B细胞淋巴瘤的治疗进展

摘要：在过去的十年中，大量治疗淋巴瘤的新药被史无前例的大量的开发。这些新药中的大部分靶向对淋巴瘤的生长和增值至关重要的分子和信号通路。B细胞淋巴瘤特异性的单克隆抗CD20抗体-美罗华的问世，比过去50年中的任何药物都极大地改善了淋巴瘤患者的预后。现在死于侵袭性B细胞淋巴瘤的患者比美罗华问世之前减少了将近一半。许多临床上试验有效地药物主要是靶向淋巴瘤细胞表面特异性表达或优先表达的表面分子。开发这些新药的先决条件是识别出参与淋巴瘤致病和进展的异常细胞信号通路。新的治疗靶点包括酪氨酸受体，周期素依赖性蛋白激酶，组蛋白脱乙酰基酶和参与凋亡调控的分子。在合理设计的前瞻性研究中，如何定义这些新药单独应用或与固有化疗方案联合使用中的作用成为临床淋巴瘤研究的主要挑战之一。天津市肿瘤医院肿瘤内科赵培起

引言：淋巴瘤作为第五大肿瘤，在发达国家里更为常见。其中，90%淋巴瘤起源于B细胞，10%起源于T细胞。世界卫生组织（WHO）对淋巴瘤的分类主要是基于它的形态学、免疫学、遗传学和临床特征^[1]。在这些淋巴瘤新药中，这篇综述将重点讨论那些已经完成临床评价的药物，而不包括仍处于临床前试验的药物。

侵袭性B细胞淋巴瘤

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphomas，DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodkgin lymphomas，NHL）类型，占NHL的30-40%。美罗华联合CHOP方案（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松）是国际公认的治疗DLBCL的标准治疗方案。基因表达图谱将DLBCL分为三种亚型：活化B细胞样的DLBCL，生发中心样的DLBCL和纵隔大B细胞淋巴瘤。活化B细胞型与生发中心型DLBCL在细胞起源，致病机理和预后方面存在不同。对淋巴瘤致病机理的不断了解为发展靶向参与信号传导、凋亡和分化的分子打下了基础。

细胞毒类药物

许多细胞毒类药物可治疗侵袭性淋巴瘤。苯达莫司汀已经被批准用于治疗惰性淋巴瘤，并在一些国家用于治疗慢性粒细胞白血病和多发性骨髓瘤，但是它在治疗侵袭性淋巴瘤中的作用还没得到确立。Pixantrone缺乏被认为与米托蒽醌心脏毒性相关的5,8二羟基置换组，它优于研究者针对侵袭性淋巴瘤所选用的三线治疗方案^[2]，目前正在进行早期适应症的试验。吉西他滨和奥沙利铂的联合使用对于治疗复发的DLBCL有效并且对于不适合接受大剂量化疗和骨髓干细胞移植的患者具有良好的耐受性^[3,4]。其他细胞毒类药物治疗DLBCL的经验有限，而不具备评价其在侵袭性淋巴瘤中的作用。

抗体

针对侵袭性淋巴瘤的治疗有许多新的抗体：抗CD20抗体，靶向CD20以外其他抗原的抗体，放射性核素偶联的抗体，毒素偶联的抗体，生物特异性的抗体，嵌合体的抗原受体结构。

美罗华是一种人/鼠嵌合体的靶向表达于正常B细胞和B细胞淋巴瘤细胞表面的CD20的单克隆抗体。美罗华联合CHOP或CHOP样方案已经将DLBCL相关的死亡率降低到十年前的不到一半，而并不伴随毒性反应的增加^[5,6]。美罗华的毒性反应较轻，并常常仅限于首次应用。这些毒性反应包括呼吸困难，高热，它们多数是自限性的，并在减慢滴注速度时缓解。美罗华的其它不良反应包括单纯性疱疹病毒口腔炎和带状疱疹发病率的增加。

