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 乳腺癌的前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy，SLNB)自第1篇文献发表以来已有11年，已成为国内外肿瘤外科研究的热点。
中国医学科学院肿瘤医院自1999年3月至2004年6月开展乳腺癌SLNB并同时行腋窝淋巴结清扫(Axillary Lymph Node Dissection，ALND)116例，下文将评价该技术的可行性，并探讨有关问题。
一、材料与方法
1、 一般资料
乳腺癌116例，女性，均为住院病人。左乳癌55例，右乳癌61例。年龄29～71岁，中位年龄46.9岁。绝经前70例，绝经后46例。肿瘤均为单发，无呈多中心分布者。
原发肿瘤位外上象限者79例，占全组病例的68.1%；外下象限者10例；内上象限者22例；内下象限者5例。 |
| 临床TNM分期为T1-2N0M0，其中T1 45例，T2 71例。行乳腺癌保乳手术34例，占全组的29.3%；行乳腺癌改良根治术82例，占全组的70.7%。病理结果显示，浸润性导管癌106例，导管内癌6例，髓样癌4例。
2、联合应用两种示踪剂(放射性胶体和蓝色染料)
(1)放射性胶体：以北京森科医药有限公司提供的99mTc—右旋糖酐(Dx)作为前哨淋巴结的放射性示踪剂，相对分子质量10万，标记率>95%，于肿瘤周围分4点皮内注射，0.4mL(37MBq)，此步骤于术前2小时在核医学科完成。
(2)蓝色染料：美国Sigma公司生产的Patent Blue—V(专利兰)，2.5%，2ml/支，于肿瘤周围皮内分4点注射，总量为2ml(1支)。或用美国Surgical公司生产Isosulfan B1ue(异硫兰)，1%，5ml/瓶，于肿瘤周围皮内分4点注射，总量1ml(10mg)。此步骤在手术室备皮前完成。
3、核素淋巴显像
患者在核医学科注射99mTc—Dx 37MBq后，应用单光子放射断层显像仪Elscint APEX—6HR SPECT仪，配备低能高分辨平行孔准直器，矩阵256×256，放大倍数1，每帧7×105计数。于注射后15、30、60、90分钟，以患侧乳腺为中心包括腋窝行前位或侧位淋巴显像。根据放射性药物的浓聚情况，识别出SLN并在体表皮肤上标记，供术中参考。
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术前注射了放射性胶体后，术中使用手持γ计数探测仪，根据γ计数值的大小和蜂鸣度的高低来定位SLN，蓝色染料法是以最蓝染的淋巴结定为SLN。 | |
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| 4、γ计数探测仪术中探测
术前注射了放射性胶体后，术中使用手持γ计数探测仪，根据γ计数值的大小和蜂鸣度的高低来定位SLN，采用的γ探测仪为美国TYCO公司生产的NAVIGATOR GPS和德国World of Medicine公司生产的GAMMA FINDER。术中手持γ计数探测仪探测整个乳腺，重点探测腋窝淋巴引流区，发现“热点”，即10秒计数值是普通淋巴结的十几倍或几十倍，蜂鸣度明显高于周围组织，为SLN的位置。蓝色染料法是以最蓝染的淋巴结定为SLN。
5、切除SLN并行ALND
采用两种示踪剂识别出SLN后行外科切除，后按常规行ALND，清扫LevelI、LevelII的所有淋巴结，术后SLN与手术标本分别送病理科，行常规组织学、激素受体及肿瘤标志物检测。
6、前哨淋巴结活检评价指标
(1) 检出率=检出前哨淋巴结的例数/接受活检的例数；
(2) 准确率、灵敏度
(3) 假阳性率
(4) 假阴性率
二、结果
1.前哨淋巴结的检出率
全组116例，成功检出淋巴结114例，检出率为98.3%，2例未检出SLN；每例检出SLN 1～4个，其中1个者12例，2个者43例，3个者28例，4个者13例。
2、前哨淋巴结活检的准确性
