患者[ 10] 。利尿剂的药理学研究和早期的临床实践证明, 噻嗪类利尿剂的主要不良反应有: 低血钾, 血胆固醇、甘油三酯和尿酸升高, 增加胰岛素抵抗可出现高胰岛素血症, 加重糖尿病。上述不良反应使利尿剂作为第一线降压药的地位受到动摇。由于以上不良反应都是在剂量较大时出现的, SHEP[ 11] ,T OMHS[ 12] , PACT[ 13] , PHICOG[ 14] 等多个临床试验均证明12.5 mg 的噻嗪类利尿剂对肾功能正常的高血压患者能有效降压,与大剂量相比还可减少冠心病事件, 而代谢不良反应小, 安全性好。有报道噻嗪类利尿剂有利于动态血压曲线的非杓型恢复正常的血压节律杓型 ; 可作为长效降压药而发挥平稳降压的作用[ 15] 。吲达帕胺是磺胺类利尿剂, 该药不影响血脂及碳水化合物代谢, 因此在糖尿病伴高血压上使用较适宜。特别近期的∀ 降血压和降血脂预防心肌梗死临床试验( ALLHAT) 比较观察氯噻酮、赖诺普利、氨氯地平和多沙唑嗪的疗效进一步肯定了噻嗪类利尿剂作为一线降压药的地位。但噻嗪类利尿剂可加重糖、脂代谢紊乱及电解质紊乱, 故而在高渗性高血糖状态( HHS) 和酮症酸中毒( DKA) 时仍不宜使用。在ALLHAT 试验中途分析时显示􀀂􀀁受体阻滞剂对减少充血性心力衰竭作用

大大低于利尿剂而被终止, 故而在美国预防、检测、评估和治疗高血压全国联合委员会的第七次报告( JNC7) 中剔除了a受体阻滞剂作为主要降压药物; 当然在一线降压药无效或有其他特殊指征如良性前列腺增生( BPH) 作为二线药使用仍是合理的。使用a受体阻滞剂应防止体位性低血压, 尤其在糖尿病合并自主神经病变时。一直顾虑二氢吡啶类钙通道阻滞剂( DCCB) 在减少冠脉事件及心衰和延缓肾病进展方面效果逊于ACEI、ARBs, Ɓ受体阻滞剂、利尿剂, 故DCCB 应作为不能耐受其他理想药物或需要加用它来获得目标值的二线药物。钙拮抗剂对糖尿病高血压具有较好的作用, 尤其是对不适宜使用ACEI 的患者; 现主张选

择长效钙拮抗剂。在合并有微量白蛋白尿或临床肾脏病变时,当病人不能耐受ACEI 和ARBs 时, 应考虑使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂( 如维拉帕米和地尔硫) 。目前认为钙通道阻滞

剂对糖、脂代谢无不利影响。也有人认为胰岛素的合成需要钙离子参与, 故该药有减少胰岛素分泌, 有使血糖恶化的可能, 但这需要进一步证实。由于近来对胰岛素抵抗致高血压的机理进一步研究, 有学者提出使用胰岛素增敏剂治疗控制血压。现已有临床试验证明噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂有显著的降血压作用[ 16] , 可以预见胰岛素增敏剂必定在将来的糖尿病高血压的治疗中发挥重要作用。

􀀂 􀀂 小结

通过流行病学资料证明, 糖尿病伴高血压者治疗后血压达标值应控制到< 130/ 80 mm Hg , 降压药物首选ACEI 或ARBs,但实践证明, 若要长期把血压控制到< 130/ 80 mm Hg 往往需

要二种以上的药物联合治疗。常用方案: 利尿剂和ACEI 或ARBs, 利尿剂和Ɓ受体阻滞剂, DCCB 和Ɓ受体阻滞剂, 钙通道阻滞( CCB) 剂和ACEI 或ARBs, Ɓ受体阻滞剂和a受体阻滞剂。联合用药不但降压效果进一步加强, 病人的心脑肾等脏器的保护作用也能得到更大的提高。当然一切联合用药均应服从于降压需要以及个体化原则。

参考文献

[ 1] UK Prospective Diabet es Study group: Tight blood pressure and risk of

macro vascular complicat ions in type2 diabet es: UKPDS 38. BMJ ,

1998, 317( 7160) : 703􀀁713.

