2011年NCCN关于慢性淋巴细胞白血病（CLL）诊疗指南解读

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种以单克隆、成熟样小淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴组织不断蓄积为特征并产生相应临床症状的一种慢性淋巴细胞增殖性疾病。目前对于CLL的病因尚不十分明确，CLL平均发病年龄较晚，男性多于女性。由于近年来国际上对于CLL的基础临床研究进展迅猛，因此各种关于CLL诊断和治疗标准也在不断更新。美国综合癌症网（NCCN）每年都会对CLL的诊疗规范进行至少一次更新，最新2011版NCCN关于CLL部分的指南对于CLL的诊断、治疗建议和预后指标等都进行了较为显著的修订，为广大血液病临床医生提供最新的临床指南。本文主要就NCCN最新2011年V1版非霍奇金淋巴瘤（NHL）诊疗指南中关于CLL/SLL诊疗部分进行深度解读。

1．诊断

CLL和SLL均为起源于单克隆、成熟样小淋巴细胞的淋巴系统恶性疾病，两者的区别在于CLL临床多表现为外周血和骨髓异常淋巴细胞浸润的白血病样表现；而SLL多为淋巴器官肿大的淋巴瘤样表现。目前认为CLL仅为B细胞疾病，以前所谓的T-CLL目前归为T细胞幼淋细胞白血病。

1.1 诊断标准

目前对于CLL诊断的最低要求是持续性（大于三个月）的外周血克隆性B淋巴细胞增多≥5×10⁹/L，并且B细胞的克隆性需要经过流式细胞仪确认。外周血涂片的形态学往往提示为成熟样小淋巴细胞，这些细胞可能混有大而不典型的细胞、分裂细胞或最多不超过55%的幼淋细胞。如果外周血幼淋细胞比例＞55%则诊断为幼淋细胞白血病（B-PLL）。对于外周血存在克隆性B细胞，但绝对计数＜5×10⁹/L，同时不伴有淋巴结和器官肿大（所有淋巴结＜1.5cm）、血细胞减少和其他疾病相关症状的患者，可以诊断为单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）。

对于外周血克隆性B细胞＜5×10⁹/L同时伴有血细胞减少或疾病相关症状仍然可以诊断为CLL；而SLL的诊断的确立必须依赖组织病理学证实由于肿瘤细胞浸润导致的淋巴结和/或脾脏肿大，同时外周血B淋巴细胞＜5×10⁹/L。

1.2 免疫表型

大多数CLL细胞表达T细胞抗原CD5和B细胞抗原CD19，CD20和CD23。典型的CLL免疫表型为CD5+，CD23+，CD43+/-，CD10-，CD19+，CD20dim，sIgdim+和cyclin D1-。部分患者可能表现为sIg bright+，CD23-或dim，同时由于部分套细胞淋巴瘤（MCL）患者可能具有CD5+，CD23+等和CLL类似的免疫表型，因此对于免疫表型不典型的CLL（CD23dim或阴性、CD20 bright，sIg bright等）需要进行cyclin D1的免疫组化染色和/或利用荧光原位杂交（FISH）检测 t(11;14)和MCL相鉴别。

1.3推荐的其他预后相关指标：

细胞遗传学检测 NCCN对于初诊的CLL推荐利用细胞遗传学技术（常规染色体或FISH）进行包括t(11;14);t(11q;v);+12;del(11q);del(13q);del(17p)等染色体异常在内的临床检测。由于大约80%的CLL患者存在细胞遗传学的异常，并且这些异常对于CLL的诊断、鉴别诊断、治疗方案的选择和预后具有重要的意义。一般认为具有单纯del(13q)的CLL患者预后较好，染色体正常和+12预后中等，而具有del(11q)或del(17p)的CLL患者预后明显差于染色体正常或单纯del(13q)的患者，并且有研究表明对于具有del(17p)的CLL患者对于含有阿伦单抗（anti-CD52）的治疗方案较为敏感。同时由于CLL疾病发展过程中可能获得新的基因学异常，因此对于临床上出现疾病进展、复发、耐药的患者推荐进行再次细胞遗传学评估以发现新的基因学异常。

