粒-单核细胞白血病

原文链接：彭智勇主任：造血干细胞移植治疗幼年粒单核细胞白血病，目前取得了这些进展！日前，由高博医学（血液病）广东研究中心南方春富(儿童)血液病研究院承办的“高博医学论坛·造血干细胞移植学术研讨会”在广东东莞成功召开。大会邀请血液学科领域近60位专家，深入探讨造血干细胞移植（HSCT）相关话题，共话血液病诊疗与HSCT发展新趋势。本次大会上，东莞台心医院、高博医学（血液病）广东研究中心南方春富(儿童)血液病研究院彭智勇主任为大家分享了幼年型粒单核细胞白血病（JMML）的诊疗现状和心得，值得关注。最早于1924年被报道的JMML是一种恶性的早期儿童罕见血液病，中位发病年龄仅2岁，发病率约为1.2/百万，占儿童白血病的2%~3%，男性相对高发。该病死亡率非常高，长期生存率不到10%，故而被称之为“儿童白血病之王”。根据2022年世界卫生组织（WHO）造血淋巴肿瘤分类，JMML归属为造血干细胞衍生的骨髓增殖性肿瘤（MPN）。2022国际共识分类（ICC）则认为JMML属于儿童异常和/或胚系突变相关疾病。彭智勇主任介绍，目前临床广泛应用的JMML诊断标准仍是2016WHO标准，主要包括3部分：临床表现及血液学检查、基因学检查，以及一些特殊条件（表1）。2022年，WHO及ICC指南中的诊断标准，相对于2016WHO诊断标准作出重大更新，但两版最新诊断标准的临床实用性仍存在争议。PTPN11、KRAS、NRAS、NF1、CBL是JMML患者最常见的驱动基因突变，这5种驱动基因主要集中在RAS信号通路上，RAS信号通路的异常激活会导致临床功能的改变。随着对JMML认识的深入，JMML的诊断标准也更加明确。最新版的WHO标准相较于前一版，更新了排除KMT2A重排和消除了单体7作为细胞遗传学标准，同时强调诊断分子研究的重要性，特别是那些旨在证明RAS通路激活的研究。ICC指南强调通过典型RAS通路突变来诊断JMML以提高诊断标准，没有RAS通路突变的类似于JMML的儿童肿瘤被归类为JMML样疾病。JMML目前治疗方案相对有限且不统一。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前公认的唯一有效治疗手段，但长期生存率有待进一步提高。靶向RAS/MAPK信号级联的治疗手段正在探索之中，目前其疗效仍十分有限。关于JMML移植后生存现状，国内外均进行了多项研究，得出较为近似的结论：●EWOG-MDS/EBMT研究中，应用HSCT治疗JMML，5年无事件生存（EFS）率仅为52%，移植复发率高达35%，移植相关死亡率是13%。●一项日本回顾性研究中，129例JMML患儿HSCT后5年总生存（OS）率为64%，累计复发率为34%。●2018年来自土耳其的一项回顾性研究显示，HSCT能够改善JMML疗效，而非PTPN11突变患者的生存优于PTPN11突变患者。●国内学者也开展了HSCT治疗JMML的研究，上海儿童医学中心47例JMML移植数据显示，5年无病生存（DFS）率为54.6±7.7%，移植复发率为34.8±15.0%。为进一步提升HSCT治疗JMML的疗效，研究者们积极探索着影响移植疗效的因素。移植前化疗的必要性一直是临床争论的焦点。许多研究指出，移植前化疗对移植后复发无影响，然而COG研究数据显示，高强度化疗与长期生存相关，尤其在接受AML样化疗的患者中。预处理方案是影响移植疗效的因素之一，早期的两项研究对不同预处理方案进行比较，证实BU-Cy-Mel优于BU-Flu，BU/FLU/MEL优于TBI-MAC。HLA配型匹配度也与移植患者预后相关，供体-受体HLA差异可能改善JMML移植的结果，明显降低移植复发率。慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是移植后的主要并发症之一，有研究显示cGVHD患者反而具有更低的复发率、更高的OS和EFS。基因突变与JMML患者预后的关系一直受到关注，但一项研究显示基因突变的数目（而非类型）与预后关系更大。