第二代的抗CD20抗体并不是嵌合体而是人源化得抗体。与I型抗CD20抗体（美罗华类）相比，II型抗体并不以脂筏的形式引起CD20分子的易位。II型抗体具有更强的补体依赖性的细胞毒性和更强的针对B细胞的直接作用。新型I型CD20抗体包括：ofatumumab, ocrelizumab^[7],AME-133, PRO131921, and veltuzumab^[8,10]。这些抗体的副反应的范围与美罗华相似。Ofatumumab在复发或难治性滤泡淋巴瘤^[13]和慢性粒细胞白血病中的疗效得到了确认，并得到了美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局的批准。但是它对DLBCL仍然无效。GA-101是第三代的人源化的抗CD20抗体，由于它更容易与FcγRIIIa结合^[9]，与美罗华相比，它增加了抗体依赖性的细胞毒性。这些新抗体是否能够替代美罗华来治疗DLBCL还有待观察。这些新型的CD20抗体在临床前试验模型中能更有效的清除淋巴结中的B细胞，这会使病人的免疫抑制作用更强并且感染率更高。

CD22的独特之处在于它与抗体结合后可以进入细胞，这使它成为放射免疫治疗和抗体毒素结合物中一个很有意义的靶点。依帕珠单抗是一种人源化得抗CD22抗体，它能够解决DLBCL细胞中CD20异型性表达的问题。它的副作用在首次应用时是最显著的，包括呕吐、呼吸困难、恶心、背疼、上呼吸道感染、腹泻和咳嗽。美罗华和依帕珠单抗联合治疗DLBCL的有效率为67%，高于这两个抗体单用的有效率^[15]。但是，美罗华和依帕珠单抗联合CHOP方案对初治的DLBCL患者的效果并不优于美罗华联合CHOP方案，即使前者的III度和IV度中性粒细胞减少性发热更加常见。

Galiximab是B7配体家族的一员，它能够直接靶向CD80分子。CD80是参与T细胞、正常和恶性B细胞调控的一种辅刺激分子。Galiximab阻断了CD28和CD80之间的共刺激作用。常见的不良反应包括疲劳、恶心、头痛和罕见的血细胞减少。Galiximab单用或与美罗华联用治疗DLBCL的临床经验有限^[10]。

CD40促效剂能够加强抗原递呈，破坏容忍，绕过T细胞辅助，并引起CD40阳性细胞的凋亡。抗CD40的抗体SGN-40(dacetuzumab)在B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的早期实验中被证明是有效地^[16]。疲劳、发热和头痛是其最常见的副反应。21个DLBCL患者中4个缓解，其中2个完全缓解并持续4个月^[17]；然而，由于预期的较好的效果没有达到，一个2b期的安慰剂对照组试验被叫停。

Mapatumumab是一种单克隆抗体，它的靶点是肿瘤坏死因子相关的凋亡介导的配体受体TRAIL-R1；lexatumumab的靶点是TRAIL-R2，通过激活外源性的细胞死亡途径来介导细胞凋亡。Mapatumuma的耐受性良好，疲劳、恶心、食欲不振和腹痛是其最常见的副反应。抗TRAIL抗体单独使用疗效甚微。然而在体外实验中由于它们和几个细胞毒药物具有协同作用，mapatumumab^[18], lexatumumab^[19]和conatumumab^[11]和常规化疗方案联合的疗效正在评价当中。

贝伐单抗能够与血管内皮生长因子结合，已被批准用于治疗几种实体瘤。常见的不良反应包括高血压、蛋白尿、血栓栓塞、影响创伤愈合和出血。DLBCL能引起大量的新生血管生成，有间质-2标志的DLBCL可能对于新生血管生成的抑制更加敏感^[20]。然而，比较RCHOP 和RCHOP联合贝伐单抗治疗初治的DLBCL的MAIN实验(NCT00486759)由于大量心脏毒性和缺乏受益而早早结束。

