白血病

白血病是儿童最常见的恶性肿瘤，其中急性淋巴细胞白血病占所有病例的约30%。尽管治疗手段的进步显著提高了生存率，但化疗的长期副作用仍严重影响患儿的生活质量。近年来科学家将目光投向了一个意想不到的领域——肠道微生物群。越来越多的证据表明，肠道微生物群的成熟度与免疫系统的发育密切相关，而这两者可能是预防儿童白血病的关键。本文将从孕期到幼儿期的多个阶段，解析如何通过调节微生物群降低急性淋巴细胞白血病风险，并探讨最新的科学进展。

淋巴细胞白血病（急淋）中枢神经系统（脑膜白血病/脑白）侵犯概述改良全身照射（mTBI）之全身骨髓照射（TMI）靶区勾画建议-TOMO放疗淋巴系统白血病侵犯睾丸（睾丸白血病/睾白）的处理（含靶区勾画）1例（男/5岁）复发难治性B急淋（中危→脑白）全脑全脊髓/全中枢轴（HP-CSI）放疗-TOMO放疗1例（男/20岁）B急淋（高白起病）移植前清髓放疗（海马保护＆心脏保护+睾白预防）-TOMO放疗夏廷毅教授来武汉市第六医院指导工作-2025-04-12一、概述白血病细胞可侵及全身各个组织器官，临床常见髓外侵犯部位为中枢神经系统。中枢神经系统白血病（centralnervoussystemleukemia，CNSL）是由白血病细胞浸润脑膜、脑神经及脊髓所致的髓外白血病，常见于急性白血病患者，尤其是急性淋巴细胞白血病（ALL），其发生率为10%～30%。在初诊白血病患者中很少出现CNS受累，尤其是目前儿童白血病采用了危险度分层治疗，强化治疗方案及预防性鞘内注射有效地降低了CNSL的发生，提高了患者生存率。但仍有3%～5%的初诊患者及30%～40%的复发患者会出现CNS受累，伴CNS受累的白血病预后差，是导致白血病患者死亡的主要原因之一。二、临床表现中枢神经系统（CNS）症状通常表现为颅内压增高、脑膜刺激征，临床表现轻重不一，仅部分表现为呕吐、单侧或双侧面瘫、头痛、视觉症状、癫痫发作和易怒。三、辅助检查（一）常规检查血常规、肝肾功能、铁蛋白、心电图、心脏彩超等检查。（二）影像学检查MRI：对有神经系统症状患者的影像学评估应包括头颅和脊髓的MRI。中枢神经系统受侵患者MRI可能显示硬脑膜或脑膜外膜弥漫性或局灶性结节增强，脑实质增强，以及对比增强T1加权序列脑神经增强。对怀疑淋巴母细胞淋巴瘤的患者，可考虑选择全身PET/CT检查。（三）腰椎穿刺对于所有新诊断的患者，诊断性腰椎穿刺是评估白血病中枢神经系统受累的标准。（四）骨髓穿刺MICM分型（骨髓细胞形态学、骨髓组织化学染色、免疫分型、染色体核型分析FISH检测、融合基因定性及定量RT-PCR）。骨髓干抽或骨髓坏死的患者应进行骨髓活检。四、诊断与临床分期（一）新诊断的ALL需通过脑脊液和影像学检查对其CNS状态进行评估和分级，CNS状态对于CNSL的诊断、预防和治疗具有重要意义。1.国内诊断标准①存在CNS症状和体征（如颅高压的表现）；②存在CSF的改变：压力增高（＞200mmH2O或滴速＞60滴/分）（1mmH2O=0.0098kPa）；白细胞数增多（＞0.01×109/L）；③涂片见到白血病细胞；④CSF蛋白升高（＞450mg/L），或潘氏试验阳性。2.国外诊断标准①CSF中白细胞数≥5个/μL（离心标本中发现幼稚白细胞）；②存在脑神经麻痹的表现。如果患者外周血中有白血病细胞，且腰椎穿刺术伴创伤，CSF中幼稚细胞≥5个/μL，则诊断标准需满足Steinherz/Bleyer公式：CSF白细胞/CSF白细胞＞2（外周血白细胞/外周血红细胞）。3.脑脊液分级（1）CNS1：需要同时符合以下3项。①脑脊液中无白血病细胞；②无CNS异常的临床表现，即无明确的与白血病有关的脑神经麻痹；③无CNS异常的影像学依据。（2）CNS2：符合以下任何1项。