癌症与血栓栓塞
在1865年,著名的法国医生Armand Trousseau首次报道了胃癌患者易形成静脉血栓[1],之后人们将癌症患者并发游走性血栓浅静脉炎称为Trousseau综合征.几乎与此同时,Billroth于1878年发现了血栓中存在癌细胞,并认为其是肿瘤细胞借助于血栓栓子扩散的依据,因而提出癌变可引起凝血功能紊乱的观点,由此拉开了人们对癌症患者凝血功能研究的序幕.
在过去的几十年里,大量的基础研究极大地丰富了我们对于癌症患者凝血功能改变的相关知识[2].目前人们已经认识到肿瘤细胞可通过多种途径激活凝血系统,肿瘤细胞的促凝特性与组织的恶性转变密切相关;同时,纤维蛋白以及其它凝血物质如组织因子(tissue factor TF),凝血酶,组织纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1 PAI-1)等均直接参与了肿瘤细胞的生长与扩散[3].新近的研究表明,某些致癌基因也能够促进血栓形成,诱发全身凝血病变[4].
本文将结合近年来的研究进展对癌症患者血栓形成的发病机理,临床概况,实验诊断以及预防和治疗做以简要综述.
一,发病机理
癌症患者血栓形成的发病机理相当复杂,至今尚未完全明确.多种因素通过不同途径共同导致了癌症患者的血栓易患倾向,其中包括一般因素,肿瘤细胞的特异性因素和抗癌治疗相关因素.一般因素主要与机体对肿瘤产生的急性期反应,炎症,坏死,异常蛋白的产生以及血流动力学紊乱等有关.但是,肿瘤患者的凝血机制异常主要归因于肿瘤细胞的促凝特性.
肿瘤细胞的促凝机制
肿瘤细胞可通过释放促凝因子或炎性因子来直接或间接地激活凝血级联反应[5],另一方面,炎性因子亦可刺激肿瘤细胞释放更多的促凝因子而加剧血液的高凝状态[2].肿瘤细胞表达和释放的三种主要促凝物质为:组织因子(TF),癌促凝物质(cancer procoagulant CP)和丝氨酸蛋白酶hepsin.

TF是目前研究最为广泛和了解最为透彻的肿瘤促凝物质,其可见于内皮细胞,单核巨噬细胞和肿瘤细胞中,但在正常情况下,前两种细胞并不表达TF.许多肿瘤病变如胶质瘤,乳腺癌,非小细胞肺癌等均出现了TF的异常表达[6].TF是一种分子量为47KDa的膜蛋白受体,其为凝血因子Ⅶa的主要膜受体和协同因子,TF与Ⅶa结合即可触发外源性凝血途径.肿瘤细胞表达的TF不仅可导致肿瘤细胞微环境内血栓形成[7],其亦可随肿瘤细胞表面脱落的膜微粒进入到远隔器官,从而产生全身的促凝作用[8].
CP是一种分子量为68KDa的半胱氨酸蛋白酶,具有独立激活凝血因子Ⅹ而不依赖于凝血因子Ⅶ的作用[2],常出现在黑色素瘤,非小细胞肺癌,乳腺癌,结肠癌等恶性肿瘤中[9,10].与TF不同,CP仅见于癌变细胞,大约85%癌症患者的血清CP浓度均有升高[11].CP可作为急性早幼粒细胞性白血病(APL)的肿瘤标志物.CP的活性与APL的进展相一致.当APL病变好转时,患者的骨髓细胞并不表达CP,而当病变复发时,则可检测到CP活性的存在[12].
Hepsin是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶,能够激活凝血因子Ⅶ,催化凝血因子Ⅹa,导致血栓形成.在生理情况下,其仅在肝脏中具有较高的表达水平.Hepsin的表达水平增高可见于数种癌变,尤其是卵巢癌和前列腺癌[13].
肿瘤细胞产生释放的细胞因子既可以促进凝血又能够抑制抗凝[2].白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可诱发血管内皮细胞表达TF,同时通过下调血栓调节素受体的表达来降低生理性抗凝物质-活性蛋白C的产生,从而为血栓形成创造了有利条件[14].白介素-8(IL-8)是一种中性粒细胞趋化因子,可见于许多类型的肿瘤中[15],通过与肿瘤细胞及其微环境的直接相互作用,在血管形成,肿瘤进展,细胞生存和免疫反应等方面发挥重要影响.在非肿瘤患者中,IL-8也与静脉血栓形成密切相关[16].IL-8能够刺激TF产生,趋化中性粒细胞,促进中性粒细胞和单核细胞粘附于内皮细胞,加速血栓形成[17].IL-8和其它细胞因子还能够刺激血管内皮细胞产生释放组织型PAI-1.机体凝血系统受到纤溶酶原激活物及其抑制物的调控.PAI-1的表达可抑制纤溶系统,致使凝血功能过度活跃[17,18].许多实体肿瘤特别是胃癌可出现这种纤溶系统的失衡状态,增加了静脉血栓形成的风险[19].而且,肿瘤所诱发的机体免疫反应使巨噬细胞和T细胞的活动增强,进一步促进IL-1,TNF-α,细胞粘附分子和血小板激活因子的释放,这些因子的共同作用最终导致了血液的高凝状态.另外,肿瘤细胞表面还存在许多细胞粘附分子,这为肿瘤与宿主细胞包括内皮细胞,血小板和白细胞相互作用提供了基础.肿瘤细胞与内皮细胞粘附后,通过释放细胞因子和诱发白细胞及血小板聚集来促进局部血栓的形成[20,21].肿瘤细胞或从肿瘤细胞表面脱落的膜微粒也可通过释放ADP,血栓素和半胱氨酸蛋白酶等促聚集介质引发血小板聚集[3].