T淋巴细胞的激活需要两个信号。一个是抗原识别后T细胞受体复合物的呈递，二是共刺激受体，例如CD28的衔接。相反的抑制信号，例如细胞毒性T淋巴细胞抗原4呈递的信号调控免疫反应，提高T细胞活化的阈值。通过抗CTLA4单克隆抗体阻滞CTLA4提高了了T细胞的抗瘤效果。Ipilimumab在各种恶性肿瘤患者中的1/2期临床试验表明：ipilimumab是安全有效地。特别是在一个进展期黑色素瘤的随机试验中，与gp100疫苗相比，ipilimumab显著延长了生存期^[21]。在一个复发性或难治性淋巴瘤1/2期试验中，ipilimumab对三分之一的DLBCL患者有效，包括超过31个月的完全缓解^[22]。表2列举了在非霍奇金淋巴瘤患者中评价的其它抗体。

两个放射性核素偶联的抗CD20抗体已经被批准用于治疗滤泡型淋巴瘤，¹³¹I-tositumomab (仅在美国) and ⁹⁰Y-ibritumomab tiutexan。毒性反应主要是血液系统影响，血细胞最低点一般在第7-9周，并持续1-4周。血液毒性的风险随着骨髓受累程度的增加而增加。因此，放射性核素偶联的抗CD20抗体不应该给予淋巴瘤浸润到骨髓的患者。在一个复发或难治性DLBCL的II期试验中，⁹⁰Y-ibritumomab tiutexan对于美罗华初治的患者是安全有效的，但是对于那些美罗华治疗过的患者，它的有效率仅为19%，其中12%为完全缓解或不确定完全缓解。在初治的老年DLBCLII期试验中，先用CHOP方案后用⁹⁰Y-ibritumomab tiutexan的2年无进展生存率为75%，总生存率为95%^[23]。高危老年患者序贯应用RCHOP方案和⁹⁰Y-ibritumomab tiutexan也得到了鼓舞人心的结果^[24]。几个2期试验表明：高剂量放射免疫治疗有可能成为用自体干细胞移植、标准剂量放射免疫治疗加大剂量化疗或高剂量放射免疫治疗加高剂量化疗治疗复发性DLBCL前的一种治疗方案^[25]。然而，美罗华在应用后9个月还能检测到血清浓度，并跟CD20分子还具有很强的亲和力，我们并不期望放射性标记的CD20抗体与DLBCL后续治疗存在相关性。这也适合于放射性标记的抗CD22抗体，在1个复发或难治性的DLBCL小样本试验中其有效率为50%^[26]。

抗体毒素结合物是抗体通过一个交联剂将毒性药物连接在一起，它通过细胞表面抗原与抗体配对而选择性的将细胞毒性药物传递肿瘤细胞内。获得批准的抗体毒素复合物包括治疗CD33阳性的复发的急性粒细胞白血病的gemtuzumab ozogamicin和治疗顽固性或再发的皮肤T细胞淋巴瘤的denileukin diftitox。在早期的临床试验中(NCT00515892)，抗CD22抗体与pseudomonas toxin偶联。Inotuzumab ozogamicin (CMC-544)是一个偶联了次孢霉素的抗CD22抗体。次孢霉素是一种能与DNA结合，通过引起DNA双链断裂而导致细胞凋亡的抗生素类抗肿瘤药。1/2期实验表明主要的副反应是血液系统疾病，特别是可逆性的血小板减少症。14位应用inotuzumab ozogamicin (CMC-544) 和美罗华联合治疗的DLBCL患者，有6个完全缓解^[27]。表3列举了其它的新型抗体毒素结合物。

双特异性的T细胞参与（BiTe）的抗体结构在抗体常规剂量的千分之一时仍具有活性。Blinatumomab (MT103)是一个双特异性的抗体结构，它的靶点是T细胞CD3分子和在B细胞的不同分化阶段和所有B细胞淋巴瘤都共同表达的CD19分子，并对美罗华耐药的患者具有很高的有效率^[30]。如果这个结构的中枢神经系统毒性（定向力障碍、言语障碍）能够被修饰或皮下用药所控制，这种新原理将会使DLBCL免疫治疗取得实质性的改进。