①腰椎穿刺无损伤的脑脊液不混血，RBC：WBC≤100：1时，脑脊液中WBC计数≤5个/μL，并见到明确的白血病细胞；②腰椎穿刺有损伤即脑脊液混血(RBC:WBC＞100:1),CSF中见到明确的白血病细胞;；③腰椎穿刺有损伤为血性CSF，如初诊WBC＞50×109/L则归为CNS2.（3）CNS3（即CNSL）：CSF中RBC、WBC≤100：1，WBC＞5个/μL，并以白血病细胞为主，或白血病细胞所占比例高于外周血幼稚细胞百分比；②或有其他明确原因的脑神经麻痹；③或CT、MRI显示脑膜病变，并除外其他中枢神经系统疾病。（二）其他诊断方法无论国内还是国外诊断标准，CSF的常规细胞学检查仍然是诊断CNS受累的金标准。常规细胞学特异性为95%，但其敏感性相对较低（＜50%），导致经常出现假阴性结果。低敏感性的原因是CSF细胞的特异性较差，仅从形态学角度很难区分良性与恶性细胞，并且多数CNS复发发生在最初诊断为CNS受累的患者中，这表明迫切需要更精确的诊断方法。目前建议对CSF行流式细胞分析、流式细胞术（flowcytometry，FCM）免疫分型是血液系统疾病诊断和分期的重要参考，FCM即使在细胞密度非常低的情况下也可在CSF标本中检测到白血病，目前的流式细胞仪分析可检测到至少0.01%的表型异常细胞，因此对CNSL的检测，FCM分析较细胞学具有更高的灵敏度。推荐在诊断时就应进行CSF的FCM分析检查。虽然FCM更灵敏，但仍受到到抗体数量的限制。此外CSF蛋白质组学、免疫球蛋白基因重排分析以及部分趋化因子和细胞因子也可用于CNSL的诊断和监测，但仍需进一步研究CNSL的发病机制，找到关键因素，指导下一步诊断。五、临床治疗对于初诊术合并CNSL的儿童，在进行全身化疗的同时，采用三联鞘内注射预防CNSL。CNS2者在诱导早期增加1~2次腰椎穿刺及鞘内注射至少17~26次，根据危险度分组予以鞘注。初诊时合并CNSL患者在进行全身化疗的同时，采用三联鞘内注射诱导治疗期间每周一次直至脑脊液肿瘤细胞消失，之后在不同治疗阶段继续鞘内注射如果治疗反应良好，可不予以放疗。如需放疗，可在完成延迟强化治疗后维持治疗前进行；＜2岁不建议放疗。而对于CNSL复发患者，需接受颅脑和包含C2椎体的放疗。对于青少年初诊合并中枢神经系统白血病可以不放疗，在全身化疗骨髓缓解的患者出现脑膜白血病、在完成延迟强化治疗后、维持治疗前接受颅脑放疗。(一)化疗1.全身化疗国际上儿童ALL的治疗原则相似，系统化疗的全过程包括诱导缓解治疗、缓解后治疗、维持治疗，其间还包含了中枢神经系统白血病的预防和(或)治疗。Ph+ALL及Ph-likeALL需要联合靶向治疗。化疗的总疗程为2.0-2.5年。具体化疗方参照《儿童急性淋巴细胞白血病全身诊疗规范(2018年版)》诊疗力案执行。其余白血病全身治疗可参照中国临床肿瘤学会每年更新的《儿童及青少年白血病诊疗指南》。2鞘内注射在诱导化疗的第1天开始三联鞘内注射是目前最常用的预防CNSL的方法，常用药物为甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)和地塞米松。药物直接注射到CSF中，具有最大的CNS药物浓度和较低的全身毒性。预防性鞘内注射有效降低了CNSL的发生。（二）放疗1.全脑放疗在20世纪60年代和70年代，常规使用预防性全脑放疗（WBRT）和鞘内注射甲氨蝶呤可将CNS复发的风险降低至10%以下。目前，根据英国儿童放射治疗建议，WBRT放疗不再作为标准的治疗，但可用于复发或难治性中枢神经系统受累的患者，既可以单独使用，也可以用于强化治疗即全身照射（totalbodyirradiation，TBI）。在NCCN指南中指出由于担心迟发反应，应尽量避免全脑放疗。对于T细胞ALL，全脑放疗的时机尚不清楚，对于需要全脑放疗和TBI的患者，全脑放疗应在TBI之前或者之后作为推量照射。