抗癌治疗与血栓形成
目前越来越多的证据表明,某些抗癌治疗能够明显地增加癌症患者血栓形成的风险,表现为治疗期间血栓形成风险增加,治疗结束后恢复到正常水平.关于化疗对血栓形成风险的最多经验来自于对乳腺癌的治疗[22].在该项研究中,大部分Ⅱ-Ⅳ期乳腺癌患者采用的化疗方案是CMF(环磷酰胺,甲氨蝶呤,5-氟尿嘧啶)和CAF(环磷酰胺,阿霉素,5-氟尿嘧啶),动静脉血栓形成的风险为2%-5%.与单一手术治疗相比较,围手术期化疗可增加血栓形成的风险(0.6%比2.1%)[23].化疗和放疗所致血栓形成的机制目前尚不明确,可能与血管内皮细胞损伤,维生素K代谢异常,血小板激活,纤溶活性减弱以及死亡的肿瘤细胞释放促凝物质有关[24,25].另外,大部分癌症患者均接受了中心静脉穿刺置管治疗,导管可能保留数月至数周,甚至数年.在导管留置期间,管周可形成纤维蛋白鞘,在一个月之内即可形成血栓.尽管采用常规冲洗,仍有40%左右的患者出现了与导管相关的血栓[26].血栓形成的风险因所使用的导管类型,恶性病变和治疗方案而各异.大约1/3的此类血栓可表现出临床症状,其中半数可导致肺栓塞.采用低分子量肝素和小剂量华法林的预防治疗效果并不确切.
致癌基因与血栓形成
Yu J等证实,导致癌症产生的某些基因病变如Ras基因活化或p53基因失活能够造成TF的过度表达[27].新近的研究表明,致癌基因在促进细胞恶变的同时也能够引起凝血功能紊乱[28].在该项研究中,通过对大鼠肝脏转导MET致癌基因(编码肝细胞生长因子的酪氨酸激酶受体)后发现,MET致癌基因不仅能够引起细胞转化,也能够引发促凝活性.Boccaccio 等[28]对表达活性MET的细胞的转录组进行分析,结果显示几乎所有参与凝血调节的基因均受到不同程度的影响,其中以PAI-1和环氧合酶-2(COX-2)的上调最为明显[28].PAI-1可抑制纤溶酶的产生[17],COX-2编码诱导型前列腺素合成酶,此酶催化前列环素和血栓素的形成[29],这些介质释放入血共同调控血小板的功能.在转移癌和预后差的患者中可检测到PAI-1水平明显增高[30].采用PAI-1和COX-2的特异性抑制剂明显缓解了凝血功能紊乱[28],COX-2抑制剂还能够减慢肿瘤进展[31].这些事实都说明了致癌基因参与了凝血功能调节,同时凝血活性增加促进了癌变的发生与进展.其中机制可能是纤维蛋白沉积于肿瘤细胞周围为肿瘤生长提供了2个便利条件:一方面为肿瘤细胞附着提供了基质,利于其局部扩散和蔓延;另一方面,纤维蛋白凝血块和相关的凝血因子能够上调血管内皮细胞生长因子的表达(VEGF),从而为新生血管创造了条件[32-34].
二,临床概况
癌症患者的血栓临床表现多种多样,可以是仅有实验检查发现凝血异常的无症状血栓,也可以是威胁生命的大块静脉血栓.上肢深静脉血栓,肺栓塞,中央血窦血栓,游走性血栓浅静脉炎,全身凝血病变如DIC(弥散性血管内凝血)或血栓性微血管病等均有报道,其中以下肢的深静脉血栓最为常见,更重要的是血栓可能是癌症患者的最早临床表现[35].Prandoni[35]证实,特发性静脉血栓栓塞(venous thromboembolism VTE)的患者在血栓发生第一年内癌症的诊断率是其它已知原因(手术,先天性易栓症,长期卧床,口服避孕药等)VTE患者的4-7倍,而在特发性复发VTE患者,癌症诊断率更可高出其他患者达10倍之多.但是,对于特发性静脉血栓栓塞患者实施严格的癌症筛选诊断是否能够提高疾病的预后目前还不得而知.流行病学研究证明,癌症患者与其它血栓易患因素的患者相比较,继发性深静脉血栓的发病风险明显增高.癌症患者手术后发生血栓的风险为非癌症患者的2倍[36].另外,如前所述,抗癌治疗如放疗,化疗,激素治疗,造血生长因子等均能够明显增加癌症患者的血栓形成[37].
三,实验诊断
大部分癌症患者均可表现出一种或几种凝血功能的实验检测指标异常.在常规凝血功能检测中,癌症患者最常见的异常检测指标为纤维蛋白原,凝血因子Ⅴ,Ⅷ,Ⅸ,Ⅹ和纤维蛋白降解产物(FDP)升高以及血小板增多[38].纤维蛋白原和血小板计数可与病变进展相一致[39].最近,新型敏感的实验室检测方法还可以检测到某些代表持续性凝血活动的标志物如凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT),凝血酶原片段1+2(F1+2),纤维蛋白肽A和B(FPA和FPB),组织纤溶酶原激活物(tPA),纤溶酶原激活物抑制物(PAI),纤溶酶和抗纤溶酶复合物(PAP)等.但是目前尚没有大规模的研究来评估这些实验检查对于癌症患者血栓形成的预测价值.Falanga的研究结果证明,TAT>3.5ng/ml即意味着手术后易发生深静脉血栓,风险率约为7.5%[40].Beer的评估结果显示,癌症活动期患者的TAT,纤维蛋白单体(FM)和纤维蛋白二聚体(FD)等浓度为癌症缓解期患者的1.5-5倍.以FM的四分位数来分析的话,第四四分位数预测的死亡率为第一四分位数的4.1倍,所以其认为凝血标志物足以预测癌症患者1-3年的生存率[41].
在血栓的影像学诊断方面,超声可以用于近端下肢静脉的血栓诊断[25,42],X线静脉造影可用于远端下肢静脉和盆腔静脉的血栓诊断,核磁成像适用于腹腔静脉的血栓诊断[43,44],采用造影剂的CT扫描技术也可用于盆腔静脉的血栓诊断.
四,预防和治疗
预防措施
癌症患者深静脉血栓形成的预防措施与其它具有血栓易患风险的非癌症患者相似.但是,对于腹部癌症或晚期癌症的手术患者,除了理疗措施之外,还应该使用药物治疗和鼓励术后早期活动来预防血栓形成.围手术期采用低剂量的未分级肝素(UFH)和固定剂量的低分子量肝素(LMWHs)可明显减少手术后静脉血栓栓塞的发生[36].手术后的药物治疗应持续10-35天,视血栓的发生风险而定[45].
对于接受化疗和/或激素治疗的癌症患者,采用药物治疗预防血栓的作用并不确定,原因是在不同情况下(特别是癌症的类型,化疗药物的种类和方案等),癌症病变的血栓发生风险还尚未明确.不过,在一项有关乳腺癌的研究证明[46],极低剂量的华法林(国际标准化比值INR为1.3-1.9)可安全有效地用于Ⅵ期乳腺癌接受化疗的妇女患者,使全身静脉血栓栓塞发生率从4.5%降到0.8%.但是使用低剂量的华法林需要严密的实验室检查监测,所以限制了该药的大规模使用.最近,低分子量肝素在此方面显示出了较多优点,无需实验室检查监测,相对于肝素诱导的血小板减少和骨质疏松症方面,其仅具有较低毒性,所以可以长期使用[47].
在预防中心静脉置管患者的血栓形成方面,药物预防措施仍有争议.原因之一是中心静脉置管所诱发的血栓发生率各异.在最近几年,随着静脉导管材料的改进,穿刺技术的完善和护理治疗的提高,中心静脉置管并发症的发生率确实有所降低[48].目前已不推荐采用华法林来保持静脉置管通畅[45].
治疗措施
癌症患者血栓治疗与其它患者相似.首次关于采用维生素K拮抗剂有益于癌症患者抗凝的报道可追溯至1964年[49].最近,在一项对患有静脉血栓栓塞而没有明显癌症的患者进行的临床试验中,对比了采用维生素K拮抗剂华法林治疗静脉血栓栓塞6周和6个月的治疗效果,发现在6年随访时间里,接受长期华法林治疗患者的新发癌症率明显降低[50].接受6周治疗的患者新发癌症率比接受6个月治疗的患者高5%.但是,常规口服维生素K拮抗剂治疗静脉血栓栓塞的方法用于癌症患者存在弊端[51].首先,血栓复发率和出血率较高[52,53].其次,化疗使骨髓抑制所造成的血小板减少症还可加重出血风险.而且,部分癌症患者因接受有创操作(如内窥镜,活检)而经常中断口服抗凝药物治疗.另外,癌症患者的营养不良,感染,肝功低下,胃肠吸收障碍也会影响抗凝药物(具有重要的INR值)的剂量依赖效应,需要更加频繁的进行凝血功能检测.
新近的临床研究多集中于其它种类的抗凝药物.低分子量肝素是第一个用于评估长期治疗癌症患者静脉血栓栓塞的抗凝药物.研究证明,低分子量肝素效果优于华法林[54],能够减少静脉血栓复发率和出血风险,无需实验室检查监测 [55-57] ,提高患者生存率[58],但费用较高.达肝素(dalteparin 一种低分子量肝素)作为一种口服抗凝制剂已被列入美国胸科医师协会(ACCP)的临床操作指南[57].
需要注意的是,肝素类药物治疗可诱发血小板减少症(HIT)和血栓症(HITT),这是肿瘤治疗中较为严重的并发症.肝素诱导的急性血小板减少症通常出现在药物使用后的24小时之内,但这并不是一种免疫反应所介导的病变,所以与血小板激活和血栓无关,在停止肝素治疗后即可好转.第二种类型肝素诱导的血小板减少症是因为对肝素和血小板因子4(PF4)产生IgG抗体所致,通常出现在药物使用后的5-21天(在先前接受肝素治疗的患者,此间期可缩短),可导致血小板激活,产生血栓.接受肝素治疗患者的血小板计数减少50%或出现血小板计数绝对减少时应怀疑发生了HIT.HIT的发病率为1%-5%[59],其后发生血栓的风险率29%[60].低分子量肝素在此方面的副作用发生率较低[61].临床症状可表现为深静脉血栓栓塞,肺栓塞,肢体缺血,自体冠状动脉血栓或冠状动脉搭桥血管阻塞以及中风等.实验室诊断检查包括肝素诱导的血小板聚集分析和5-羟色胺释放分析.治疗应首先采用非肝素抗凝剂如来匹卢定(lepirudin),阿加曲班(argatroban),达那肝素(danaparoid)[62].
另外,某些癌症患者即使在充分抗凝治疗之下,仍出现顽固的血栓.这种现象相对比较少见,也难以解释.对于这些患者必须长期皮下注射剂量不同的未分级肝素和低分子量肝素.癌症患者的血栓治疗时间依据血栓易患风险持续的时间而定.对于顽固血栓患者,治疗应在残余癌症或血栓易患风险消除以后持续6个月[63].
某些抗凝新药如组织因子抑制剂和凝血因子Ⅹ抑制剂目前仍在研发的早期阶段,可能会在癌症患者的血栓治疗中占有一席之地.Fondaparinux是一种凝血因子Ⅹ抑制剂,为人工合成的肝素类药物,已经被批准用于髋关节置换手术中深静脉血栓的预防治疗.该药也可能会对癌症患者的血栓治疗大有裨益[64].
总结
癌症患者是血栓栓塞的高发人群,尽管因各种癌症并发血栓的风险和病因有所不同,抗凝治疗方案目前还难以确定,但对癌症患者进行抗凝治疗无疑将会减缓癌症的进展与扩散,提高患者的生存率.关于癌症患者发生血栓栓塞的分子生物学机制以及对于何种类型癌症在何阶段实施抗凝治疗能够取得最佳疗效还需进一步深入研究.另外,对于抗凝药物治疗的剂量和疗程方面亦有待于从今后的临床实践中逐步加以明确.