表达嵌合体抗原受体的T细胞具有一个亲合体抗原受体结构（例如单克隆抗体来源地单链Fv）。该结构能够与信号分子（例如CD3抗原ζ链）结合从而活化表达相应的嵌合体抗原受体的T细胞。基因修饰的表达嵌合体抗原受体和靶向CD19和CD20的免疫治疗在治疗淋巴瘤的过程中，表现出预期的效果^[31]。然而这个方法的物流之复杂，将阻止它的广泛应用。表3列举了其它的抗体偶联结构。

其它的靶向治疗

随着对淋巴瘤生长及信号转导通路机制的了解已经为新药的研制提供了许多靶点。目前正在临床研究的治疗DLBCL的新药包括：免疫调节剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、激酶抑制剂、mTOR抑制剂和靶向凋亡通路的药物。

沙利度胺和它的衍生物代表着一类具有抗炎、抗血管生成和免疫调节特性的抗肿瘤药物。它们通过直接的细胞毒性和间接的干扰肿瘤微环境来靶向肿瘤细胞。沙利度胺类似物的抗瘤活性与其母体化合物相当甚至更强，但是神经毒性更小。这些类似物包括对多发性骨髓瘤和骨髓异常增生综合症有效地lenalidomide, pomalidomide和actimid。根据体外的数据，似乎能看出除了抑制调节性T细胞、效应T细胞的共刺激和激活自然杀伤细胞以外，抗增殖作用和细胞因子(肿瘤坏死因子α、白介素6、白介素8、血管内皮生长因子)下调是对血液恶性肿瘤的生存和生长最为重要的。而且，免疫调节类药物抑制血管生成，并通过抑制AKT途径和加强P21肿瘤抑制基因的表达而直接发挥抗肿瘤增殖作用。然而，这些体外实验尚未得到体内实验的证实。考虑到体内免疫调节细胞因子的复杂的相互作用，许多体外实验还未得到阐述。在II期试验中，来那度胺对复发或难治性DLBCL的有效率为20%-30%^[32,33]。最常见的不良反应是中性粒细胞减少和血小板减少。在侵袭性B细胞淋巴瘤1/2期试验中，10天的Lenalidomide (25 mg)加上足量的RCHOP-21方案是可行的，不会延误治疗^[34]。 pomalidomide 和actimid治疗侵袭性淋巴瘤中的结果还未见报告。

蛋白酶体抑制剂干扰泛素-蛋白酶体途径，对于真核细胞内蛋白质的降解非常重要。由于许多蛋白质参与了细胞周期、细胞凋亡的调控和转录因子的激活（这是蛋白酶介导其降解的作用物），使得干扰泛素-蛋白酶体途径成为癌症治疗中一个非常吸引人的策略。硼替佐米作为第一个蛋白酶抑制剂，其最主要的毒性是血小板减少及周围神经病变。套细胞淋巴瘤是对硼替佐米最敏感的淋巴瘤。硼替佐米单药治疗DLBCL的效果令人失望。然而，因为核因子κB（一种核因子抑制剂- IκB是26S蛋白酶体的底物，通过蛋白酶体抑制剂引起IκB稳定导致了核因子κB活性的减弱。κB的稳定使得蛋白酶体抑制剂成为治疗高表达NFκB 家族靶基因肿瘤的一个亮点。这样的肿瘤包括DLBCL中的ABC亚型^[19]。在一个27位DLBCL患者的小样本研究中^[35]，与GBC亚型相比，bortezomib联合化疗在ABC亚型中获得了更好的有效率(83% vs 13%; p<0.001)和中位生存期 (10.8月 vs 3.4月; p=0.003)，这表明硼替佐米提高了ABC亚型DLBCL而不是GBC亚型DLBCL的化疗效果，并为遗传类型不同的DLBCL患者提供了不同的治疗方法。如果这得到证实，CHOP样的方案与Bortezomib联合将成为第一个为DLBCL的两个主要生物亚型提供不同的治疗方案的代表。通过其他策略来下调NFκB仍然是不可行的，例如，Iκ 激酶和janus信号激酶抑制剂。