照射野范围包括全脑和C2椎体下缘。国内CSCO儿童及青少年白血病诊疗指南推荐，对于儿童初诊合并CNSL，在进行全身化疗和三联鞘内注射后如需放疗，可在完成延迟强化治疗后维持治疗前进行。患者年龄需≥2岁，放疗剂量为12～18Gy。放疗期间需停用巯基呤类和MTX，放疗期间的维持治疗由地塞米松+VCR替换。对于CNSL复发患者，全脑放疗的剂量为18Gy。如果之前的放疗剂量超过18Gy（2岁以下为15Gy），则减少至15Gy。如果首轮放疗的间期短于24个月且之前的放疗剂量超过15Gy（2岁以下为12Gy），则减少至15Gy。对于青少年初诊合并中枢神经系统白血病可以不放疗，在全身化疗骨髓缓解的患者出现脑膜白血病，在完成延迟强化治疗后，维持治疗前接受颅脑放疗，剂量为12Gy。2.全身放疗TBI是移植前处理的一种非常重要的手段，指利用高能X线对全身、半身进行放射治疗。在46%~53行造血干细胞移植(hematopoietiecelltransplantation，HSCT)的患者中，TBI通常与大剂量环磷酰胺(cyclo-TBI)一起使用，作为HSCT前预处理的常规应用。（三）靶向治疗目前一些新的靶向药物也逐渐应用于治疗CNSL，如帕纳替尼联合鞘内注射治疗allo-HSCT移植后再次出现CNSL的费城染色体阳性白血病（Ph+ALL）患者；鞘内注射利妥昔单抗后，患者CNS受累得到缓解，但以上研究报道例数较少，部分为个例报道，其有效性和安全性待进一步研究。（四）HSCTallo-HSCT是目前治疗CNSL较有效的方案，但allo-HSCT也有不足：可能继发巨细胞病毒血症、EB病毒血症和出血性膀胱炎、急性移植物抗宿主病（GVHD）、慢性GVHD，合并CNS的GVHD可表现为意识模糊、精神和运动异常；仍有3%的患者会出现CNS复发，尤其是Ph+白血病及移植前已有CNSL受累的患者。HSCT后CNSL复发的中位时间不到1年，而移植2年后再次复发的风险则逐渐降低。但移植前放疗和移植后预防性鞘内注射对移植后CNSL复发无影响。（五）CAR-T细胞治疗靶向B细胞抗原（如CD19、CD22或两者)的嵌合抗原受体修饰T(CAR-T)细胞在复发/难治性急性B淋巴细胞白血病患者中显示出疗效。虽然CAR-T细胞主要用于治疗骨髓复发，但CAR-T疗法对中枢神经系统白血病有效，并且已经观察到CAR-T细胞能穿透血脑屏障。目前CAR-T细胞治疗为全身用药，不良反应较大。为减少全身不良反应，有研究者积极探索CART细胞鞘内注射。六、放射治疗（一）放疗前准备1.评估患者配合程度，评估是否需要镇静。2.签署医患沟通及放射治疗同意书，做好患者及家属宣教，取得患者及其家属配合。（二）放射治疗技术三维适形、IMRT、VMAT、TOMO和质子治疗均可实施全脑放疗。（三）CT定位1.体位固定（1）全脑照射：根据患者配合度选择合适体位和固定装置。患者取仰卧，颈部处于中立位或者过伸位。如果患者为青少年，配合度好，可参照成人固定方式，取仰卧位，头颅联合的面罩固定。（2）全身照射：建议采用一体板、发泡胶或真空垫、头膜、体膜固定，仰卧位，侧卧位、仰卧位和俯卧位相结合等。治疗时需要采用麻醉的患者建议使用仰卧位和俯卧位。2.CT扫描（1）头颈部：颅顶到C3椎体下方1.0~2.5mm（为了识别颅底孔道，建议颅底扫描层厚为1mm）。有条件的单位可通过定位MR扫描融合。（2）全身照射：目前的最大孔径模拟定位CT的最大扫描长度为160cm。若患者为青少年，无法满足TBI患者的一次性全身扫描，比较常用的方法是先以“头先进”扫描头顶至大腿中段，再以“足先进”扫描大腿中段扫描至足端；建议扫描层厚≤10mm；扫描得到的两幅模拟定位CT图像，一般进行图像融合至同一坐标系内。（四）靶区勾画1.