血栓症是恶性肿瘤患者的一种常见并发症,直接影响患者的预后.恶性肿瘤可通过多种机制导致血栓形成,而血栓形成又促进了恶性肿瘤的生长和转移.这类血栓症的表现随血栓形成部位的不同而不同,多同时伴有恶性肿瘤的原发表现.90％以上的恶性肿瘤患者可出现凝血系统相关指标异常.恶性肿瘤患者凝血功能正常时,不必进行预防性抗血栓治疗.当凝血功能异常时,预防性治疗的必要性尚无定论,但对于接受手术的恶性肿瘤患者,预防性治疗能显著降低静脉血栓发病率.抗血栓形成药物,如低分子肝素,可控制血液的高凝状态,减少恶性肿瘤患者血栓症的发病率.恶性肿瘤患者一旦确诊有血栓形成就必须进行抗凝治疗,皮下应用低分子肝素已经成为急性血栓症的一线治疗药物.低分子肝素和丙酮苄羟香豆素还可以抑制肿瘤生长和转移,延长肿瘤患者的生存时间.

肺血栓栓塞症与深静脉血栓形成的诊断和防治进展

The recent advance in diagnosis, management and prevention of pulmonary thromboembolism and deep venous thrombosis

<<中华结核和呼吸杂志 >>2005年09期
陆慰萱 , 张伟华 , LU Wei-xuan , ZHANG Wei-hua
随着对肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism, PTE)与深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)认识的提高,规范其诊断和防治方法十分重要,不仅可避免PTE-DVT的漏诊、误诊和过诊,减少医疗费用,也可降低发病率、病残率和病死率.现拟就当今PTE-DVT诊断和防治的研究进展简述如下.

肺血栓栓塞症-深静脉血栓形成的预防策略

<<实用心脑肺血管病杂志 >>2006年01期
王辰 , 翟振国
静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)包括肺血栓栓塞症(pulmonary thrornboembolism,PTE)和深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)两种重要的临床表现形式,几乎所有的PTE来源于肢体的DVT,其中大部分在临床上无症状,而一旦出现临床症状,则经常表现为致死性的PTE.因此,识别并确定VTE高危人群,实施有效的预防策略,成为降低VTE相关发病率和病死率的惟一有效方法.

永久性腔静脉滤器的临床应用

Clinical application of permanent vena cava filter in DVT patients

<<江苏医药 >>2006年03期
孙蓬 , 章希炜 , 杨宏宇 , 邹君杰 , 董剑 , 陈国玉 , SUN Peng , ZHANG Xiwei , YANG Hongyu
目的探讨下肢深静脉血栓形成患者植入永久性腔静脉滤器的临床应用.方法下肢深静脉血栓形成患者24例,单侧21例,双侧3例.术前均经血管彩色多普勒超声确诊,并明确栓塞范围、栓尾位置、解剖条件和腔静脉情况.手术在DSA室局麻下进行,经健侧股静脉或右颈内静脉穿刺植入永久性腔静脉滤器于下腔静脉,捕捉血栓和预防肺血栓栓塞症.随访行血管彩色多普勒超声及X线胸片检查.结果永久性腔静脉滤器植入全部成功,术后即刻造影,滤器形态及位置佳.随访3～17个月无肺血栓栓塞症相关症状,无后期死亡.结论永久性腔静脉滤器预防肺血栓栓塞症安全有效,为预防肺血栓栓塞症,对下肢深静脉血栓形成患者植入永久性腔静脉滤器是必要的.

下肢深静脉血栓形成的综合性介入治疗

The combined interventional treatment for lower extremity deep venous th rombosis

<<介入放射学杂志 >>2000年04期
苏浩波 , 陈亮 , 何旭 , 范春瑛 , 顾建平
目的 评价对下肢深静脉血栓形成综合性介入治疗的临 床疗效。方法 对156例下肢深静脉血栓形成患者作介入性溶栓术，对其中 39例作下腔静脉滤器置入术、18例作经导管血栓抽吸术、26例作下肢深静脉腔内成形术、12 例作stent植入术。结果 总有效率为96.2%，无效3.8%，平均住院日为10.5d。 结论 下肢深静脉血栓形成的综合性介入处理疗效较好，可缩短病程。
Objective To evaluate the clinical effec tiveness of the combined interventional treatment for lower extremity deep venou s thrombosis (LEDVT). Methods 156 cases with LEDVT were treated by interventional thrombo lysis. Among them, 39 cases were treated with placement of inferior vena cava fi lters, thrombosis of 18 cases were drawn by guiding cathter, 26 cases by PTA an d 12 cases were placed with stents. Results The total effective rate was 96.2%, ineffective rate was 3 .8%. Average resident date was 10.5 days. Conclusions The combined interventional treatment for LEDVT has bet ter clinical effect and shorten the course of the disease.