几个目前临床试验中治疗淋巴瘤的蛋白酶体抑制剂包括：MLN9708 (NCT00893464), CEP-18770 (NCT00572637), carfilzomib, PR-047和NPI-0052。尽管这些分子都是体外实验中蛋白酶体抑制剂，但它们在酶结合动力学方面的不同将导致其在疗效和安全性上存在差异。虽然这些药与硼替佐米的疗效无法比较，但是它们在体外细胞系中结果仍然令人鼓舞^[36]。

mTOR激酶（雷帕霉素在哺乳动物中的靶点）是生长信号的关键性介质，它来源于磷脂酰基醇3激酶(PI3K)。PI3K激活后通过AKT可以使mTOR表达增加，而通过AMP-活化蛋白激酶系统可以抑制其表达。mTOR的下游靶点, p70 S6 激酶和4E结合蛋白是蛋白质合成的重要调控者，并且通过上调细胞周期蛋白-D1也能控制细胞周期。用雷帕霉素（也称西罗莫司）可以抑制mTOR，它首先是作为免疫抑制剂被发现的，它能够阻碍PI3K 信号系统中的致癌性转化和肿瘤进展。研究发现mTOR参与了多种肿瘤的激活途径，这使得mTOR抑制剂进入了临床试验。Temsirolimus和everolimus已被允许治疗肾癌。在20位复发或难治性的DLBCL患者中，应用everolimus后7位有效^[37]。在一个随机研究中，研究者对复发或难治性套细胞淋巴瘤患者进行了补救治疗，结果显示特癌适疗效较好^[38]，这使得它在2010年被批准治疗复发性套细胞淋巴瘤。最常见的副反应是血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。非血液系统副反应包括高血糖、高脂血症和乏力。22例弥漫大B细胞淋巴瘤患者有10例对temsirolimus有效^[39]，而ridaforolimus治疗侵袭性淋巴瘤的治疗数据未见报告。正在试验阶段的干扰mTOR途径的化合物有sirolimus (NCT00776373),泛- PI3K抑制剂GDC-0941 (NCT00876122), PI3K 和mTOR 激酶双重抑制剂GDC-0980 (NCT00854126),，泛- PI3K/mTOR抑制剂SF1126 (NCT00907205), XL765（PI3K I类亚型PI3K/TORC1/TORC2 (NCT00485719)和mTOR的选择性双重抑制剂）和CAL-101 (NCT01088048)^[40,41]。

组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)是一种能促使乙酰基脱离组蛋白和非组蛋白（包括转录因子和分子伴侣）的一种调解器。(HDACs)既能调控肿瘤抑制基因的表达，又能调控参与肿瘤启动和进展的转录因子的活性。组蛋白去乙酰化的异常是由于HDAC的活性和表达增加，这常常和病理的基因阻遏和肿瘤转化相关。目前研制成功的HDAC抑制剂包括：氧肟酸盐，环形肽，脂肪族酸，苯酰胺类。HDAC抑制剂Vorinostat已经被FDA批准用于治疗复发或难治性的皮肤T细胞淋巴瘤^[42]。虽然Vorinostat和其它药物合用具有协同和累积效应，但是它在治疗DLBCL和套细胞淋巴瘤方面的疗效仍然不确定。它的副反应包括腹泻、恶心、疲劳、脱发、血小板减少和粒细胞减少。Belinostat是一种HDAC氧肟酸盐，在I期试验中，它对DLBCL患者有效^[43]。Romidepsin(depsipetide)^[44]是1类和2类HDACs的选择性抑制剂，它已经被FDA批准用于治疗复发性皮肤T细胞淋巴瘤它与belinostat联合能协同 bortezomib对套细胞淋巴瘤细胞系的抗肿瘤作用^[45]。表4列举了正在临床试验的其它HDACs抑制剂。