[ 2] H ansson L, Zanch ett : A, Garruthers, S SG, et al. For the HOT Study

group: Ef fects of int ensive blood pressure low ering an d low􀀁 dose aspirin

in pat ient s w ith hypert ension: principal results of the Hypert ension Op􀀁

timal T reatment ( HOT ) randomized t rial. Lancet, 1998, 351 ( 9118 ) :

1755􀀁1762.

[ 3] Heart Out comes Prevention Evaluat ion Study Investigat ors: Ef fects of

ramipril on cardiovascular out comes in people with diabetes mellitus: re􀀁

sult s of the HOPE study and M ICRO􀀁HOPE and MICRO􀀁HOPE S ub

study Lancet , 2000, 355( 9200) : 253􀀁259.

[ 4] L eoN, JanL, Thomas H , et al. For the CAPPP study group. Reduced

cardiovascular morbidity and mortality in hypertension diabetic pat ient s

on f irst􀀁l ine therapy with and ACE inhibitor compared w ith a diuretic/

􀀁􀀁blocker based t reatment regimen. Diabetes Care, 2001, 24( 12) : 2091􀀁

2096.

[ 5] Bjorn D, Richard BD, Severre EK, et al. For the LIFE study group. Car􀀁

diovascular morbilit y and mort ality in the Losart an intervent ion for

endpoint reduct ion in hypert ent ion study( LIFE ) : a randomiz ed t rial a􀀁

gainst at enolol. Lancet, 2002, 359( 9311) : 995􀀁 1003.

[ 6] Alkharouf J, Nalin ikumari K, Corry D, et al. Long􀀁t erm eff ect s of the

angiot ension convert ing enzyme inhibitor captopril on metabolic cont rol

in non􀀁insulin􀀁dependent diabetes mellitus. Am J Hypert ens, 1993, 6

( 5Pt1) : 337􀀁 343.

[ 7] Wak isaka M, Yoshinari M, Nakamura S , et al. Suppression of sodium􀀁

dependent glucose upt ake by capt opril improves high􀀁glucose􀀁induced

morphological and funct ional changes of cultured bovine ret inal per􀀁

cytes. Microvasc Res, 1999, 58( 3) : 215􀀁223.

[ 8] Haithcock D, Jiao H, Cuixl, et al.Renal proximal tubular AT2 recept or:

signaling and t ransport . J Am Soc Nephrol , 1999, 11( suppl) : S69􀀁S 74.

[ 9 ] American Diabet es Associat ion: Im plications of th e United Kingdom

Prospect ive Diabet es Study. Diabetes Care, 1998, 21( 12) : 2180􀀁2184.

[ 10] Pat el V, Rassam SM, Chen HC , et al. Ef fect of angiot ension convert ing

enzyme inhibit ion with perindopril and bet a􀀁blockade w ith atenolol on___ retinal blood flow in hypertensive diabetic subject s. Metabolism, 1998,

47( 12 suppl 1) : 2􀀁 33.

[ 11] SHEP Cooperat ive Research Group. Prevention of st roke by ant ihyper􀀁

t ensive drug treatment in older persons with isolat ed syst olic hypert en􀀁

sion. Final result of the S yst olic H ypert ension in the Elderly Program

( SHEP) . JAMA, 1991, 265( 24) : 3255􀀁3264.

[ 12] Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ, et al. Treatment of mild hyper􀀁

t ension study. Final result s. JAMA, 1993, 270( 6) : 713􀀁724.

[ 13] Hollenberg NK, M ickiew icz CW. Postmarket ing surveillance in 70898

pat ient s t reat ed w ith a t riamt erene/ hydrochlorothiazide combination.

Am J Cardiol, 1989, 63( 4) : 37B􀀁 41B.

[ 14] Maroko PR, McDevitt JT , Fox MJ, et al.Ant ihypert ensive eff ect iveness

of very low doses of hydrochlorothiazide result of the PH ICOG trial.

Clin T her, 1989, 11( 1) : 94􀀁119.

[ 15] Uzu T, Kimura G. Diuretics shift circadian rhythm of blood pressure

from nondipper to dipper in essent ial hypertension. Circulation, 1999,

100( 15) : 1635􀀁1638.

[ 16] 李光伟. 胰岛素增敏剂∃ 对传统高血压治疗策略的挑战. 中华心血

管杂志, 2003, 31 ( 8) 637􀀁639.