此外NCCN推荐初诊CLL患者进行免疫球蛋白可变区基因突变状态（IgVH）检测和利用流式细胞术或免疫组化检测CD38和/或ZAP70的表达。多项研究表明免疫球蛋白可变区基因的突变状态（以2%突变为判定标准）对于CLL的预后具有极为重要独立预后指标，不具有IgVH突变的CLL患者预后明显差于具有突变的患者，同时近年来有研究表明VH3-21基因使用是独立于IgVH突变状态的不良预后标记。而CD38（＞30%）和ZAP70高表达亦被认为是CLL预后的不良因素，但是由于流式检测ZAP70技术难以标准化，因此除了一些临床试验，不推荐常规进行ZAP70的检测。

1.4 其他相关检查

2011年NCCN推荐初诊CLL患者必须进行以下检查项目：1. 体格检查：特别是淋巴结累及区域，包括Waldeyer's咽环和肝脾的大小；2. 体能状体。3. B症状：盗汗（透湿性出汗）、非感染性发热（连续三天体温超过38℃）、体重减轻（6个月内体重减轻10%）；4. 血常规检测，包括白细胞计数、白细胞分类和血小板计数等；5. 血清生化检测，包括乳酸脱氢酶等；6. 预期使用抗CD20单抗的CLL患者建议行HBV检测。7. MUGA或超声心电图检测；8. 预期进行化疗的育龄女性建议行妊娠试验检测。特殊情况下选作检测：免疫球蛋白定量检测；网织红计数和直接Coombs'检测；治疗前胸部/腹部/骨盆CT（特别是外周存在淋巴结肿大和症状并且提示可能存在巨块型淋巴结）；β₂微球蛋白；尿酸；治疗前单侧的骨髓活检（±涂片）；生育和精子库相关问题的讨论等，同时2011版NCCN对于PET/CT的价值做了明确说明，即对于常规CLL不推荐进行PET/CT检查，但是对于怀疑存在Richter’s转化的患者可以行PET/CT以指导淋巴结活检的部位。

2．治疗.

2.1治疗指证

治疗方面慢性淋巴细胞白血病患者与急性白血病患者不同，并不是所有确诊慢淋的患者都必须立刻进行治疗，大约三分之一的初诊慢淋患者经过规范的临床评估后并不需要积极治疗，而采用“随访等待”（Watch and Wait）的治疗策略，2011年NCCN关于CLL的诊疗指南明确规定了慢淋治疗的指征，具体为对于中低危的CLL患者（Rai分期为0，I和II期）的治疗指征包括：1.符合并愿意参加临床试验的患者（尤其对于预期使用传统治疗无法治愈的CLL患者，推荐一线参加临床试验）。2. 明显的疾病相关症状，包括严重的疲劳、夜间盗汗、体重减轻和非感染相关发热。3. 终末器官功能受损。4. 进行性巨块型病变（脾脏肋缘下大于6cm，淋巴结直径大约10cm）。5.淋巴细胞倍增之间≤6月。6.进行性贫血。7. 进行性血小板减少。需要指出的是以往NCCN指南均强调单纯的淋巴细胞绝对计数多少并不是慢淋治疗的指征，但是2011版NCCN指南对此作出了新的说明，如果患者淋巴细胞绝对计数大于200-300×10⁹/L或者存在高白细胞相关症状，即使不存在其他治疗指正也可以考虑治疗。并且推荐对于具备治疗指证的患者重新进行细胞遗传学（FISH）评估，以排除疾病获得新的细胞遗传学异常。