高粘与高凝状态
高粘状态
血液具有一定的粘稠度和凝固性，并限定在一定的范围内，超出此范围即可引起高粘、高凝或低粘、低凝。
一． 血液粘稠性 血液粘稠性是血液的最基本的特征之一，原因有：1、血细胞—红细胞、白细胞、血小板；2、血浆蛋白—白蛋白、球蛋白、纤维蛋白等；3、其他成分—血脂、血糖等。正常的血液粘稠度有利于血液的正常流动，组织的供氧供血，这些细胞、蛋白质增多，血脂、血糖升高都可引起血液粘稠性增高，使血流变慢，组织缺血缺氧，引起头昏眼花，记忆力减退，心悸等症状，长期如此，可引起脑萎缩，心肌变性硬化等。
二． 血黏度测定 血液粘稠度可通过测定一些指标加以确定
1． 全血黏度 血液在一定温度，在一定压力下通过一定管径的毛细管的流速。正常男8.2±2，女6.3±0.6。
2． 血浆黏度 血浆在一定温度，在一定压力下通过一定管径的毛细管的流速。正常1.6±0.1。
3． 红细胞压积（Ht） 血液在一定转速、一定时间离心下，红细胞部分所占的比例，红细胞是决定血黏度的最重要因素。正常男：0.46±0.05，女0.40±0.05（老年人最适Ht0.36~0.40）。
4． 血沉 在一定时间内一定管径下，红细胞自然下沉率，反映红细胞聚集性和Ht。
5． 红细胞变形性（指数） 红细胞有一定的变形能力，能通过直径小于红细胞直径的小血管。红细胞变形性降低使血流减慢，影响微循环（决定高切变时血黏度）。影响红细胞变形性因素：1、膜微黏度-膜骨架蛋白、膜脂双层，2、红细胞内容物黏度，3、外部因素-血小板、血浆蛋白。红细胞变形性降低：冠心病、再障、MDS、Hb病、遗传性球形红细胞增多症、肾病等。
6． 红细胞电泳时间 与红细胞表面电荷性质、密度有关，决定红细胞聚集性、影响红细胞寿命。冠心病、心绞痛时红细胞表面负电荷降低。
7． 红细胞聚集指数 与红细胞表面电荷（负电荷降低）、膜性质（膜上沉积粘性蛋白）长链高分子蛋白质如纤维蛋白、球蛋白（带正电荷，作为桥连接红细胞）。增高见于DIC、免疫球蛋白（IgM）升高、心肌梗塞、血型B等。聚集性、电泳时间、变形性之间相互影响。
8． 血小板黏附性 血小板膜上GPIb-IX复合物与血管壁内皮细胞上vWF结合（体内）或与玻璃球（珠）（体外）结合。增高：冠心病、糖尿病、高脂血症、血栓形成、高血压、肥胖。降低：白血病、尿毒症、再障、肝硬化、服阿司匹林和肝素。
9． 血小板聚集性 通过GPIIb/IIIa-Fig-GPIIb/IIIa形式聚集，诱发物：ADP、胶原、肾上腺素；TXA2、损伤；PAF-炎症时。聚集有两个时相：第一时相-迅速、能解聚；第二时相-较慢、不可逆。增高：冠心病、高胆固醇血症、血栓性疾病；降低：ITP、血小板无力症、ARDS。
10． 纤维蛋白原 血液由胶质状态转为凝胶状态即Fig→Fi，血浆中90%是水，可溶性固体成分10%，其中学习奖蛋白7.5%（白蛋白60%，球蛋白30%，Fig5%），脂类1%，糖、氨基酸0.15%。Fig影响红细胞聚集，参与血小板聚集（更重要是参与凝血）。正常2~4g/L。增高：冠心病、心梗、脑血栓、吸烟、高血脂、肥胖、饮酒等。
11． 微循环测定 手、足甲皱、眼球结膜、唇、舌皮肤等处。观察：1 毛细血管袢形态（轮廓、清晰度、排列、外形、数目6~12支/mm2、长度、管径、有无弯曲、扩张、渗出）；2 毛细血管袢内微血流动态 流速、流态（红细胞聚集-泥沙状、颗粒状、絮状等）、周围变化（渗出、出血）。
三． 系统疾病与血液流变学
1． 冠心病、动脉硬化 机理：脂质学说 LDL通过吞饮泡、细胞间隙进入动脉壁；流动分离学说 局部瘀积、血黏度增加，使血小板黏附、聚集，纤维蛋白原积沉；内皮损伤学说 高血压-压力，管壁振动损伤-湍流、变应力。防治：1 降血脂—饮食控制、药物；2 降压、补钙、禁烟；3 改善高粘高凝状态。
(1) 稀释法 使Hct降至30%（人体安静状态下氧利用能力最高），①去红细胞（红细胞单采），②葡聚糖40，③血液等量稀释法（放血疗法，700~1200ml，分2~3次）。
(2) 抑制血小板功能 阿斯匹林，潘生丁。
(3) 蝮蛇抗栓酶0.1u/Kg+NS ivqtt qd×10d，皮试（使Fig→Fig（不全性）→FDP）
(4) 改善血流变中药，如丹参、川芎嗪40ml ivqtt。
(5) 钙拮抗剂 改善红细胞变形性抑制血小板聚集。
2． 高脂血症 血脂是指血浆与血清中脂类统称，主要成分：胆固醇、甘油三脂、磷脂、游离脂肪酸。血脂为脂溶性，必须与蛋白（载脂蛋白）结合才能成为水溶性而转移到全身。载脂蛋白功能：1 维持脂蛋白生理功能其结构，2 参与酶活动调节如APOII-激活脂蛋白酶，APOIII-抑制脂蛋白酶。
分型 名称 胆固醇 甘油三脂 胆/甘 脂蛋白电泳 血浆外观
β 前β
罕见 I 高乳糜微粒血症 N ↑ <0.1~0.2 N 轻染 上层奶油样,下层清
常见 IIa 高β脂蛋白血症（家族性高脂蛋白血症） ↑ N >1.5 深染 轻染
常见 IIb 高β脂蛋白血症 ↑ ↑ 可变 深染 深染
少见 III 阔β型高脂蛋白血症 ↑ ↑ ≥1 阔β带 40%糖耐量异常
很常见 IV 高前β脂蛋白血症 N ↑ <0.08 N 深染 40%糖耐量异常
少见 V 混合型脂蛋白血症 N ↑ 0.2~0.4 中染 深染
血液流变学：红细胞膜微黏度升高，变形能力下降，微循环障碍，血黏度升高，血小板聚集性增高。防治：降脂治疗：安妥明，0.5Tid IV、V、III、IIb；非诺贝特，0.5Tid II、IV、V、III；烟酸0.5Tid IIb、III、IV、V；中药如复方山楂、三七。
3． 糖尿病 发病：遗传基因+环境因素——全身性慢性代谢性疾病，胰岛素分泌相对或绝对不足，组织对胰岛素敏感性降低→糖、脂肪、维生素、电解质、水、酸碱代谢紊乱。病理：全身小血管、微血管病变、大血管动脉硬化。血液流变学：1 血黏度升高，低切速下更著（红细胞聚集性增加，变形能力下降有关）；2 微循环异常，排列紊乱、异型管袢、出血、渗血等；3 血小板黏附、聚集性升高。治疗：1 丹参、川芎、红花；2 血液稀释法；3 654-2-改善微循环；4 抗血小板药；5 ATP、CoA、钙拮抗剂 改善红细胞变形能力。
4． 肿瘤 全世界600万/年，我国130万/年发生肿瘤，430万/年，我国100万/年死于肿瘤。血液流变学：Hct↓，ESR↑，RBC聚集性↑，血浆黏度↑↑，Fig↑↑，微循环异常—改善血流变有助于肿瘤转移的预防（血浆黏度↑→血流减慢→红细胞聚集→癌细胞从血管轴心处向血管壁迁移→穿透血管壁进入转移点。
四． 高粘滞血症的临床分类
只要有一项血液粘滞因素异常，即可认为是高粘滞综合症——丁坦法斯。
1． 高凝血症 Fig、Plt黏附率、体外血栓长度等——蛇毒类、吲激酶、阿斯匹林；
2． 高粘滞血症 全血及血浆比黏度、Fig、Hct、RBC钢性指数、RBC电泳时间——低右、鱼肝油、降脂；
3． 红细胞聚集症 ESR、RBC电泳时间、血沉方程K值——低右；
4． 高脂血症 全血及血浆比粘度、血胆固醇、甘油三脂——降脂；
5． 高浓稠血症 Hct——低右、血液稀释法。
五． 治疗
（一） 非药物方法
1．血液稀释法 Hct与血黏度呈反比，与携氧能力呈正比，人体安静状态下氧利用能力最适Hct为0.3~0.4，当Hct从0.45降至0.30时，血黏度下降1倍，心输出量增加20%。方法：①去红细胞（红细胞单采），② 血液等量稀释法（放血疗法，700~1200ml，分2~3次，加稀释剂如血浆、白蛋白、低右、林格氏液等）。用于脑梗塞、冠心病、急性肺水肿。
2． 血浆置换——雷诺氏症、类风、巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤。
3． 光量子疗法 红细胞膜厚度发生改变，使氧易进入细胞内。
4． 高压氧 红细胞变形性增高。
5． 运动 血黏度降低、Fig下降。
6． 磁化水 红细胞电泳率增高，血小板聚集率下降。
（二）药物疗法
1． 降低红细胞聚集性——亚临床肝素、蛇毒制剂、链激酶、尿激酶、蚓激酶、低右；
2． 降低Fig——蛇毒制剂、链激酶、尿激酶、蚓激酶、三七、t-PA；
3． 降低血黏度——低右、鱼肝油、降脂；
4． 改善红细胞变形性——钙离子拮抗剂、β-受体阻滞剂、西比灵、尼膜地平、CoA、脑益嗪；
5． 抗血小板聚集——阿斯匹林、潘生丁、肝素、蛇毒、川芎嗪。
低右：分子量2~4万，不易渗出血管外，能增加红细胞膜负电荷，降低红细胞聚集性，在血管内膜上形成一薄层，使血小板不易黏附。
蛇毒类凝血酶：去纤酶、腹蛇抗栓酶、Ancrod，与Fig结合水解肽A，但不水解肽B，使Fig降低，但形成的FM不能聚合；产物代谢形成FDP能抑制血小板功能。
尿激酶：激活纤溶酶，溶解纤维蛋白（溶栓作用）1~4万u ivqtt→0.25~0.5万u/h维持(4~10万/d×7d。
t-PA：抗原性小，过敏反映小，不影响全身纤溶系统，出血并发症少，溶栓作用强。0.25~0.75mg/Kg ivqtt 30َ~120َ。
藻酸双脂钠PSS：类肝素物质，抗凝降脂、降血黏度、改善微循环，抗凝效价为肝素1/3，持续时间4~6h。50~100mg Tid PO，2~4mg/Kg+GS 或低右500ml ivqtt qd×10d。
西比灵：钙通道抑制剂，抑制血小板聚集，改善红细胞变形性、选择性作用于脑血管（扩张），10mg qd×2个月。
血小板功能抑制剂：1 阿斯匹林——环氧化酶抑制剂，使花生四烯酸不能转为TXA2→抑制血小板聚集。3.5mg/Kg q3d即可；2 潘生丁——抑制磷酸二酯酶→前列腺素PGI2升高→抑制血小板聚集，抑制环氧化酶→TXA2降低→抑制血小板聚集，>0.4/d。3。心得安——β-受体阻滞剂，抑制TXA2合成→抑制血小板聚集；提高血小板PGI2水平→抑制血小板聚集。
己酮可可碱（Pentoxifylline）血管扩张剂，增加红细胞ATP，2，3磷酸甘油含量→改善红细胞变形性，抑制血小板聚集，改善微循环，抗血栓。0.1~0.2 Tid,0.1~0.2 ivqtt qd。
鱼油：含20碳5（6）烯酸，抑制血小板聚集（PGI2合成减少），降脂，升高HDL，改善红细胞变形性，降血黏度。4#Tid。