参照美国Louisville大学对SLNB技术的评价标准：
本组灵敏度：44(SLN阳性例数)÷47(腋窝淋巴结转移例数)×100%＝93.6%；
准确率：113(SLN真阳性与真阴性的例数之和)÷116(SLNB总例数)×100%=97.4%；
假阴性率：3(SLN假阴性例数)÷47(腋窝淋巴结转移例数)×100%=6.4%；
假阳性率为0。
3.不同检测方法对前哨淋巴结活检检出率与准确率的影响
早期采用放射性核素法，共74例，检出72例，检出率为97.3%，假阴性2例，假阳性0例，准确率为97.2%，假阴性率为7，1%，假阳性率为0；
后期采用放射性核素与蓝色染料联合方法，共42例，检出42例，检出率为100%，假阴性1例，假阳性0例，准确率为97.6%，假阴性率为5.9%，假阳性率为0。
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ALND的目的不仅是为了切除转移的淋巴结，还为了了解腋窝淋巴结的状况，以便确定分期，估计预后，决定综合治疗方案。 | |
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三、讨论
ALND是乳腺癌根治手术中的重要组成部分，然而ALND的并发症，特别是患侧上肢淋巴水肿，影响了患者的生活质量。单纯手术后的发生率为5%，合并腋窝放疗者的发生率高达30%，严重者还会出现上肢功能障碍，患侧上肢淋巴水肿也是目前国内外临床治疗上的一个难题。
随着乳腺X线摄影的普及和乳腺癌普查在高发国家的开展，乳腺癌的分期比例发生了变化，早期病例数不断增加，常规进行腋窝淋巴结清扫在乳腺外科学界产生了质疑，人们试图寻找一种新的方法来了解腋窝淋巴结的状况，取代早期乳腺癌常规进行的ALND。1977年Cabanas首先在阴茎癌病人中发现并命名了前哨淋巴结(SLN)，定义为是最先接受肿瘤的淋巴引流，最早发生肿瘤转移的淋巴结；1992年Morton首先发表了黑色素瘤行SLNB的文章；1993年Alex报道了乳腺癌行SLNB的动物试验；同年Krag[1]报道了22个乳腺癌病人用放射性胶体作示踪剂行SLNB的结果，1994年Giuliano又报道了用蓝色染料作示踪剂行SLNB的方法，此后乳腺癌的SLNB成为了乳腺肿瘤外科的研究热点。
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SLNB手术中可以单独使用放射性胶体，也可单独使用蓝色染料，但二者联合应用可提高该技术的准确性。 | |
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目前使用的SLN示踪剂总体有两大类，放射性胶体和蓝色染料。
放射性胶体有99mTc标记的硫胶体、锑胶体和蛋白胶体。理想的胶体颗粒大小为10～200nm[2]，从注射部位进入淋巴管后，既能在淋巴管中迁移，又能在SLN中浓聚。医科院肿瘤医院使用的是北京森科医药公司提供的99mTc标记的右旋糖酐(99mTc—Dx)，SLN的检出率为98.3%。
另一类示踪剂是蓝色染料，常用的有Isosufan Blue(异硫蓝)和Patent Blue—V(专利蓝)。美国多使用Isosufan Blue，而欧洲国家多使用Patent Blue—V。皮下或皮内注射蓝色染料过敏反应的发生率为1.5%，没有发生死亡的病例报告。医科院肿瘤医院上述两种染料均用过，无过敏反应出现。医科院肿瘤医院早期采用放射性核素法，检出率为97，3%，准确率为97.2%，假阴性率为7.1%，后期采用放射性核素与蓝色染料联合方法，检出率与准确率分别提高到100%与97.6%，假阴性率降至5.9%，但因病例数较少，有待进一步证实联合方法的效果。
注射SLN示踪剂的容量，文献报道差异较大。使用放射性胶体的研究中，容量从0.2～16cc，相差80倍[3]。荷兰癌症研究所每次注射0.2cc的放射性示踪剂，SLN识别率达到98.7%。也有文献报道注射16cc的放射性示踪剂，SLN的识别率为90%。目前，在SLNB中尽管没有确定出注射放射性示踪剂的最佳容量，但常用的容量为0.2～0.4cc，即0.5～1个毫居里。注射蓝色染料的容量文献报告差异不大，一般使用2～4cc。