对于具备治疗指证的中低危CLL患者（Rai分期为0，I和II期）、进展性高危CLL患者（Rai分期为III和IV期）以及病理学检测提示出现弥漫大B细胞/霍奇金淋巴瘤转化的患者都必须尽快进行治疗。

2.2 分层治疗

具有治疗指征的CLL患者首先需要根据FISH的检测结果进行分层治疗，对于经过FISH检测不具有del(17p)和del(11q)的CLL患者推荐进行传统化疗±免疫治疗，其中≥70岁的CLL或存在严重伴随疾病患者大多数推荐单药或小剂量化疗为主的治疗方案，具体为苯丁酸氮芥±泼尼松；苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）；CP方案±利妥昔单抗；阿伦单抗；利妥昔单抗以及氟达拉滨±利妥昔单抗以及克拉屈滨等，而对于年龄＜70岁或者虽然≥70岁但是没有明显合并疾病的CLL患者推荐使用免疫化学联合治疗，主要方案为FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）、FR、PCR（喷司他汀+环磷酰胺+利妥昔单抗），并且2011版NCCN对于此类患者已经不再推荐使用单药方案。对于部分一般情况较差并有较为严重合并疾病不能耐受嘌呤类似物推荐只用苯丁酸氮芥±泼尼松、单药利妥昔单抗或脉冲式激素疗法。对于复发或者难治的CLL患者而言，必须重新进行FISH检测的评估以确定是否存在del(17p) 和del(11q)等染色体改变，如果患者初始治疗缓解＞3年，推荐使用原方案继续治疗，而缓解期＜2年的患者根据年龄可以尝试FCR、PCR、大剂量甲强龙（HDMP）、Ofatumumab、CHOP、HyperCVAD、剂量调节的EPOCH或OFAR等方案进行治疗，任何时候如果FISH检测发现存在del(17p)或del(11q)改变，那么推荐使用相应的治疗方案。

大约10-15%的CLL患者存在del(17p)的染色体（＞20%细胞，如果比例较低推荐重新检测以排除假阳性）改变，由于累及TP53基因而使CLL细胞存在凋亡受抑，因此该类患者对于传统单药化疗效果较差，生存期较短，正是由于del(17p)-CLL患者目前治疗效果较差，因此首先推荐参加临床试验，或采用包括FCR、FR、HDMP、阿伦单抗±利妥昔单抗或苯达莫司汀±利妥昔单抗在内的联合治疗方法，对于通过治疗获得CR/PR的del(17p)-CLL患者如果具有HLA全相和的供者，推荐进行包括减低预处理强度在内的异基因造血干细胞移植；而对于复发难治的del(17p)-CLL则可以考虑CHOP、CFAR、HyperCVAD、OFAR、Ofatumumab、阿伦单抗±利妥昔单抗、高剂量地塞米松或苯达莫司汀等方案。但是由于del(17p)-CLL存在p53功能缺陷，虽然采用以上方案患者的生存仍然较其他亚组的CLL明显较短。

2011版NCCN特别将具有del(11q)细胞遗传学异常的CLL患者治疗单独列出，所有CLL患者中大约12%-18%的患者存在del(11q)，此类患者由于存在11号长臂缺失导致TP53上游ATM基因缺失，从而导致肿瘤细胞凋亡受抑。体外实验表明del(11q)-CLL对于烷化剂较为敏感，因此临床推荐使用含有烷化剂的联合化疗方案，具体包括瘤可然±泼尼松（＞70岁或严重伴随疾病）、CP±利妥昔单抗、FCR、BR和PCR等，而对于复发难治del(11q)-CLL患者的治疗方案基本可以参照复发难治的del(17p)-CLL的方案。

而对于经过病理学检查确诊存在向弥漫大B细胞/霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过一年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案（2011版NCCN推荐治疗方案在DLBCL方案的基础上添加了R-Hyper-CVAD方案），并且如果存在HLA全相和的供者，推荐考虑包括减低预处理强度在内的异基因造血干细胞移植。