此外，KIR及其配体影响JMML患者移植预后的研究于2021年首次报道，但很遗憾并未取得设想的结果。不过，研究发现Kir-B基因型有减少急性GVHD的潜在益处。对于首次移植复发的JMML治疗方案，近期发表的一项研究进行了报道。这项研究收集了434例接受HSCT的JMML病例，137例（32%）复发，其中78例患者（57%）接受了第二次移植，大多数未接受第二次移植的患者死于疾病（5年总生存率为9%）。由于数据不足，排除了10名患者后，该研究最终对68例患者进行分析。这68例患者中，13例在第二次HSCT前接受了供者淋巴细胞输注（DLI）治疗，但没有一例获得缓解。9例患者接受1~6个周期的阿扎胞苷治疗，1例患者达到临床完全缓解（cCR），3例患者达到部分缓解（PR），5例患者在治疗期间出现疾病进展（PD）。总体而言，5年OS率和DFS率分别为45%和36%。来自东莞台心医院、南方春富（儿童）血液病研究院的一项单中心研究，截至2023年5月共完成100余例JMML移植，最长随访时间近5年，总生存率达到95.9%±2%，部分复发患者通过二次移植获得了长期生存。另一项双中心研究（包含南方医院）也于近期完成并准备发表，研究纳入了2016年~2021年期间完成移植的109例JMML患者。研究目前取得了令人满意的OS等生存数据，且复发率、移植相关死亡率均较低。李春富教授团队多年来不断尝试移植方式的改进，探索具有特色的单倍体+脐血以及单倍体供者淋巴细胞+脐血等方案，近期还开展了TDH新方案：异基因造血干细胞移植T细胞去除术，在JMML诊疗上颇有特色和优势。2019年李春富教授团队曾在第61届美国血液学会年会（ASH）展示成果：对48例JMML患儿进行互补移植，其中26例为单倍体植入，22例为脐带血植入，结果虽然并没有统计学差异，但脐带血植入组显示出了更好的生存趋势（图1），提示该疗法值得进一步探索。该研究后发表于Blood期刊。2022年的第64届ASH大会上，李春富教授团队展示了进一步的研究成果。对55例互补移植中的31例脐带血植入JMML患儿以及17例单倍体DLI+无关脐血患儿（排除1例原发性移植物功能衰竭，PGF）分析显示：脐带血植入组OS率达97.9%，无血液学复发生存（LFS）率达95.8%（图2），这些结果进一步提高了将脐带血移植作为JMML临床治疗方案的信心。●随着对JMML研究的深入，临床对JMML的诊断有了更明确的标准，JMML更倾向于被认为是一种基因性疾病。●HSCT是JMML主要的根治方法，但目前移植的长期生存率并不理想，突变基因、移植前治疗、预处理、供受者配型相容程度、GVHD等可能是影响JMML移植疗效的因素。●高博南方春富（儿童）血液病研究院通过优化JMML移植方案获得良好效果，提示移植前化疗和移植后维持治疗可能使患者获益；并希望进一步优化单倍体+脐血移植以及异基因造血干细胞移植T细胞去除移植，让更多患者受益。

1. 异基因造血干细胞移植 目前，alloHCT仍然是唯一一种可能治愈CMML的治疗方法；但鉴于大多数患者诊断时的年龄及并发症，并不适宜alloHCT。减少预处理强度（RIC）和人类白细胞抗原（HLA）类型的进展使潜在的供体来源有所增加，并且也改善了移植相关疾病的发病率和死亡率，这就允许alloHCT应用于年老人群。 在一项研究中，209名CMML患者接受了RIC或清髓性巩固治疗，其中16%的患者接受了骨髓干细胞移植，另外84%接受了外周血干细胞移植。中位随访51个月，较低危疾病患者和较高危疾病患者的中位OS分别为44%和18%。 在一项回顾性分析中，85名CMML患者接受了alloHCT，随访期长达19年，其中27名（32%）患者接受了RIC，62%的患者接受了外周血干细胞（PBSC）。中位随访5.2年，无进展生存率和10年复发率分别为38%和27%。 2. 去甲基化药物 近年来，去甲氧基化药物如阿扎胞苷和地西他滨在很大程度上改变了MDS的治疗。