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SLN示踪剂的注射部位目前尚未统一。最初Krag和Giuliano等分别把放射性胶体和蓝色染料注射在肿瘤周围腺体内，以后将示踪剂注射在乳晕周围、乳晕下、皮内、皮下、肿瘤表面、肿瘤内、肿瘤周围均有研究报道[4-9]。由于乳腺皮肤淋巴管的密度大于乳腺实质，所以SLN示踪剂在乳腺皮肤比在乳腺实质更容易进入淋巴管；又由于乳腺与其表面皮肤有相同的淋巴链，都源于外胚层[7]。所以多数医生把注射部位选择在肿瘤周围的皮内、皮下及乳晕区[6,8,9]。医科院肿瘤医院SLN示踪剂选择肿瘤周围皮内，距瘤缘0.5-1cm分4点注射。全组116例中有17例为局切术后的患者，示踪剂注射于活检腔四周皮下，而不是腔内，未影响SLN的检出率。
注射SLN示踪剂与探测SLN的间隔时间。Krag等[1]1993年最早报道1～4个小时。随着SLNB技术的深入，人们逐渐认识到，注射示踪剂与检测SLB的间隔时间，与示踪剂的颗粒大小有关。注射放射性示踪剂一般间隔1～6个小时[10,11]。注射蓝色染料一般在术前3～5分钟进行，也有人提出：若肿瘤位于外上象限靠近腋窝，可于手术前3分钟注射蓝色染料，肿瘤位于内下象限可于术前7分钟注射，肿瘤位其它部位可于术前5分钟注射。医科院肿瘤医院于术前2小时在核医学科注射放射性胶体，在手术室手术医生刷手时，其他医生注射蓝色染料，上述工作已成常规，SLN检出率为98.3%。
SLN的检出率与检测医生技术的熟练程度有关，和任何一种新技术一样存在着学习曲线。正如Morton等[12]1992年首次报道70例黑色素瘤的SLNB，总的成功率为71%，最后的24例成功率提高到92%。医科院肿瘤医院研究初期曾有2例SLN标本经病理诊断为纤维脂肪组织，非淋巴结结构。至于掌握SLNB技术所需实践的病例数，国外学者意见不一。Cox等[13]认为是20例，Snider等[14]认为是45例，Krag等[10]认为是50～60例。我们体会SLNB是一种新技术，应参照成熟的经验，规范操作，实践中不断总结，熟能生巧。 |
| 医科院肿瘤医院行SLNB的所有病例，在注射放射性胶体后先进行了淋巴闪烁扫描，患者进入手术室注射了蓝色染料，术中再依靠γ计数探测仪的计数值和蜂鸣度，以及沿蓝染的淋巴管寻找SLN，术前使用淋巴闪烁扫描与术中检测的符合率为83%，以术中识别定位为准。淋巴闪烁扫描所造成的SLN识别误差与注射核素后行淋巴扫描间隔的时间太短有关。目前对淋巴闪烁扫描在SLNB中的必要性存在争议。一项前瞻性研究显示[15]，术前由淋巴闪烁扫描发现的SLN均可在术中依靠γ计数探测仪检测到。我们认为术前的淋巴闪烁扫描可为初做SLNB的医生提供参考，但应以术中探测为准。对积累了一定操作经验的医生来说，术前可以不做淋巴闪烁扫描。
乳腺癌SLNB在欧美国家有些医院已用于临床，若SLN(+)，行ALND或行腋窝部位放疗；若SLN(-)，腋窝则不做处理。Smillie等[16]曾建议，SLNB的准确性>90%，假阴性≤5%，该技术方可用于临床。目前国内多数医院仍处研究阶段，即行SLNB的同时仍进行ALND，对这一技术的可靠性、准确性继续进行前瞻性研究。医科院肿瘤医院选择了少数T1患者和本人有强烈要求者，切除SLN立即行冰冻切片，如为阴性则不做ALND，共计19例。结果3例SLN(+)，16例SLN(-)，这16例均未做ALND，因无腋窝淋巴结组织学信息，无法按公式统计，故未纳入本组病例内。乳腺癌SLNB的临床研究和随访分析，最终将明确SLN能否反映腋窝淋巴结的状况，注射SLN示踪剂对肿瘤的扩散、转移有无影响，早期乳腺癌SLNB能否取代常规的ALND。 | 
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