多吉美

通用名称】

甲苯磺酸索拉非尼片

【商品名称】

多吉美

【英文名称】

Sorafenib tosylate Tablets

【成份】

化学名称：4-(4-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐

化学结构式：

分子式：C21H16CIF3N4O3·C7H8O3S

分子量：637.0

【性状】

本品为红色圆形片。

【适应症】

治疗不能手术的晚期肾细胞癌。

【规格】

0.2g

【用法用量】

推荐剂量：推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g（2×0.2g）、每日2次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

服用方法

口服，以一杯温开水吞服。

治疗时间

应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

剂量调整及特殊使用说明

对疑似不良反应的处理包括暂停或减少索拉非尼用量，如必需，索拉非尼的用量减为每日一次或隔日一次，每次0.4g（2×0.2g）。

表一列出了根据皮肤毒性做相应的剂量调整的建议：

表1：根据皮肤毒性进行剂量调整

特殊人群

儿童患者

尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性及有效性资料。

老年人（65岁以上）：性别和体重

不需根据患者的年龄（65岁以上）、性别或体重调整剂量。

肝损害患者

轻度到中度肝损害患者（Child-Pugh A和B）无需调整剂量。尚未进行重度肝损害患者（Child-Pugh C）应用索拉非尼的研究。

肾损害患者

轻度到中度肾功能损害的患者无需调整剂量。尚无重度肾功能损害或进行透析的患者应用索拉非尼的研究。

【不良反应】

欧美关键性的支持本品上市的临床研究的安全性数据：

表2、表3来自于索拉非尼作为单一药物治疗的1286位患者（以白种人为主，包括少数非裔、亚裔、西班牙人及其他人种）。最常见的药物相关的不良事件有腹泻，皮疹，脱发和手足综合征。

表2：试验11213任以治疗组至少5%患者出现的与药物相关的不良反应

表3列出了多个临床实验中根据不同系统器官（MedDRA）和发生频率报告的药物相关的不良事件（按照CHMP关于药品说明书的指导原则，欧盟EMEA）。（很常见：发生率≥10%，常见：1%≤发生率<10%，不常见：0.1%≤发生率<1%）。

表3：多个试验临床中所有报告的药物不良反应（按照MedDRA编码）

实验室检查异常

服用索拉非尼后通常会出现脂肪酶和淀粉酶升高。研究11213中，索拉非尼组12%患者为CTCAE3或4级脂肪酶升高，安慰剂组患者为7%。索拉非尼组1%患者出现CTCAE3或4级淀粉酶升高，安慰剂组患者为3%。451例服用索拉非尼的患者2例发生胰腺炎（CTCAE4级），而安慰剂组451例患者中为1例发生（CTCAE2级）。

亚洲人安全性数据结果

试验11515是在日本进行的一项非随机、非对照、开放索拉非尼治疗晚期肾癌的II期临床研究，与欧美关键性的临床研究相比较，试验中报告的与药物相关的不良事件是相似的，最常见的有：脂肪酶升高，手足综合征，脱发，淀粉酶升高，皮疹/脱屑和腹泻。

试验11559是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗晚期肾癌的多中心、非随机的III期临床研究，包括中国大陆和台湾，该研究正在进行中。目前在所有的至少接受过1次索拉非尼治疗的29名患者中，21名患者（72.4%）发生了与药物相关的不良事件，常见的为手足综合征（27.6%），皮疹（20.7%），高血压（6.9%），腹泻（6.9%），疲劳（6.9%）等。在试验室中索拉非尼体现了良好的安全性，发生的不良事件大多轻微，且可以耐受。表4所列为截至到2006年5月底所观察到的与药物相关的不良事件。

表4：试验11559中发生的与药物相关的不良事件

在所有接受治疗的患者中，4名患者共发生5例严重不良事件（SAE），其中一名台湾患者在服药期间因为外伤而出现脑出血，报告为SAE，其余4例SAE分别是：手足综合症，发热，胸水和不全肠梗阻，其中除了手足综合症外均经研究者和拜耳公司总部判断与研究药物无关。

【禁忌】

对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

【注意事项】

尚缺乏充分的中国人群临床研究数据，因此须在有本品使用经验的医生指导下使用。

皮肤毒性：手足综合征和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足综合征通常多为NCICTC（国际肿瘤通用毒性标准）1到2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重且反应持久的患者可能需要永久停用索拉非尼。严重手足综合征应永久停药。

高血压：服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。药物相关的高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。应常规监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用索拉非尼。

出血：服用索拉非尼治疗后可能增加出血机会。严重出血并不常见。一旦出血需治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。