靶区勾画（1）CTV：①颅脑CTV，使用骨窗勾画颅骨内全脑组织，确保CTV颅脑包括筛板、视神经、整个垂体窝、颞叶的最下层；勾画颅底诸孔如眶上裂、眶孔、卵圆孔、内耳道、颈静脉孔、舌下神经管、下界在C2椎体下缘。②全身照射CTV，GTV/CTV/ITV：无须勾画。（2）PTV：①PTV颅脑，根据各单位情况外扩，大多数单位CTV颅脑外扩3~5mm。②PTV全身，TPS系统生成“Body”外轮廓后，内收5mm。2.危及器官的勾画（1）全脑照射危及器官：眼球、晶状体、耳蜗以及腮腺和下颌下腺等需要测量限定的器官。（2）全身照射危及器官：①双肺、非低剂量TBI时勾画；在肺窗进行勾画：包含延伸超出肺门区域的小血管，将双肺作为一个整体器官进行评估，确保肺背侧覆盖在照射野内；在常规2~4Gy低剂量TBI照射时，无须进行勾画。②双侧睾丸、卵巢，加量时需勾画。③双侧肾、晶体、腮腺、甲状腺、肝脏，不常规勾画，临床医师判断如需保护相应器官，则进行勾画。（五）计划制订1.照射剂量（1）全脑照射：国内CSCO儿童及青少年急性淋巴细胞白血病诊疗指南推荐，12~18Gy，1.5~1.8Gy/Fx；NCCN指南推荐18Gy，1.5~1.8Gy/Fx；英国儿童放射治疗建议，24Gy/15F，1.6Gy/Fx。（2）全身照射：英国儿童放射治疗建议儿童白血病全身照射：14.4Gy/8Fx，每次1.8Gy，每日2次，4天完成，间隔≥6小时或12Gy/6Fx，每次2Gy，每日2次，4天完成，间隔＞6小时TBI后，颅脑需要加量的地方：5.4Gy/3Fx，每次1.8Gy，3天。2.放疗计划制订放射治疗计划图19-1。（六）计划实施放疗实施过程中，需要MVCT、CBCT、KV等监测摆位误差，特别是配合不好的患者，避免因体位变化带来的靶区不准确以及不良反应增加。（七）常见不良反应1.全脑放疗急性期反应为脱发、白细胞减少、脑水肿、头痛、疲劳、恶心、呕吐等，淡漠嗜睡综合征常发生在放疗后4～6周后，需要较长时间恢复；晚期反应为认知功能障碍、记忆力下降、智力损失、第二恶性肿瘤、生长发育受限等。2.全身放疗TBI是一项具有挑战性的放疗技术。如无密切的医学监护和正确的技术应用，可能会导致患者严重的毒性，甚至危及生命。（1）早期毒性：主要的早期毒性，在TBI治疗期间或者治疗后3个月内，包括：发热、头痛、疲劳、食欲缺乏；皮肤及脱发、口腔干燥、腮腺炎、口腔黏膜炎、食管炎、恶心、呕吐、腹泻。（2）晚期毒性：主要的晚期毒性，在放疗结束后数月或数年逐步显现，包括：白内障、甲状腺炎、甲状腺功能减退、无症状肺功能改变，间质性肺炎，放射性肺炎、肺病；心脏疾病；肝功能异常、肝静脉闭塞性疾病，肝窦阻塞综合征；肾功能不全；周围神经病，神经认知功能影响；内分泌失调、生长发育延迟，不孕不育；继发性恶性肿瘤、干燥综合征；骨密度降低，胰岛素抵抗。TBI常见不良反应推荐以RTOG急/晚期毒性反应进行分级记录。七、预后及随访中枢神经系统白血病对放射敏感，有效率在80%以上，单纯CNS复发患者的5年生存率比单纯骨髓复发或中枢神经系统合并骨髓复发的患者高(分别为59%、24%和39%)。类似的研究证实，诊断后大于18个月中枢神经系统复发的患者生存率优于诊断后18内复发的患者(83%vs46%)。迟发效应包括神经发育障碍、生长迟缓、心脏毒性、第二恶性肿瘤风险、葡萄糖和胰岛素代谢受损，以及不孕、不育，需要密切长时间随访，及时处理。停药前1年:每1~4个月进行一次全面评估。停药第2年:每2~6个月进行一次评估。在治疗完成后的第3年(及以后)，每6~12个月或者根据临床具体情况进行复查。

首先，目前CART只应用在难治复发的患者。其中急性B淋巴细胞白血病的CD19CART疗效最好，一般可以90%的完全缓解率。T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病的CD7CART效果也非常好，骨髓的完全缓解率在90%以上。另外，淋巴瘤和骨髓瘤中的CART治疗，疗效也比较显著。