高凝状态
一． 定义 高凝状态亦称为血栓倾向或血栓形成前状态，是指一种止血与抗血栓平衡状态失调，表现出由于止血生理功能障碍（亢进），或抗栓功能失调（减弱），使血液处于极易凝结的状态，但无肯定血栓发生的确切时间，也不能完全排除已有较小无症状的血栓存在。故高凝状态的测定仅是代表一种病理状态，不能绝对成为血栓预报的指标。
二． 正常抗栓机制 机体有完善的抗血栓形成的机制；
（一） 血管壁 完整、光滑的血管内皮细胞具有抗血栓作用，此外
1． 合成、释放PGI2——扩张血管、抑制血小板聚集；
2． 合成、释放硫酸乙酰肝素——类肝素功能；
3． 合成、释放纤溶酶原激活物t-PA；
4． 合成血栓调节蛋白——与凝血酶形成复合物，激活蛋白C；
5． 内皮松弛因子（EDRF）——血管扩张、抑制血小板功能；
6． 表面带负电荷。
（二） 血液因素
1． 存在抑制凝血因子物质，如AT-III、α2-巨球蛋白、肝素、肝素辅因子II、蛋白C系统；
2． 纤溶系统-清除已形成的血栓；
3． 网状内皮系统——清除已活化的凝血因子。
（三） 血流状态
血液不停流动——使血小板不易黏附到血管壁上；使激活血小板释放的多种物质被稀释和清除。
三． 高凝的病理基础
1． 血管壁受损（机械、感染、化学、免疫、代谢）
2． 血液成分改变（质和量，如血小板数量、功能，凝血因子，血黏度等）
3． 血流状态变化（缓慢、停滞、旋涡形成）。
四． 实验诊断指标
1． 综合性筛选指标：PT、APTT；血小板计数，血小板聚集功能；Fig；血粘度。
2． 综合性特异性指标：
（1） 反映血管内皮细胞受损：VWF：Ag、TM、6-酮PGF；
（2） 反映活化血小板：血小板数量、黏附、聚集、释放（β-TG、PF4、GMP-140、TXB2）；
（3） 反映凝血酶生成过多：FPA、TAT；
（4） 反映抗凝血物质：AT-III、PC、PS、FDP；
（5） 反映纤溶系统活性：D-二聚体、FDP-D、t-PA、PAI、FPBβ。
3． 各种检查项目的意义
PT：受检血浆加入组织凝血活酶，使凝血酶原转变为凝血酶，后者使纤维蛋白原转变为纤维蛋白。PT缩短：高凝状态、血栓性疾病、因子V增多症。
APTT：受检血浆加入白陶土（激活XII、XI）、脑磷脂（代替血小板），激活内凝系统。APTT缩短：高凝状态（如DIC高凝期、凝血因子活性增高等）、血栓性疾病（AMI、不稳定性心绞痛、糖尿病伴血管病变、妊高症、肾病综合征等）。
PAgT：PPP加入诱导剂使血小板聚集。PAgT增加：高凝状态、血栓性疾病、Ab-Ag复合物反应、吸烟等。
Fig：12.5%亚硫酸钠液能沉淀Fig。Fig升高（>4g/L）：糖尿病、动脉硬化、结缔组织病、急性感染、恶性肿瘤。
VWF：Ag：利用单抗可进行免疫火箭电泳法、ELISA法、酶联免疫吸附法测定。血中升高：内皮细胞合成、贮存，当内皮细胞受损时释放出来，血中含量升高。血管病变、肝病、尿毒症、妊高症时升高。
TM：内皮细胞合成、表达、释放。血中升高：AMI、DVT、DM、DIC、SLE、TTP等。
花生四烯酸 环氧酶→PGG2 TX合成酶→TXA2→TXB2（血小板）
脂氧酶 PGH2 PGI合成酶→PGI2→6-酮PGF1α（血管内皮细胞）
白三烯LTB4（白细胞）
DM-6-酮PGF（去甲基-6-酮-前列腺素PGF1α）为6-酮-PGF1α经肝氧化酶代谢的主要产物，尿中排泄，能准确反映后者生成情况，较血清中6-酮-PGF1α更准确、稳定。内皮细胞损伤时升高：AMI、DVT、DM、DIC、TTP。
DM-TXB2：为血小板TXB2惊肝代谢后的产物，肾排出，升高：血小板被激活，见于血栓前状态、血栓性疾病。
β-TG：β-血小板球蛋白存在于血小板α颗粒中，血小板被激活后释放。
PF4：同上，测定血浆中含量可解血小板状态。
P-选择素（GMP-140）活化血小板α颗粒中的P-选择素整合到血小板膜上，成为血小板活化的标志，用单抗直接测定血小板表面P-选择素。血小板破坏后，P-选择素释放入血浆，血中升高：ITP、SLE、血栓性疾病。
FPA：Fig→FM时释放出的纤维蛋白片段，存在FPA说明有FM产生，也说明有凝血酶原→凝血酶。见于高凝状态、血栓性疾病。
TAT：凝血酶牲畜后，AT-III与之结合形成TAT，见于冠心病、心绞痛、AMI、DIC、DVP。
AT-III：与肝素结合形成复合物，灭活VIIa、IXa、XI、XIIa、II。降低：肝病、DIC、血栓前期、血栓性疾病。
PC：VitK依赖因子，肝合成，活化PC（APC）抑制Va、VIIIa，抑制内皮释放PAI（纤溶活性增加）。降低：先天性—反复不明原因血栓；获得性—DIC、肝功不全。增高：冠心病、糖尿病、肾病综合征。
PS：肝、血管内皮合成，增加APC功能。降低：先天性—DVT。
FDP：有许多种类：碎片X、Y、D—阻止FM聚合；碎片E—竞争凝血酶；碎片A、B、C、H—延长APTT。纤溶亢进时升高：DIC、高凝状态、DVT、恶性肿瘤。
D-二聚体：Fig 凝血酶 →非交联Fi XIIIa →交联Fi 纤溶酶 →D-二聚体等。
t-PA：降低：血栓形成倾向、冠心病、AMI、遗传性PA减少症（多发性DVT）；增高：肝坏死、APL。
PLG：↑：高凝状态、血栓性疾病。↓：纤溶症如DIC晚期。
PL：↑：纤溶症；↓：高凝状态、血栓性疾病。
PAI：↑：高凝状态、血栓性疾病。↓：纤溶症如DIC晚期。
α2-PI：↑：高凝状态、血栓性疾病。↓：肝病。
纤溶酶原
←纤溶酶原激活物（PA）
（内：XIIIa、激肽释放酶←（抑制）α2-PI
（外：t-PA、UK ←（抑制）PAI
（外来：SK、UK、t-PA）
纤溶酶 ←（抑制）α2-PI
血栓前期的预防与治疗
1． 积极治疗原发病，如控制高血压、糖尿病，治疗肝、肾病、SLE等。
2． 综合预防措施
（1） 心情舒畅、平稳。忧虑、激动均可导致植物神经系统、内分泌、免疫调节功能紊乱，如血中儿茶酚胺升高，Fig及vWF升高。
（2） 适当活动与运动：能促进t-PA合成、释放，促进血液流动和全身代谢，避免发胖。
（3） 注意饮食组成：低胆固醇、低饱和脂肪酸、低糖、低盐（四低）如牛奶30mg/瓶胆固醇，9mg/瓶脂肪，鱼类<100mg/100g胆固醇，不饱和脂肪酸高，动物性蛋白：植物性蛋白为1：1为佳，糖15-20g/d为宜，盐每日仅需1克，3-4g/d已足够人体代谢，VitB6、VitC保护血管壁完整性、改善脂代谢，VitE抑制脂质氧化物形成，促进PGI2生成，可每日适量服用。食品：菜油、玉米油、鱼油、豆油、洋葱、大蒜、香菇、木耳、银耳、紫菜、瓜子、芝麻-抑制血小板、增强纤溶活性、降低胆固醇。忌或少食：动物内脏、脊髓、脑子，猪、牛、羊、鸡油，巧克力、墨鱼、贝壳类，鱼子，蛋黄（多于1个）。
（4） 正确的生活嗜好：吸烟促进血栓性疾病发生与发展，烟碱抑制血管内皮合成PGI2、t-pa，酒：少量饮用低度酒可提高HDL、t-PA，促进血液循环，预防血栓形成，大量饮用烈性酒升高血中胆固醇，甘油三脂，损伤血管内皮细胞；适量饮茶能预防血栓形成，茶碱能抑制磷酸二脂酶，使血小板中cAMP浓度升高，抑制血小板聚集、释放。
1． 必要时进行抗凝治疗
对有自觉症状并实验室疑有高凝或血栓前改变者可进行治疗，包括抑制血小板活化、提高机体抗凝能力，提高机体促纤溶能力，降低血黏度。
（1） 抑制血小板活化：血栓形成中，血小板与受损的血管内皮细胞接触而黏附、聚集、释放（统称为激活），血小板活化在血栓最早期非常重要，动脉血栓是以血小板血栓为主。抗血小板药分类：1）抗血小板受体-氯苄噻啶（Ticlopidine，抵克利得），优于ASA、DPM，抑制血小板膜Fig受体（即GPIIb/IIIa）与钙离子依赖性Fig结合，兴奋血小板腺苷酸环化酶，提高cAMP量，减少TXA2生成，增加PGI2作用，稳定血小板膜，抑制ADP、胶原诱导的血小板聚集，250mg/d，需监测PagT、BT、Plt，使PagT抑制率50%，BT1.5倍，Plt下降至正常40%为宜。2）抑制磷脂酶-消炎痛；3）抑制环氧化酶-阿斯匹林，小剂量明显抑制血小板环氧化酶—TXA2降低，大剂量抑制血管内皮细胞PGI2（不利），10-50mg/d qd即可，内科一般用60-100mg/d，国外150-350mg/d，使心血管病死率下降25%。4）抑制磷酸二脂酶—潘生丁，使cAMP及PGI2升高--抑制血小板活化，增加动脉壁合成PGI2-扩张血管。50mg Tid（预防量），不需监测。5）抑制TXA2合成酶-咪唑吡啶。
（2） 提高机体抗凝能力：1）肝素—本身无抗凝作用，通过AT-III、HC-II能立即起作用，与II、Xa、XIa、XII、VIIa结合-形成无活性复合物，低分子量肝素（MW<1万）半衰期长，疗效高，对因子II作用较弱，对因子Xa作用增强，出血付作用小，对血小板无作用。1250-3000u q8-12Hx10d，需监测APTT，（普通肝素1-6万）。2）香豆素类：VitK拮抗剂，亚急性、慢性血栓的预防，出血并发症7-20%,华法令：1-3天1-1、5mg，→5-20mg/d，如出学即停，家用VitK125mg，一般6小时可止血，出血严重时输凝血酶原复合物，监测1）PT（首选）维持在正常对照1-2倍为宜。INR=PTR[ISI]，INR-国际标准化比率，PTR--PT（患）/PT（正常），ISI-国际敏感指数（产家在试剂盒上标明,数值接近1.0为好），PTR1.3-1.5,INR2.0-3.0为佳。2）F1+2（凝血酶原片段1+2），反应Xa裂解凝血酶原活性，而PT开始延长仅反应VII减少，不能全面反应VitK依赖因子，但一般实验室不做。用于如心脏换瓣手术后、分娩后、Af、AMI、PE、DVT。3）水蛭组（Hirudin）凝血酶抑制剂，不需AT-II，预防血栓、溶栓后再堵塞；4）硫酸皮肤素，通过HCII灭活FII，对Xa无作用，PO，不会引起出血。
（3） 提高机体促纤溶能力：1）血管内皮细胞合成、释放纤溶酶原活化素（PA），在维持生理性血液纤溶和预防病理性血栓形成中起非常重要的作用。一些药物如硫酸葡聚糖、DDAVP能促进血管内皮细胞释放PA。2）溶栓
（4） 降低血黏度。