虽然还没有足够的数据去证实HMA治疗CMML患者可改善OS，但美国食品药品监督管理局（FDA）批准了阿扎胞苷和地西他滨用于该类患者的治疗。欧盟也批准了皮下注射阿扎胞苷可治疗不适宜HCT和存在10-29%骨髓原始细胞的CMML患者。 3. 抗肿瘤化疗 传统而言，细胞减压术用来控制早期疾病。针对羟基脲药物控制病情的尝试看似要比依托泊苷成功，因此羟基脲药物仍然是常用的缓和剂。对于侵袭性疾病而言，已经开始应用低剂量阿糖胞苷治疗。然而，极少数研究针对了CMML患者，绝大多数纳入了MDS其他类型。若CMML进展为AML，通常会应用传统强化阿糖胞苷为基的方案进行治疗。

5P医学”理念下成功移植幼年型粒单核细胞白血病患儿 幼年型粒-单核细胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia，JMML) 是一种罕见的克隆性造血干细胞增生异常性疾病，多发生在幼年期。此病是兼有骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增殖性疾病(MPD)特征的疾病。该病约占儿童白血病的3%～5%。JMML较罕见多发生在幼年期，1953年Cooke首先以JCML的名称报道此病小儿的慢性粒细胞白血病临床表现与成人慢性粒细胞白血病有显著差别。以往文献中亦有分为婴儿型、家族型幼儿型、成人型四型者其中家族型与婴儿型的表现相似，只是常在近亲中发病。1974年Smith等正式把该病命名为幼年型粒单核细胞白血病。该病的发病机制至今未明。一般认为本病为多能造血干细胞疾病，其发生与某些化学物质和遗传因素有一定关系。男性多于女性，男∶女为1.4～2.5∶1。起病可急或缓，常以呼吸道症状为主诉。最常见的表现是发热、不适、咳嗽、腹胀。扁桃体炎、支气管炎、肺部感染常见。最主要的是骨髓增殖性疾病的表现，肝、脾、淋巴结肿大。皮肤损害是常见且重要的特征，见于半数以上的患儿，表现为多见面部斑丘疹或湿疹样皮疹，甚至为化脓性皮疹，黄色瘤，牛奶咖啡斑，由于血小板减少而继发出血亦非罕见。对激素治疗无反应。 1997年国际JMML协作组制定标准：（此标准目前得到广泛认可） 1.临床特征：(1)肝脾肿大；(2)淋巴结肿大；(3)苍白；(4)发热；(5)皮肤损害。 2.最低实验室标准(满足全部3个条件)：(1)Ph-或bcr/abl-；(2)外周血单核细胞计数>1＊109/L；(3)骨髓原始细胞10*109/L；(4)克隆性异常(包括单体7，KRAS PTPN11,NRAS,NF1基因的突变等)；(5)体外培养髓系细胞对GM-CSF高度敏感。 JMML预后差，多数生存期低于2年，但其病程存在异质性，约1/3患儿无论是否治疗，均表现为进展迅速而在数月内早期死亡。目前尚无统一有效的药物能够治愈本病，造血干细胞移植仍是目前能够治愈本病的唯一有效方法，目前国际上报道的造血干细胞移植治愈JMML总的生存率仅50%左右，高昂的医疗费用，造血干细胞移植的种种风险，使得很多家属对治疗该病望而却步。 李克强总理反复强调“癌症疾病关系千千万万人群，是重大民生问题。将心比心，特事特办，切实解决患儿家庭的用药之痛，短什么都不能短治疗，缺什么都不能缺救命药，切实保证“孤药”等必需品稳定持续供给。一定要优化你们的治疗体系！”正是响应李总理的号召，也本着对生命的尊重，在“For kids, For us”强大理念支持下，师晓东主任带领造血干细胞移植团队从2015年至今不断优化恶性血液系统疾病的治疗体系，鉴于本病恶性度高，治疗难度大，师晓东主任多次组织科室人员学习该病的诊治理念，与国际接轨，在移植前根据患儿疾病的遗传学特点，常规对恶性肿瘤患儿进行基因学筛查，移植前后根据患儿的个体化差异进行精准靶向治疗。该幼年型粒单核细胞白血病患儿初诊时，均表现为肝脾肿大、高热，血小板频繁输注无效，二代测序提示患儿存在PTPN11、KRAS及NF1基因阳性突变，师晓东主任见患儿病情危重，决定予患儿精准靶向治疗，两天后奇迹发生了，患儿肝脾明显缩小，全身症状极大改善，再次复查骨穿，肿瘤负荷明显减少，为最终行造血干细胞移植根治治疗创造时机，同时为降低移植过程中并发症的发生及移植物抗宿主病的发生奠定了基础。 