无论是CD19CART治疗难治复发的急性B淋巴细胞白血病，还是CD7治疗难治复发的T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病，虽然完全缓解率90%左右，但都有一定的复发率。长期治愈建议CART后行异基因造血干细胞移植。

摘要毛细胞白血病（hairycellleukemia，HCL）是一种少见的B细胞慢性淋巴增殖性疾病（Bcellchroniclymphoproliferativediseases，B-CLPD），具有独特的临床、细胞/组织形态学、免疫表型及分子学特征 [1]。随着对该病认识的深入及新药的应用，HCL的缓解率及生存得到极大改善。为提高我国HCL诊治水平，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会及中国慢性淋巴增殖性疾病工作组组织专家根据国际相关指南及循证医学研究结果，结合我国诊治现状，制订了本指南，供相关医务工作者参考。毛细胞白血病（hairycellleukemia，HCL）是一种少见的B细胞慢性淋巴增殖性疾病（Bcellchroniclymphoproliferativediseases，B-CLPD），具有独特的临床、细胞/组织形态学、免疫表型及分子学特征 [ 1 ]。随着对该病认识的深入及新药的应用，HCL的缓解率及生存得到极大改善。为提高我国HCL诊治水平，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会及中国慢性淋巴增殖性疾病工作组组织专家根据国际相关指南及循证医学研究结果，结合我国诊治现状，制订了本指南，供相关医务工作者参考。一、概述HCL在欧美国家的年发病率约为2.9/100万人，中位发病年龄52岁，男女比例（2~4）∶1，亚洲人发病率明显低于欧美人 [ 2 , 3 ]。该病临床表现为乏力、出血及反复感染等症状，常伴有全血细胞减少及脾大。其特征是骨髓、脾脏及外周血中"毛细胞"浸润，并具有典型的免疫表型，BRAFV600E突变是其标志性分子遗传学异常。2022年世界卫生组织发布第5版造血与淋巴组织肿瘤分类（WHO-HAEM5）将HCL归类至脾B细胞淋巴瘤/白血病。过去通常将HCL分为经典型毛细胞白血病（classicalhairycellleukemia,cHCL）及变异型毛细胞白血病（hairycellleukemiavariant,HCL-v），然而，近年来研究认为HCL-v是一种不同于HCL的独立性疾病，具有独特的临床、免疫表型及分子学特征。因此，2022年WHO分型将HCL-v归类至伴有显著核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病（splenicB-celllymphoma/leukemiawithprominentnucleoli,SBLPN） [ 4 , 5 ]。本指南中HCL特指以往分类中的cHCL。二、诊断、鉴别诊断及预后（一）诊断1．临床表现：疲劳、乏力、出血、体重减轻等较常见，发热和盗汗较少见。约25%的HCL患者无症状。80%~90%的患者存在可触及的脾肿大，肝脏和淋巴结肿大者分别占20%和10%。60%~80%的患者表现为全血细胞减少，血小板、粒细胞减少者可出现出血、反复感染。仅10%~20%的患者外周血白细胞计数超过10×10 9/L，多数患者伴有单核细胞减少（<0.1×10 9/L），LDH水平正常 [ 6 , 7 , 8 ]。2．外周血涂片：90%的HCL患者可见"毛细胞"。