2.3 支持治疗

由于慢淋患者大多数发病年龄较大，存在体液免疫缺陷并且治疗方案大多含有免疫抑制剂（糖皮质激素、嘌呤类似物、阿伦单抗以及利妥昔单抗等），因此CLL患者存在较大的各种病原体（细菌、病毒）感染风险，对于机体免疫球蛋白偏低的患者建议输注丙种球蛋白至IgG＞500-700mg/dL以提高机体非特异性免疫力；对于使用嘌呤类似物或阿伦单抗治疗的CLL患者由于感染风险很高，必须密切监测各种病毒指标，特别对于使用阿伦单抗的CLL患者由于存在较高CMV感染的风险，故推荐使用PCR每2-3周检测CMV病毒负荷，必要时予以更昔洛韦口服或者静脉预防性治疗，其他预防措施包括推荐使用阿昔洛韦或类似物预防疱疹病毒、磺胺类药物预防卡氏肺囊虫感染；同时推荐CLL患者每年接种相应流感疫苗、每5年接种肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接种；同时对于血制品输注推荐所有血制品进行辐照以防止输血相关的GVHD的发生；如果发生自身免疫性的血小板减少，在确诊的前提下推荐推荐使用糖皮质激素、利妥昔单抗、静脉丙球、环孢素A、脾切以及eltrombopag和romiplostim在内的各种药物控制相应症状。症状。

2.4 疗效评价

2011年NCCN对于CLL的疗效评价体系较原来没有明显改变，仍然是根据临床症状（B症状）和体征（淋巴结和肝脾肿大）以及常规实验室检测指标(血细胞计数和骨髓形态学)来评判治疗的效果。目前NCCN仍然没有引入利用流式细胞仪或定量PCR方法检测是否存在克隆性B细胞（微小残留病灶）来判断疾病是否属于完全缓解，但是已有部分文献报导显示经过治疗后MRD阴性（流式细胞仪检测克隆性B细胞）的CLL患者生存期优于MRD阳性的患者，但是这个结果仍然需要大规模的前瞻性临床试验来验证以证明彻底清除MRD的重要性。

3．预后指标

目前2011年NCCN认为对于CLL预后具有明确意义的指标为疾病的临床分期（Rai/Binet分期）、IgVH突变状态和染色体改变（FISH检测），这些指标已经经过较大规模样本数的检验认为对于CLL预后具有重要的作用建议常规开展。需要指出的是2011版指南强调如果IgVH重排涉及VH3-21基因，即使存在IgVH突变也是预后不良的指标；同时在细胞遗传学预后指标中预后不良组中去掉了以往存在的t(11q;v)。

而近年来由于对于CLL基础和临床研究迅猛发展，对于CLL预后的新指标不断涌现，比如CD38和ZAP70被认为是CLL预后不良的指标，但是由于ZAP70检测方法标准化的问题，在不同实验室之间存在不同的结论；血清学指标CD23，胸苷激酶和β₂‑微球蛋白的高表达也被认为是CLL的不良预后指标。所有这些新的预后指标都需要在检测方法标准化的基础上进行较大规模的前瞻性临床试验进一步确认其临床价值以方便广泛推广。

4．总结和展望

慢性淋巴细胞白血病在我国由于国民生活水平和人均寿命的提高发病率呈现逐年增高的态势，但是由于该病以往在我国发病率较低，部分国内医生对于此病的认识不足，导致临床上对于部分CLL患者的不规范甚至过度治疗。2011年NCCN关于CLL诊疗指南为我国CLL诊断和治疗提供了良好的参考依据，而我们应该在认真研读NCCN指南的前提下，结合CLL领域近年来基础和临床的最新发展动态，精确诊断疾病并为每个患者制定基于指南的个体化治疗方案，真正做到对于慢性细胞白血病的规范化诊断和个体化治疗。