目睹患儿症状极大改善到成功行造血干细胞移植根治治疗，患儿母亲激动的向师晓东主任和团队医护人员表达感激之情，患儿妈妈在感谢信中说道：“从发病的突然到移植的成功，这几个月的时间让我们全家经历了血与火的考验，而将我们从地狱拯救回人间的是由师晓东主任带领的儿研所血液科的精英团队。您们是真正践行扶伤济世，敬德修业的最杰出代表，是您们穿着白衣的身影让我们捉摸不定的心沉静，是您们精准的操作让我们恍惚不安的眼神淡定，是您们给了孩子第二次生命，给了我们全家继续走下去的决心。所有的词藻无法表达我们的感谢，只有在这里满含热泪的说一句：遇到您们，是我们的幸运，是孩子的希望，是明天的信心。永远的感谢！！！” 师主任常说：“移植无小事儿，三分治疗，七分靠护理”。因此移植患儿出院后，家属的护理在患儿免疫功能重建期间至关重要，因此特提出移植后院外JMML患儿复查随访的注意事项如下： 1.在移植后的第一年内注意定期查疱疹病毒筛查或CMV、EBV的DNA定量，G、GM实验。血常规，生化及凝血等相关检查。如无明确感染症状，中性粒细胞植活后后3个月每月查一次T／B淋巴细胞亚群，每三个月查一次免疫全套，直至移植后免疫功能全部重建。 2.关于本病的监测：可以两个月复查一次骨髓形态，相关的突变基因。密切监测本病的变化，在免疫重建的基础上，适当减少免疫抑制剂。 3.重要脏器的评估：除传统意义上的心电图，心脏超声检查外，CT/MRI对本病进行动态监测。 师主任常常教育我们：“这是一个美好又伟大的时代，新的科技给人类带来的福音，科技的发展使原来不可能治愈的疾病成为可能，使更多的患儿获益，那我们在这个大时代下，应该让自己做得更好，始终本着缺点少，风险小的原则，治愈更多的病人。”治疗无小事，事事系亲情，在精准医疗的大背景下，师晓东主任团队正在用行动践行着“5P医学”的时代精神：Preemptive（抢先性）；Predictive（预测性）；Personalized（个体化治疗）；Participation（可参与性）及Precision Medicine（精准医疗）。我们相信在新的一年里，儿研所血液科团队在师晓东主任的带领下，随着科技的发展，医疗团队的壮大，JMML宝宝都将会有一个更美好的明天！

慢性粒单核细胞白血病（CMML）是一种慢性髓系白血病，多数在60岁以后发病，男女发病比例约1.5～3：1。该病具体病因不明，没有特异性的染色体改变。常见的临床症状有发热、感染、出血、疲乏、体重减轻、盗汗等，约半数病人有肝脾肿大。CMML患者中位生存期约20个月，生存期可能与骨髓原始细胞比例有关。目前，五邑中医院血液科采用中医药联合细胞免疫治疗CMML1例，初步观察取得了较好疗效。 患者刘XXX，女，63岁，因“肢倦乏力4月余”入院，既往在我省多家省市级医院均住院诊疗，经多次骨髓等相关检查明确诊断为“慢性粒单核细胞白血病”，骨髓原始细胞达9%，现转至我科求中西医结合治疗。患者到诊后，我科反复研究讨论患者病情，决定该患者的治疗仍需发挥中医中药和我科免疫细胞治疗的优势，最终确立了采用小剂量化疗药+中药砷制剂+免疫细胞输注+中医中药的联合治疗模式，使化疗药的效果达到最大的同时，又将不良反应减到最低，并应用中药和NK免疫细胞进一步增效减毒。经近1月治疗后，患者病情较前明显改善，血红蛋白、血小板等较前明显升高，目前仍处进一步康复当中。。 慢性粒单核细胞白血病患者中医辨证多为肝经实火，实中夹虚。因此，与痰、疲密切相关，多同时出现，常相互影响。因此，中医临床治疗该病常须配伍应用化痰散结、活血化瘀的药物，而且中医药联合化疗及细胞治疗可以起到明显协同增效、降低不良反应作用。NK免疫细胞治疗技术是我科率先在五邑地区开展起的血液肿瘤生物治疗技术，该技术治疗血液肿瘤几乎无不良反应和毒副作用，和中医药及西药常规化疗方案联合应用，对血液肿瘤尤其是老年血液肿瘤疗效较好，已使不少老年白血病患者获益。