化疗后出现静脉血栓该如何处理

化疗后出现静脉血栓该如何处理

？

？1、与置管有关，置管时间较长，可能造成血管内皮细胞破坏，组织因子3释放，启动外源凝血通路，造成血栓。同时肿瘤患者的血液处于高凝状态，加速血栓的形成。
2、与化疗也有关系，化疗的血管刺激性和毒性，单纯周围静脉使用会引起静脉炎，否则就不会采取中心静脉置管了。
3、处理：从您提供的资料看，静脉血栓应该不是很严重，如果血常规和凝血没有异常，可以考虑单纯溶栓：尿激酶+速碧林+低分子右旋糖苷，连用7-10天应该见效；也可以介入置入滤网后溶栓，防止血栓脱落引起肺栓塞，但是费用较高。

主要原因有两点
1.最常见的是冲管不好造成的，是护理不到位。冲管不够勤，程序不够正规，没有做到护理上要求很严格的那些程序（具体我也说不清，但是我们这里护士操作好像很复杂的一套程序，虽然很简短，但约两分钟，但是似乎非常繁琐）
2.还有个以一个原因是管口位置不够深，置管术后关口应置于右心房，浅了就容易静脉血栓，术后应作胸片正侧位确定管口位置
*中心静脉置管可以保留半年，六个月不会有问题
*肿瘤患者是高凝状态，但是化疗患者是低凝状态

因为诸多与上肢深静脉血栓相关的易患因素存在，特别是越来越多的中心静脉置管术，使上肢深静脉血栓的发病率日益上升。来自6份不同的研究表明，28%~61%的上肢深静脉血栓的患者曾有某种静脉置管[1-6]。同样，最近另一份研究也表明[7]，在中心静脉导管置入术后的患者中，有12%的患者发生了上肢深静脉血栓；Allen等[8]也发现近23%的患者在中心静脉置入术后发生血栓形成。恶性肿瘤患者也因为继发性凝血因子的改变以及肿瘤细胞引起的轻度弥散性血管内凝血而易于发生上肢深静脉血栓。而且，这些患者因为放疗或介入治疗需要频繁行中心静脉置管，这就更易导致上肢深静脉血栓形成。其它易患因素包括佩-舍综合征（肌紧张后血栓形成）患者、遗传性亲血栓患者、其它获得性血液高凝状态（如怀孕、使用口服避孕药等）、既往有血栓或外科手术病史、外伤、脓毒症、静脉血液淤滞以及因解剖异常引起的胸廓出口综合征等[9–11]。

纤维蛋白（原）降解产物和D－二聚体最大的区别之一是，纤维蛋白（原）降解产物可以以纤维蛋白原为底物，而D－二聚体是以纤维蛋白为作用底物，因此，在原发性纤溶时D－二聚体水平并不增高，而FDP水平增高。在其它一些病理情况下，诸如DIC时，两种的变化基本平行。
在凝血过程中，纤维蛋白原在被凝血酶水解后，相继释放出纤维蛋白肽（FPA）A和肽B（FPB），剩余的可溶性纤维蛋白单体（SFM），形成可溶性纤维蛋白单体聚合物，经凝血因子XIIIa和钙离子的作用后，形成不溶性稳定的纤维蛋白，继而血液凝固。其过程是在经过一系列交联后完成，此后所形成的纤维蛋白性质稳定，一般不再溶解，即真正意义上的血栓。但可被纤维酶所降解，纤溶酶对纤维蛋白的降解产生多种复合物，其中一种就是D-二聚体，它是交联后纤维蛋白被纤溶酶降解的特异标志物之一，是确定体内有无血栓形成及继发性纤溶的指标。D—二聚体的含量变化可作为体内高凝状态和纤溶亢进的标志。
D-二聚体水平变化的临床意义
1.DIC时，由于广泛的微血栓形成，以及继发性纤溶亢进，导致D-二聚体水平显著增高，其敏感性和特异性显著高于血小板计数、纤维蛋白原定量、纤维蛋白（原）降解产物（FDP）等筛选检测试验。
2.白血病时，白血病细胞中含有强烈的促凝物质，这种促凝物质的作用类似于组织凝血因子，可激活外源凝血系统。如M3型白血病早幼粒细胞之嗜天青颗粒，含有大量蛋白溶解酶，当细胞破坏时，它们被释放入血流，即可直接激活因子X，导致高凝状态及血栓形成，另外，淋巴细胞白血病细胞中也含有强烈的促凝物质。这些患者的血浆D-二聚体水平可以达到5000μg/L。杀伤作用 强烈的化学或放射治疗，杀灭大量白血病细胞，使含于白血病细胞内的促凝物质释放入血，导致高凝状态及血栓形成。这些患者的血浆D-二聚体水平可以达到20000μg/L或更高。大多数患者随着治疗和白血病细胞水平降低而D-二聚体水平也降至较低水平。。当外周血中白血病细胞数量降低后，D-二聚体水平逐步降低。绝大多数的白血病患者是形成DIC，极少数为静脉血栓。白血病患者发病早期D—二聚体水平即升高，化疗后下降，动态观察患者血浆中D—二聚体水平变化，有助于病情判断和疗效观察。
3.急性心肌梗死及脑血栓形成，患者急性发病时血浆D—二聚体水平明显增高，D—二聚体检测不仅可作为观察心肌梗死病情的一项指标，而且也是观察溶栓治疗的一种理想检测方法
4.恶性实体肿瘤，据统计恶性肿瘤患者中血栓发生率约10-30%，其中以腺癌并发血栓的发生率最高，其中包括胰腺癌、支气管与肺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、恶性组织细胞瘤。癌症患者术后血栓（特别是下肢静脉血栓及肺栓塞）发生率可高达50%，其中90%患者D—二聚体水平升高。肿瘤细胞内容物中有一种高糖物质，结构类似组织因子，在代谢过程中可以显著激活凝血系统，导致血栓形成，使D-二聚体水平显著增高，一般情况下，恶性肿瘤时D-二聚体的水平显著高于良性肿瘤，而形成的血栓多为静脉血栓，少数为DIC。对恶性肿瘤患者进行血浆D—二聚体检测，对病人是否伴有DIC和血栓的诊断，具有十分重要的参考价值。
5.外科手术后，组织损伤后对凝血系统的激活可使D-二聚体水平显著增高，另外，除组织损伤可以导致出现血栓形成趋势外，如果患者自身存在遗传性抗凝缺陷，或者存在风险因素的情况下，易发生静脉血栓，导致D-二聚体水平显著增高。
6.正常妊娠后期的生理性高凝状态下，D-二聚体水平增高，孕妇血浆D—二聚体水平明显高于非孕妇女（p<0.05），但低于妊高征孕妇（p<0.05），测定血浆D—二聚体含量对妊高征患者高凝状态的诊断、疗效检测和预后判定有重要意义。
7肺栓塞时，D-二聚体水平显著增高，且栓塞的面积以及栓子的大小与D-二聚体水平显著相关。
8.肝脏疾病，研究发现肝脏疾病患者血浆中D—二聚体含量明显增高，并与肝病的严重程度呈正相关。。
9.继发性纤溶亢进时，D-二聚体水平显著增高，原发性纤溶症时，D-二聚体不增高。陈旧性血栓形成时，D-二聚体不增高。
10.组织损伤时，D-二聚体水平增高，D-二聚体水平增高的幅度与损伤的时间与程度相关。
11.急性失血与慢性失血时，都会导致D-二聚体水平增高。
12.长期卧床、口服避孕药、遗传性抗凝系统缺陷等，会导致深静脉血栓形成，D-二聚体水平显著增高。
13.糖尿病时，存在广泛的血栓病变时，D-二聚体水平显著增高。
14.深静脉血栓形成（DVT），几乎所有的DVT患者D—二聚体呈阳性，血浆D—二聚体阴性可以基本排除DVT可能。D—二聚体可反映血栓大小的变化，因此可作为溶栓治疗和肝素抗凝的用药指导及疗效观察：治疗期间持续较高，说明治疗无效；含量再升高，预示血栓再发生。
15.肾病综合征以及肾功能衰竭时，D-二聚体水平可显著增高。