华法林：部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或凝血时间国际标准化比值（INR）升高。对合用华法林的患者应常规监测凝血时间、INR值并注意临床出血迹象。

伤口愈合并发症：服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行专门的研究。需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼，手术后患者何时再应用索拉非尼的临床经验有限，因此决定患者再次服用前应先从临床考虑，确保伤口愈合。

心肌缺血和/或心肌梗死：在试验1中，治疗相关的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率（2.9%）高于安慰剂组（0.4%）。不稳定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者没有入组该实验。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应该考虑暂时或长期终止索拉非尼的治疗。

肝损：没有肝损Child Pugh C级的患者的研究资料。由于索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。

药物-药物相互作用：建议索拉非尼和通过UGITAI途径代谢的药物（如伊立替康）联用时应予注意。

对驾驶和机器操作的影响：目前尚无索拉非尼对驾驶和机器操作的影响的研究。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

尚无怀孕期妇女服用索拉非尼的足够临床资料。动物实验表明药物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代谢产物可通过大鼠的胎盘屏障，推测索拉非尼可抑制胎儿的血管生成。

育龄妇女在治疗期间应注意避孕。如在孕期应用索拉非尼，应告知患者药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形，发育障碍的胎儿死亡（胚胎毒性）。

孕期避免应用索拉非尼。只有在治疗收益超过对胎儿产生的可能危险时，才应用于妊娠妇女。

基于已知的索拉非尼多激酶抑制机理和动物研究结果：当在动物中的暴露量显著低于临床剂量时发生多种不良反应，从而推测孕妇服用索拉非尼会危害胎儿。

索拉非尼治疗期间应停止哺乳。

育龄妇女

动物试验表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治疗期间和治疗结束至少2周内应采用足够的避孕措施。

哺乳

目前尚未知索拉非尼是否通过人类乳汁分泌。动物试验表明索拉非尼和/或其代谢产物可分泌到乳汁中。由于很多药物从乳汁中分泌，并且索拉非尼对婴儿的作用尚为研究，因此妇女在该药治疗期间应停止哺乳。

生殖能力

动物试验结果表明索拉非尼损害男性和女性的生殖能力。

【儿童用药】

尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性有效性资料。

【老年用药】

不需根据患者的年龄（65岁以上）调整剂量。

【药物相互作用】

CYP3A4诱导剂：尚无CYP3A4诱导剂影响索拉非尼药物代谢的临床资料。CYP3A4诱导剂（如利福平、贯叶连翘（或贯叶金丝桃，俗称圣约翰草）、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松）可能加快索拉非尼的代谢，因此降低索拉非尼的药物浓度。

CYP3A4抑制剂：酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日1次连续7天，并合用索拉非尼单剂量50mg，索拉非尼的平均血药浓度并未改变。所以索拉非尼和CYP3A4抑制剂之间不可能存在药物代谢的相互作用。

CYP2C9底物：华法林是CYP2C9的底物，通过比较服用索拉非尼和安慰剂的患者来评估索拉非尼对华法林代谢的影响。与安慰剂组相比索拉非尼合用华法林的患者的平均PT-INR值并未改变。但患者合用华法林时应定期监测INR值。

CYP异构体选择性底物：对于这些细胞色素P450同工酶，索拉非尼既不是抑制剂也不是诱导物。

和其他抗肿瘤药物的相互作用：临床试验中，索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行联用，包括吉西他滨，奥沙利铂，阿毒素和伊立替康。索拉非尼不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。索拉非尼和阿毒素联用时可引起肝癌患者体内阿毒素的平均AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用时，伊立替康活性代谢产物SN-38（通过UGTIA1酶代谢）的AUC升高67%-120%，伊立替康的AUC值升高26-42%。与此相关的临床意义尚未知。

【药物过量】

尚无索拉非尼服用过量的特殊治疗措施。

索拉非尼的最高剂量为0.8g，每日两次，在此剂量下所观察到的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。