内源性的细胞死亡途径，又叫做线粒体凋亡途径，它是由线粒体内的许多信号所诱导。其中最重要的调控物质属于B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）家族。抗凋亡家族成员Bcl-2, Bcl-B, Bcl-Xl, A1和Mcl-1具有相同的Bcl-2同源区域1-4。凋亡效应是由多区域家族成员Bax and Bak 和 the BH3蛋白, Bad, Bik, Bid, Bim, Bmf, HrK, Noxa, and Puma共同介导的。一旦激活以后，Bax and Bak将诱使细胞色素C进入胞浆，进而活化酶级联反应引起细胞凋亡。而抗凋亡的Bcl-2家族成员则通过阻止Bax and Bak的活化而抑制细胞色素C的释放。凋亡BH3蛋白通过与Bcl-2蛋白结合和释放Bax and Bak作用于Bax and Bak的上游^[46]。40%的DLBCL过表达Bcl-2。

第一个临床试验的Bcl-2反义核苷酸是oblimersen，7位DLBCL患者应用后有2位部分缓解；然而，他似乎对惰性淋巴瘤更有效^[47]。在小分子的Bcl-2抑制剂中，Bad样的BH3通过与Bcl-2, Bcl-Xl, and Bcl-W结合和释放Bcl-2家族促凋亡成员而引起细胞凋亡。ABT-263 和 ABT-737治疗淋巴瘤和小细胞肺癌的实验正在进行当中^[48,49]。主要的毒副反应是剂量依赖性的急性血小板减少症。

存活素是凋亡蛋白的一种双效抑制剂，它的功能涉及阻止细胞凋亡和调控细胞有丝分裂。生存素表达于大部分的人类肿瘤中，而在正常细胞中不表达。肿瘤病人都有自发的抗生存素T细胞反应，这使得生存素成为抗肿瘤免疫治疗中一个非常好的靶点^[50]YM155是一种生存素抑制剂，它能够提高美罗华对DLBCL的抗肿瘤作用，并在1/2期的试验中，使得非霍奇金淋巴瘤患者的缓解期持续8个月到48个月^[51]。副反应有口腔炎、发热、恶心和可逆的血清肌酐升高。

热休克蛋白是细胞生长、分化和生存所必须的分子伴侣。热休克蛋白的抑制将导致所谓的客户蛋白如：激酶、信号转导蛋白和突变型致瘤蛋白的降解。

酪氨酸激酶抑制剂阻断参与细胞内信号处理的酪氨酸激酶。这些抑制剂可以阻断一个或多个信号的传导（多酪氨酸激酶抑制剂）。蛋白激酶C β(PKCβ)是B细胞信号传导和生存中的关键酶，它在淋巴瘤的许多种亚型中都过度表达。Enzastaurin 是一种口服的丝氨酸、苏氨酸激酶抑制剂，在体外实验中它能够通过抑制PKCβ, PI3K 和 AKT途径的信号传导，诱导细胞凋亡、降低细胞增殖并抑制肿瘤诱发的血管生成。而且，有报道将PKCβ的表达情况作为DLBCL患者预后的一个向导^[52]。Enzastaurin对套细胞淋巴瘤和DLBCL是有效的^[53,54]。它的副反应有乏力、水肿、头痛、运动神经痛和血小板减少。目前，一个大的国际试验正在评估Enzastaurin作为高危DLBCL患者行RCHOP治疗后完全缓解的巩固治疗。

Syk是一种酪氨酸激酶，它参与B细胞及T细胞抗原受体的信号转导。Fostamatinib是一种口服型Syk抑制剂，它具有良好的耐受性，在23位DLBCL患者中其有效率位22%并且有一位为完全缓解^[55]。Tipifarnib是一种法呢基转移酶抑制剂，它对套细胞淋巴瘤有效^[56]。