血栓前状态(prethrombotic state, PTS)既往称血液高凝状态(hypercoagulable state, HCS)，是多种因素引起的止血、凝血和抗凝系统失调的一种病理过程，具有易导致血栓形成的多种血液学变化。PTS颇为常见，各种血液及非血液疾病时均可见到，如多颗粒性早幼粒细胞白血病、肾病综合征、糖尿病及恶性肿瘤等。大量的基础和临床研究工作表明、血栓形成是在血管内皮细胞、血小板、凝血、抗凝、纤溶系统以及血液流变学等多种因素改变的综合作用下发生的，这些因素在血栓形成之前已发生不同程度的变化。因此，通过有关检测有可能识别血栓前状态，这对及时加以处理，防止其发病无疑具有重要的临床意义。血栓前状态的诊断条件是：(1)有某些特异性血栓前状态化验指标阳性结果为据。(2)用针对性药物或手段进行治疗处理后，能减低血栓发生率，异常的化验指标有所改善乃至恢复正常
临床上常见到恶性肿瘤的病人以深静脉血栓形成为先发症状 关于其机制似乎说法不一 大家来讨论一下吧
以下引自 恶性肿瘤并发深静脉血栓形成18 例临床分析
吴壮宏 王深明 吕伟明 常光其 林勇杰
恶性肿瘤引起的凝血机制改变
深静脉血栓形成主要与血流速度缓慢、静脉内膜损伤
和血液凝固性增高有关。肿瘤病人常伴有凝血机制的改
变,其合并DVT 主要与血液的凝固性增高有关[ 1 ,3 ] 。(1)
凝血因子的异常。许多肿瘤已被证明能分泌促凝活性物
质: ①类组织因子促凝活性(procoaglution activity , PCA) ,在
许多肿瘤中,可测得这种活性。不同肿瘤所产生的促凝活
性的浓度各不相同; ②因子X 活化剂,这类活化剂活化因子
X 是不依赖因子Ⅶ的,它的合成依赖于维生素K,若给予服
用华法令可明显地降低其促凝活性。(2) 血小板功能的改
变。肿瘤细胞中存在促血小板聚集和释放的因素: ①肿瘤
细胞分泌腺苷二磷酸(ADP) ,导致血小板聚集; ②肿瘤细胞
产生的促凝活性物质导致凝血酶生成增多,而凝血酶则是
促进血小板聚集的1 个重要诱导剂。(3) 纤溶活性的改变。
许多肿瘤如消化道癌、卵巢癌、肝癌等能分泌纤溶活性抑制
物从而抑制了纤溶活性。

ACCP指南 静脉血栓栓塞性疾病抗栓治疗
1.0 深静脉血栓的初始治疗
1.1 下肢急性深静脉血栓形成的初始治疗
1.1.1 对于有客观依据证实为深静脉血栓的患者,我们推荐短期进行皮下低分子量肝素或静脉或皮下肝素治疗(1A级)。
1.1.2 对于临床高度怀疑深静脉血栓的患者,在等待诊断检查结果期间,推荐进行抗凝治疗(1C+级)。
1.1.3 对于急性深静脉血栓,我们推荐首先进行肝素或低分子量肝素治疗至少5天(1C级)。
1.1.4 我们推荐在治疗的第1天开始联合应用维生素K拮抗剂和低分子量肝素或肝素,在国际标准化比值(INR)稳定并大于2.0后,停用肝素(1A级)。
1.2 下肢急性深静脉血栓形成初始治疗中静脉普通肝素的应用
1.2.1 如果采用静脉肝素治疗,我们推荐持续静脉给药并调节剂量,达到并维持部分凝血活酶时间(aPTT)延长至相当于血浆肝素水平从0.3~0.7 IU/ml的抗因子Ⅹa活性水平(酰胺水解法测定)(1C+级)。
1.2.2 对于每天需要大剂量肝素治疗而又达不到aPTT治疗水平的患者,我们推荐通过测定抗因子Ⅹa的水平来指导用药剂量(1B级)。
1.3 下肢急性深静脉血栓形成初始治疗中皮下普通肝素的应用
1.3.1 对于急性深静脉血栓形成的患者,我们推荐皮下普通肝素足可以替代静脉普通肝素的治疗(1A级)。
1.3.2 对于接受皮下普通肝素治疗的患者,我们推荐初始剂量为3.5万U/24小时,随后维持aPTT至治疗范围(1C+级)。
1.4 低分子量肝素在下肢急性深静脉血栓形成初始治疗中的应用
1.4.1 对于急性深静脉血栓患者, 如住院患者有必要 (1A级),或门诊患者如果有可能(1C级),我们推荐1~2次/天的皮下低分子量肝素优于普通肝素。
1.4.2 对于接受低分子量肝素治疗的急性深静脉血栓患者,我们推荐不要常规进行抗因子Ⅹa水平的测定(1A级)。
1.4.3 对于严重肾功能衰竭的患者,我们建议静脉普通肝素优于低分子量肝素(2C级)。
1.5 下肢急性深静脉血栓形成初始治疗中全身溶栓药的应用
1.5.1 对于急性深静脉血栓形成患者,我们推荐不要常规使用静脉溶栓药(1A级)。
1.5.2 对于某些患者,如有较严重的髂股静脉血栓因静脉阻塞有肢体坏疽危险时,我们建议使用静脉溶栓药(2C级)。
1.6 导管溶栓在下肢急性深静脉血栓形成初始治疗中的应用
1.6.1 对于急性深静脉血栓形成的患者,我们推荐不要常规应用导管溶栓(1C级)。
1.6.2 我们建议导管溶栓的使用应限定于某些选择性患者,如需要肢体救治者(2C级)。
1.7 导管取栓、碎吸术和外科取血栓术在下肢急性深静脉血栓形成初始治疗中的应用
1.7.1 对于急性深静脉血栓形成患者,我们推荐不要常规应用静脉取栓术(1C级)。
1.7.2 对于某些选择性患者,如存在较严重的髂股静脉血栓,因静脉阻塞有肢体坏疽危险时,我们建议使用取栓术(2C级)。
1.8 下腔静脉滤器在下肢急性深静脉血栓形成初始治疗中的应用
1.8.1 对于大多数深静脉血栓患者,我们推荐抗凝治疗时不要常规应用腔静脉滤器(1A级)。
1.8.2 对于抗凝治疗有禁忌或有并发症(2C级),或者充分抗凝治疗的情况下血栓栓塞症仍反复发作的患者(2C级),我们建议放置下腔静脉滤器。
1.9 非类固醇类抗炎药在下肢急性深静脉血栓形成初始治疗的应用
1.9.1 在下肢急性深静脉血栓形成的初始治疗中,我们推荐不要使用非类固醇类抗炎药物(2B级)。
1.11 制动
1.11.1 对于深静脉血栓患者,如果可耐受我们推荐下地行走(1B级)。
2.0 下肢急性深静脉血栓的
长期治疗
2.1 维生素K拮抗剂在深静脉血栓长期治疗中的应用
2.1.1 对于继发于一过性(可逆转)危险因素的深静脉血栓初次发作患者,我们推荐使用维生素K拮抗剂3个月优于更短期的应用(1A级)。
基本的考虑和选择:这条推荐主要基于相对较多地考虑预防血栓栓塞事件再发生,而相对较少考虑出血和费用。
备注:后者适用于近端静脉血栓形成和有症状小腿静脉血栓形成患者。
2.1.2.1 对于特发性深静脉血栓的初次发作患者,我们推荐使用维生素K拮抗剂6~12个月(1A级)。
2.1.2.2 对于初次发作的特发性深静脉血栓患者,我们建议应考虑无限期抗凝治疗(2A级)。
基本的考虑和选择:这条推荐主要基于相对较多地考虑预防血栓栓塞事件再发生而相对较少考虑出血和费用。
2.1.3 对于合并癌症的深静脉血栓患者,我们推荐最初3~6个月应用低分子量肝素的长期抗凝治疗(1A级)。对这些患者我们推荐无限期抗凝治疗或直至肿瘤消除(1C级)。
2.1.4 对于有抗磷脂抗体或有两种以上的血栓倾向(如合并有Ⅴ因子leiden突变和凝血酶原20210基因突变)的深静脉血栓的初发患者,我们推荐治疗12个月(1C+级)。建议对这些患者进行无限期抗凝治疗(2C级)。
基本的考虑和选择:这条推荐主要基于相对较多地考虑预防血栓栓塞事件的再发生而相对较少考虑出血和费用。
2.1.5 对于有抗凝血酶缺乏、蛋白C、S缺乏、Ⅴ因子leiden突变和凝血酶原20210基因突变、高半胱氨酸血症,Ⅷ因子水平高的深静脉血栓的初发患者,我们推荐治疗6至12个月(1A级)。建议对这些特发性患者进行终生抗凝治疗(2C级)。
基本的考虑和选择:这条推荐主要基于相对较多地考虑预防血栓栓塞事件再发生而相对较少考虑出血和费用。
2.1.6 对于有两次以上的深静脉血栓患者,我们建议终生治疗(2A级)。
2.1.7 我们推荐维生素K拮抗剂在整个治疗过程中应使INR维持在2.5(2.0~3.0)(1A级)。与INR在2.0~3.0范围内相比,我们不推荐采用更***度的维生素K拮抗剂治疗(INR为3.1~4.0)和更低强度的维生素K拮抗剂治疗(INR为1.5~1.9) (1A级)。
2.1.8 对于接受无限期抗凝治疗的患者,应定期进行风险效益评估,以决定是否继续该治疗(1C级)。
2.1.9 我们建议反复进行压迫超声来检查有无剩余血栓,或血浆D-二聚体测定(2C级)。
2.3 低分子量肝素在深静脉血栓长期治疗中的应用
2.3.1 对于合并癌症的深静脉血栓患者推荐至少最初3~6个月低分子量肝素的长期治疗(1A级)。
备注:低分子量肝素在长期治疗的随机试验中的已证实有效的用法是达肝素钠,200 IU/kg/天,1个月。随后150 IU/kg,或亭扎肝素钠 175 IU/kg/天,皮下注射。
3.0 深静脉血栓形成后综合征的治疗
3.1 弹力袜预防深静脉血栓形成后综合征
3.1.1 在深静脉血栓后2年内,我们推荐患者使用踝压30~40 mmHg的弹力袜(1A级)
3.2 深静脉血栓形成后综合征的物理治疗
3.2.1 对于因深静脉血栓形成后综合征导致下肢严重水肿的患者,我们建议使用间歇性气压治疗(2B级)。
3.2.2 对于因深静脉血栓形成后综合征导致下肢轻度水肿的患者,我们建议使用弹力袜(2C级)。
3.3 深静脉血栓形成后综合征的药物治疗
3.3.1对于因深静脉血栓形成后综合征导致下肢轻度水肿的患者,我们建议使用芦丁(2B级)。