如怀疑服用过量，则应停药并对患者进行密切观察和相应的支持治疗。

【临床试验】

在以下4个临床试验中进行了索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的安全性及有效性研究：

试验11213是一项在903名患者中进行的III期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。主要研究终点是总生存率（OS）和无进展生存时间（PFS），次要研究终点是肿瘤反应率。患者被随机分为两组，试验组索拉非尼0.4g，bid（N=451），对照组给予安慰剂（N=452）。两组的基线人口统计学特征是均衡的。接近一半的患者ECOG评分为0，另一半的患者为低MSKCC预后组。据估计，在一个基于220名患者死亡的中期生存分析中，接受索拉非尼治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者的OS延长了39%。相对危险度（索拉非尼治疗组的死亡危险度与安慰剂组的比值）的估计值是0.72（95%置信区间是0.55-0.95；P=0.018。中期分析的统计学显著性阈值是P<0.0005）。PFS分析中包括769名患者，随机分为两组，试验组索拉非尼0.4g，bid（N=384），对照组给予安慰剂治疗（N=385）。通过设盲的、独立的、影像学检查方法用RECIST标准对PFS进行疗效评价，其结果是：索拉非尼治疗组患者的中位PFS（167天）是安慰剂治疗患者中位PFS的2倍（84天）（风险指数HR=0.44；95%置信区间：0.35-0.55；P<0.000001）。试验中还研究了两种治疗方式在不同亚组的患者之间对PFS的影响。这些亚组包括：年龄65岁以上或以下；ECOG评分为0或1：MSKCC预后风险分类为1，既往的治疗是针对进行性转移性疾病还是原发病；确诊时间是在1年半以内还是1年半之前。试验证明，索拉非尼对PFS的影响在这些不同亚组之间是一致的，包括那些既往没有用白介素2或者干扰素治疗过的患者（N=137，索拉非尼组65名患者，安慰剂组72名患者）。这些患者中接受索拉非尼治疗的患者中位PFS为172天，接受安慰剂的患者的中位PFS为85天。研究者按照RECIST标准对肿瘤进行影像评估。在索拉非尼组中，1名患者（0.2%）为CR（安全有效），43名患者（9.5%）为PR（部分有效），333名患者（73.8%）为SD（疾病稳定）。在安慰剂组中，无一患者（0%）达到CR，8名患者（1.8%）为PR，239名患者（52.9%）为SD。与安慰剂组相比，索拉非尼组总体上没有导致肾癌特异症状或健康相关生活质量的恶化（FKSI-10）。试验结果显示，在分别进行了18周和24周的治疗之后，接受索拉非尼治疗的患者其FKSI-10总评分（分别是55%和44%）和FACT-G PWB评分（分别是57%和47%）高于安慰剂组（FKSI-10，分别是33%和21%，FACT-G PWB，分别是37%和21%）。根据统计学推算，最终OS的结果分析将于观察到约540例死亡患者时进行。目前试验仍在随访阶段，将继续对药物的安全性进行监测。

试验100391是一项随机、不连续的II期临床研究，以出现了转移的恶性肿瘤的患者为研究对象，其中包括肾细胞癌（RCC）的患者。试验的主要终点是随机后（N=65）24周时无肿瘤进展的患者在全部患者中所占的比例。试验的结果表明，索拉非尼组的PFS（163天）显著高于安慰剂组（41天），差异具统计学意义（P=0.0001，HR=0.29），索拉非尼组的无肿瘤进展比例（50%）显著高于安慰剂组（18%）（P=0.0077）。

试验11515是一个在日本开展的一项非随机、非对照、开放的索拉非尼治疗晚期肾癌的II期临床研究。主要目的是观察索拉非尼0.4g，每日2次给药的安全性、有效性以及药代动力学特征。外部评审委员会（独立的评审专家，包括放射学专家）依照RECIST标准对研究者就肿瘤反应的评价作了审核：外部评审委员会确认试验中的16名患者为“部分缓解”（PR）缓解率为12.4%；研究者评价有19名患者为“部分缓解”（PR），缓解率为14.7%。基于研究者的评价，中位无进展生存期（PFS）是224天。安全性结果见【不良反应】项。

试验11559是一项在中国大陆和台湾进行的索拉非尼治疗晚期肾癌的多中心、非随机的III期临床研究，目前研究正在进行。截止到2006年5月底，有29名患者接受了至少一次索拉非尼的治疗，对其中的21名患者进行了疗效评价，其中最佳疗效评价为：1名患者为部分缓解（PR，4.8%，未经确认）；17名患者为疾病稳定（SD，81.0%），3名患者为疾病进展（PD，14.3%）总的临床受益率为85.7%。安全性结果见【不良反应】项。

【药理毒理】

药理作用 索拉非尼是多种激酶抑制剂，在体外可抑制肿瘤细胞增殖。

索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖，包括小鼠肾细胞肾癌、RENCA模型和无胸腺小鼠移植多种人肿瘤模型，并抑制肿瘤血管生成。