Aurora激酶家族有三个成员，aurora A ,B ,C。Aurora A, B是细胞分裂所必需的调解者，这使它成为非常理想的治疗靶点。

周期素依赖性的蛋白激酶(CDKs)常常在癌细胞内过度表达。Alvocidib (也称flavopiridol) 是一种对慢性淋巴细胞白血病效果明显的pan-CDK抑制剂^[57]，并在一个1/2期的临床试验中，它使得10位复发或难治性DLBCL患者中有一位部分缓解^[58]。主要的副反应有中性粒细胞减少、呕吐和腹泻。表6列举了治疗淋巴瘤的其它的CDK抑制剂。

侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤

WHO将T细胞非霍奇金淋巴瘤分为12个亚型。周围性的T细胞淋巴瘤没有被特殊分类。系统性的间变大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞的T细胞淋巴瘤是最常见的周围型的T细胞淋巴瘤亚型，而结外NK/T细胞淋巴瘤亚型在东亚更为常见。大部分的T细胞淋巴瘤都是侵袭性的，包括 PTCL-NOS, AILT和 anaplastic lymphoma kinase (ALK)-negative ALCL。ALK-positive ALCL and the cutaneous T-cell lymphomas发展较为缓慢，因此在本综述中不予讨论。

侵袭性的T细胞淋巴瘤的预后比侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤差，5年无病生存率低于30%。PTCL治疗的基石仍然是以CHOP为主的化疗，即使复发或进展的比率显著高于DLBCL组^[59]。PTCL患者用CHOEP （CHOP plus etoposide 100 mg/m² days 1–3)方案替代CHOP方案化疗的效果更好^[60,61]。这些研究表明CHOEP是一个更适宜治疗PTCL的化疗方案，至少对于能忍受CHOEP和CHOP的年轻患者^[62]。

细胞毒性药物

Pralatrexate是一种与还原叶酸受体具有很强结合能力的叶酸类似物，还原叶酸受体是天然叶酸进入细胞的主要运载体。经典的叶酸类似物通过RFC-1进入胎儿和肿瘤细胞，而不能进入正常组织。在pralatrexate治疗复发的或难治性的PTCL患者的II期试验中，有效率为28%，其中完全缓解率9%，中位有效时间为9.4个月^[63]，因此，FDA批准它治疗复发的PTCL。常见的不良反应有血小板减少和黏膜炎，叶酸和维生素12可以改善这些症状。

吉西他滨是一种嘧啶类类似物，它用于治疗进展型胰腺癌，它对于DLBCL，皮肤T细胞淋巴瘤，复发的PTCL同样有效，完全有效率30%^[64]。毒副反应有骨髓抑制和暂时性的肝毒性。吉西他滨和其它细胞毒药物联合的疗效正在评价当中。

嘌呤类似物和天然的嘌呤核苷竞争，并抑制DNA的合成和修复。在老药当中（喷司他丁、氟达拉滨、克拉屈滨），喷司他丁作为单药治疗PTCL有效^[65]。更新的嘌呤类似物由于和嘌呤核苷磷酸化酶的作用，更倾向于作用于T细胞。Forodesine 没有包含进DNA内。作为嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，forodesine改变核苷代谢途径，并导致三磷酸脱氧核苷的胞内聚集和淋巴细胞死亡。Forodesine耐受性良好，最常见的不良反应包括：疲劳、恶心、周围性水肿和头痛^[66]。Forodesine 对CTCL效果较好，而对PTCL的效果未见报道。核苷类似物Nelarabine已被批准用于治疗复发的淋巴细胞白血病，但治疗PTCL的结果令人失望^[67]。

抗体

抗CD4的单克隆抗体zanolimumab在小样本的PTCL患者试验中被证实有效^[68]。首先在Reed-Sternberg cells中被鉴定出来的CD30分子也过表达于ALCLs中。几个抗CD30单克隆抗体正在被评估对难治性ALCLs和霍奇金淋巴瘤的疗效^[69]。

