吡非尼酮在治疗特发性肺纤维化(IPF)中的应用

特发性肺纤维化(IPF)是一种预后不良的进行性疾病,至今仍无有效的治疗手段。而抗纤维化药物吡非尼酮已被证明可减缓IPF患者的疾病恶化。IPF是指由不明原因引起，并以普通型间质性肺炎为特征性病理改变的一种慢性间质性肺疾病，是特发性间质性肺炎中最常见的类型。IPF多见于40-70岁，该病的精确发病率目前尚无确切资料证实，据估计每10万人中发病率约为13-20人，且随着年龄增长发病率增高，平均诊断年龄为66岁；该疾病死亡率也随着年龄增加而升高，且男性高于女性，5年存活率是20%，死亡率远远高于许多癌症。

IPF是一种不可逆转的致命性肺部疾病，迫切需要有效的治疗方案。目前的治疗多采用姑息疗法，有一些证据表明皮质类固醇激素、硫唑嘌呤和乙酰半胱氨酸联合治疗对轻度至中度患者可能是有效的，但这是基于单一的研究，尚有许多不足之处。最近研究证明，IPF是由慢性的上皮细胞损伤，纤维细胞异常活跃造成的。所以，治疗IPF的措施已经从寻找皮质类固醇和免疫抑制剂转到抗纤维化药物。

吡非尼酮是口服的吡啶类药物，能调节许多细胞因子，包括转化生长因子-β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）、血小板衍生因子(PDGF)和肿瘤坏死因子( TNF-a)，改变胶原表达合成和累积，抑制细胞外基质增殖和表达，具有抗炎、抗氧化及抗纤维化的作用。

虽然吡非尼酮是潜在治疗IPF的药物，但是口服吡非尼酮能引起全身副反应，如恶心、厌食、头晕、皮疹、肝功能紊乱以及光毒性等，其中光毒性反应是主要的不良反应。在CAPACITY 1、2试验中，光毒性反应占12%。通过降低剂量或者终止治疗可以控制吡非尼酮引起的光毒性反应。然而在Taniguchi做的III期临床实验中，光毒性反应的发生率在高剂量组（1.8g/d）和低剂量组（1.2g/d）之间没有明显的区别，分别是51%、53%。

将吡非尼酮制成可吸入制剂吡非尼酮-RP可以降低吡非尼酮的光毒性反应。吡非尼酮粉末和吡非尼酮-RP具有光稳定性。SD大鼠吸入含吡非尼酮300μg/kg的吡非尼酮-RP可抑制抗原诱发的肺炎，降低炎细胞和嗜中性粒细胞。将含吡非尼酮300μg/kg的吡非尼酮-RP气管注射到SD大鼠中，将吡非尼酮暴露在光暴露的组织中如皮肤和眼睛，引起光毒性反应的比率比口服吡非尼酮光毒性剂量160mg/kg低90-130倍。所以，吡非尼酮-RP有更好的安全范围，能代替吡非尼酮治疗IPF。

在若干随机、双盲、安慰剂对照研究中，惟一被证明有临床疗效的是吡非尼酮。基于一些临床试验，吡非尼酮已经在欧洲、日本、印度和中国作为临床应用于轻度和中度IPF。然而具体是否能够应用，还需要根据患者的实际病情而定，需当面咨询医生后，根据医生的诊断，才能确定。