毒理研究 致癌性，致突变性，生育力损害

通过小鼠、大鼠、犬和兔评价了索拉非尼的临床前安全性。

重复剂量毒性试验显示不同器官轻度至中度的改变（退化和再生）。

幼年和发育期犬多次给药后可观察到对骨和牙齿的影响，包括索拉非尼剂量达600mg/m2体表面积时（相当于临床推荐剂量500mg/m2体表面积的1.2倍）股骨骺板不规则增厚，此生长板附近骨髓细胞减少（200mg/m2/天）和牙质成分的改变（600mg/m2/天）。在成年犬未发现类似情况。

以哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢）进行了体外染色体畸变试验，索拉非尼在代谢激活时具遗传毒性。生产过程中某一中间体的体外细胞遗传学试验（Ames试验）结果为阳性，药品中其限度控制在0.15%以下。Ames试验和小鼠体内微核试验表明索拉非尼不具有遗传毒性（受试药物中此中间体含量0.34%）。

未进行索拉非尼的致癌性试验。

未进行特异性动物生育力试验。重复用药毒性试验观察到动物的生殖器官改变，因此可预见药物对雄性和雌性生育力的损害。

大鼠、兔应用索拉非尼出现胚胎毒性、致畸性，包括母体和胎儿的体重减轻，流产机率增加，外表和内脏畸形增多。大鼠和兔口服剂量分别为6mg/m2/天、36mg/m2/天时观察到对胎儿的不良后果。

【药代动力学】

尚缺乏中国人群的药代研究数据，以下均为来自外国人体药代动力学研究数据。

与口服溶液相比，服用索拉非尼片剂平均相对生物利用度为38-49%。

索拉非尼的清除半衰期约为25-48小时。与单剂量给药相比，重复给药7天可达到2.5-7倍的蓄积。

给药7天后，索拉非尼血液浓度达到稳态，平均血液浓度峰谷比小于2。

吸收分布

索拉非尼口服后约3小时达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似。高脂饮食时，索拉非尼的生物利用度较禁食状态时降低29%。

当口服剂量超过400mg，每日2次时，平均Cmax和AUC的升高不成线性关系。

在体外，索拉非尼与人血浆蛋白结合率为99.5％。

代谢和清除

索拉非尼主要在肝脏内通过CYP3A4介导的氧化作用代谢，除此之外，还有UGTIA9介导的糖苷酸代谢。

酶抑制性体外试验

人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高某些药物（这些酶的底物）的血药浓度。

索拉非尼通过UGTIAI和UGTIA9通路抑制糖苷酸代谢。当这些药物和索拉非尼合用时，可能会增加UGTIAI和UGTIA9的代谢底物的暴露浓度。

体外试验显示索拉非尼抑制CYP 2B6和CYP 2C8，Ki值分别是6和1-2μM。当和索拉非尼同时用药时，CYP 2B6和CYP 2C8的全身暴露量升高。

CY2C9底物

人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制CYP2C9，其Ki值为1-8μM。通过患者（索拉非尼组合安慰剂组）合用华法林来评价索拉非尼对CYP2C9底物的潜在作用，索拉非尼组患者的PT-INR相对于基线的平均变化并不高于安慰剂组。该结果表明索拉非尼并非CYP2C9的体内抑制剂。

特殊人群的药代动力学

老年人（65岁以上）、性别

人口数据资料显示不需根据患者的年龄或性别调整剂量。

儿童患者

尚无儿童患者的药代动力学数据。

肝损害患者

索拉非尼主要由肝脏清除。

轻度（Child-Pugh A，N=14）到中度（Child-Pugh B，N=8）肝损害患者的药物暴露与无肝功能损害患者的暴露范围一致。暴露量位于无肝损害患者的变化范围内。重度肝损害患者（Chind-Pugh C）应用索拉非尼的药代动力学研究尚未进行。

肾损害患者

对于正常肾功能（N=71），轻度肾功能损害（CrCl>50-80mL/min，N=24）或中度肾功能损害(CrCl 30-50mL/min，N=4)未观察到索拉非尼(0.4g，每日2次)稳态AUC和肾功能之间的关系。重度肾功能损害(CrCl<30mL/min〕或进行透析的患者应用索拉非尼药代动力学研究尚未进行。

人种

一个在日本人中进行的小样本的药代动力学试验(N=6)中，受试者接受索拉非尼0.4g，每日2次给药，将该试验中有限的数据与高加索人I期药代动力学试验综合相比(N=25)，索拉非尼在日本人中的系统暴露量较低。鉴于索拉非尼的药代动力学参数在日本患者间存在中度至高度个体差异，该发现的临床意义尚不明确。

【贮藏】

低于25℃密封保存。请将药品放置在儿童触及不到的地方。

【包装】

60片/盒，铝铝包装。

【有效期】

30个月

【生产企业】

拜耳医药保健股份公司 德国