Alemtuzumab是一种人源化的抗CD52抗体。CD52在B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性细胞、NK/T细胞和树突状细胞。Alemtuzumab已被批准用于治疗复发的或难治性的B慢性淋巴细胞白血病。然而，CD52的表达在PTCL中的表达是不定的，Alemtuzumab在PTCL患者中的研究包含的病例数较少。在PTCL中，Alemtuzumab单独应用有效^[70,71]，与CHOP^[72]、地塞米松、氟达拉滨、阿霉素、cyclosphos phamide^[73]、顺铂和阿胞糖苷^[74]联合应用同样有效。Alemtuzumab的副反应是感染，特别是细胞句话病毒、EB病毒再激活和肺囊虫肺炎。其中主要的是EB病毒诱发的B淋巴细胞增生性障碍。这些障碍也和抗CD2的抗体-siplizumab相关，CD2表达于所有的成熟T细胞和大部分的自然杀伤细胞^[75]。Siplizumab仅在29例PTCL患者中做过实验。最终，表达于人类T细胞白血病、淋巴瘤和PTCL中的CCR4的人源化得抗体KW-0761对T细胞病是有效的^[12]。

地尼白介素毒素2是被批准用于治疗CTCL的融合蛋白（白细胞介素2和白喉毒素A链）。不良反应包括：发热、寒战、恶心、呕吐、肌痛、关节痛和肝脏转氨酶短暂性的升高。在II期试验中^[28]，27例复发的或难治性的PTCL患者中有13位缓解，其中6位完全缓解。在地尼白介素毒素2联合CHOP作为原始方案治疗15位PTCL试验中，其中8个完全缓解或不确定的完全缓解^[29]。

其它靶向治疗

PTCL中的异常的信号通路包括：P13K/AKT/mTOR, the Notch, STAT), the NFκB, MAPK，它们为目前的药物治疗PTCL提供了大量靶点^[76]。

在组蛋白脱乙酰基酶抑制剂中，vorinostat和 romidepsin已被FDA批准用于治疗CTCL。在romidepsin治疗PTCL的II期试验中，19例复发的或难治性的PTCL中，有5位有效，其中2为完全缓解。其它的HDACs抑制剂的试验正在进行当中，同样免疫调节剂和蛋白酶体和激酶抑制剂的试验也在进行当中。

结论

除细胞毒性药物以外，目前研发的化合物都是靶向与淋巴瘤生长或增值相关的分子或通路。尽管小分子与靶点的特异性较好，必须谨记的是特异性的靶向不仅仅抑制靶分子的功能，而且它还会通过复杂的调控性的网络具有多重的远期的影响，而要阐述这些使我们理解正常细胞和癌细胞生理学的一个艰巨目标。除了这个基本的挑战，在临床肿瘤研究中还有其它的问题需要应对。准备临床测验的新药的数目是巨大的：这些新药多靶向于单个靶点如酪氨酸激酶和组蛋白脱乙酰基酶，许多药物来源于不同公司，它们常常在特异性、临床活性或不良反应上略有差异。相同分子靶点药物在相似患者人群中的平行试验导致了临床新药研发的延迟和早期实验成本的增加。最后，许多新的分子有很宽的治疗窗口，是细胞抑制的而不是细胞毒的。因此如果细胞稳定药在I或II期试验中是无效的，并不代表这个药是无效的。而有可能他们的益处只有在已确定的方案联合时才能检测出来。因此，最大容忍剂量的定义并不是这类药物早期临床试验的主要目标。主要的目标是定义这样一个剂量，当小分子加到原有方案或替代原有方案中某个药物时，所利用的这个分子的最大潜能。许多新药在联合应用时可能会相互作用可能是另一个极大地挑战，而这只能靠建立一个可靠地体内外的模型才能掌握。有必要使临床试验的设计远离经典的I/II/III期试验，而使其适应允许快速、可靠地定义临床新药价值的设计上来，这能节省通向药物审批的病人和成本。