一 流行病学研究:
恶性肿瘤合并深部静脉血栓（Deep venous thrombosis, DVT）的问
题，尽管Trousseau（1）早在1865年首先做了报告，但是未引起人们的重视，近十几年随着有关的基础、临床研究深入开展，其严重性逐渐被认识到。Heit等人的研究表明，癌症病人发生DVT机率较普通人增加4～6倍。肺栓塞（pulmonary embolism, PE）已成为住院恶性肿瘤患者的第二位死亡原因，而引起PE的血栓主要来源于DVT。
在所有癌症病人中约有15～20％可出现DVT（2）。据统计25％左
右的DVT患者伴有恶性肿瘤，以肺癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌最为常见，其中约有10％的病人在1～2年内检查出癌瘤。在DVT可能是肿瘤进展和预后较差的标志之一，Sorensen等人指出，癌症合并DVT一年生存率12％；无此并发症者36％。
本组20％的病例（8/40）以DVT为首发症状。因此，我们认为
DVT不仅是恶性肿瘤常见的合并症，其较高的致残率与致死率应引起高度重视，而且可能是肿瘤早期症状之一，对DVT患者应做肿瘤学检查，即使结果阴性也应密切随访观察。同时DVT的出现提示肿瘤的进展，本组一年生存率为12.5%与文献基本一致。
Jeanet报告285例伴有DVT癌症病例，妇科肿瘤24.2%，消化系统肿瘤18.2%，泌尿系统15.1%，血液系统12.9%，肺癌11.9%，其中，发生在盆腔肿瘤(含妇科肿瘤)33.3%。本组病例40例，盆腔肿瘤52.5%，以病种分类肺癌占首位（22.5%,9/40）均高于文献报道。
二 DVT相关影响因素
1肿瘤内分泌 ：肿瘤细胞分泌组织因子（tissue factor TF)和癌促凝
物质（cancer pro***gulant CP），后者是强有力的促凝物促血小板聚集活性改变纤溶活性，纤维蛋白原增高，诱发DVT的发生。
2手术与创伤：与非手术患者比较，发生DVT危险增加2～3倍，
手术或创伤可促进纤维蛋白肽升高，激活凝血系统。
3药物： 包括化疗药物与激素类药物后最初3个月内的癌症患者有较高的DVT发生率，其年发生率为11％。原因为抗癌药物可使蛋白C、蛋白S缺乏，抗凝血酶Ⅲ减少；l-门冬酰胺酶也可以使纤维蛋白溶酶原、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ减少。激素类药物可增加凝血因子浓度和活性，阻止活化凝血因子的清除。在本文中87.5％的病例（35/40）进行了多个疗程的化疗，其中15例在化疗结束后1个月内发生了血栓，因此可以认为化疗是DVT重要的诱因。
4放射治疗：本文中有9例进行性了盆腔病灶的放射治疗，放射治疗可造成血管内皮的损伤，而血管内皮的损伤本身就可以独立形成血栓，这一点未见诸于文献报告。
5解剖因素与肿瘤压迫：肿瘤病人活动较少，血流缓慢，利于静脉血栓形成。从解剖因素讲，髂总动脉跨越左髂总静脉，引起该静脉内血流较缓慢，故左下肢比其它肢体更容易出现血栓。肿瘤外在压迫造成局部血管的狭窄、血管内皮的损伤均可继发血栓形成。笔者的结果左下肢DVT发生率为75％，与此二个因素相关。
从本文病例来看，肿瘤的DVT形成主要与这五个方面有关，因此笔者认为应作为DVT形成的主要影响因素。对于存在高危因素的患者应给予预防性的抗凝治疗。
三 诊断与治疗
我们的经验彩色多普勒B超检查可作为DVT的初步诊断手段。数字减影血管造影DSA检查则应作为诊断的“金标准”进一步明确显示血栓形成的具体部位、病变累计范围、程度以及侧支循环建立情况，血管狭窄程度与范围，并判定预后。
肿瘤原因的DVT特点是血栓易反复，肺栓塞的发生率约为36％，，滤器可作为预防肺栓塞的有效方法，尽管Kadalie等认为临时性滤器与永久性滤器效果一致，所以我们建议使用永久性滤器，这样对患者更为安全，在笔者的病例中未出现滤器所致的合并症。
DVT的治疗包括抗凝、全身溶栓、局部溶栓和介入治疗。目的是
恢复静脉通畅，防止复发和保护静脉瓣功能。在我们的病例中37.5%的血栓是由于血管受肿瘤压迫所致，笔者的意见血管造影对明确血管狭窄范围及程度，指导治疗极为重要，如不解决血管狭窄的问题，治疗不会有效，因此支架是缓解DVT的关键。对急性或亚急性DVT经导管的局部溶栓给药有效率是72～82％，与全身溶栓比较效果明显。本文的统计支架＋溶栓组疗效明显优于单纯溶栓组，但是导致血栓的高危因素的存在，决定了不论采用何种手段，治疗必须是长期的。
初期治疗 ：大多数伴有DVT的癌症患者需接受每日1-2次治疗剂量的低分子量肝素（与体重匹配）或足够剂量的肝素以延长活化部分凝血酶时间。当有可靠依据提示DVT发生时，此种治疗即应及时给予。
长期治疗：华法令应长期应用以保持凝血酶原时间（INR）在正常值范围内。 依诺肝素治疗第一个月给予足够剂量，然后予最初的3/4用量长期抗凝治疗可有效，且无出血反应。低分子量肝素可长期应用于口服抗凝药物使用受限的进展期疾病患者，肝素不仅有抗凝作用，且有抗肿瘤作用。