此类细胞中等大小，细胞核呈卵圆形、圆形或肾形，核仁不明显或缺如，染色质疏松，细胞核边界清晰，细胞质丰富，细胞膜周边具有毛状突起。3．骨髓细胞形态学及骨髓活检：由于骨髓纤维化及毛细胞的边缘互相交锁，骨髓常"干抽"。约10%的患者呈低增生骨髓象。骨髓中毛细胞呈弥散性或间质性浸润，极少见结节形式，少数病例可有窦内分布。骨髓活检往往显示中至重度的网状纤维增生，肿瘤细胞呈特征性"煎蛋"样形态。4．脾组织病理检查：显示红髓弥漫性扩张，白髓极度萎缩，毛细胞浸润、包围扩张的脾窦，形成"血湖"。5．免疫表型：HCL具有成熟B细胞表型，表达一种或多种免疫球蛋白重链，限制性表达κ或λ轻链。典型的免疫表型为CD5 -，CD10 -，CD19 +，CD20 +（bright），CD22 +，CD11c +，CD25 +，CD103 +，CD123 +，CD200 +（bright），CD23 -，cyclinD1 +（灶性弱阳性），AnnexinA1 +[ 9 ]，CD27常阴性 [ 10 ]。CD11c、CD25、CD103和CD123组合积分对HCL的诊断准确率高，98%的HCL患者积分在3~4分，而其他小B细胞淋巴瘤积分<3分 [ 11 , 12 ]。耐酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色阳性 [ 13 ]。6．细胞遗传学异常：大约三分之二的HCL患者存在克隆性染色体异常，如5号染色体三体、倒位、缺失以及14号染色体三体、易位等 [ 14 , 15 , 16 ]。7．分子遗传学特征：BRAFV600E突变存在于70%~100%的HCL患者中，是HCL的标志性遗传学异常 [ 17 ]。此外，80%~90%的HCL患者存在免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因体细胞突变，IGHV无突变的患者常伴有白细胞增多，疾病更具侵袭性，且多伴有TP53突变，提示预后不良和原发性耐药 [ 18 , 19 ]。10%~20%的HCL患者存在IGHV4-34重排，该类患者BRAFV600E突变率低，常伴有MAP2K1突变，其疾病进程类似HCL-v，对嘌呤类似物耐药，预后不良 [ 20 ]。CDKN1B突变在HCL患者中也有报道 [ 21 ]。综上所述，HCL诊断主要依据临床表现、外周血及骨髓特征性细胞/组织形态学和典型免疫表型。对于免疫表型不典型的病例，应进行BRAFV600E突变及IGHV4-34重排检测，必要时检测MAP2K1、CDKN1B、IGHV、BCOR、KLF2、NOTCH2、CCND3等基因突变，以协助诊断。（二）鉴别诊断HCL的鉴别诊断主要参照《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识（2018年版）》 [ 22 ]，具体流程如 图1 所示，重点鉴别其他伴有脾肿大的B-CLPD，如SBLPN、脾弥漫性红髓小B细胞巴瘤/白血病（SDRPL）、脾边缘区淋巴瘤（SMZL）等 [ 23 , 24 ]，鉴别要点详见 表1 。图1.B细胞慢性淋巴增殖性疾病的免疫表型和细胞/分子遗传学鉴别诊断流程表1.脾B细胞淋巴瘤/白血病鉴别要点三、治疗（一）治疗指征HCL患者诊断后并非立即需要治疗，当患者出现以下一种或多种情况时才需要启动治疗 [ 12 , 29 ]：1．全身症状（如发热、盗汗和不明原因的体重减轻等）；2．有症状的脾肿大或淋巴结肿大；3．反复感染；4．血细胞减少：中性粒细胞绝对计数<1×10 9/L，血红蛋白<110g/L，血小板计数<100×10 9/L。对于无症状或未达治疗指征的患者，应密切随访，建议每3~6个月随访1次，随访内容包括临床症状、体征和血常规等。（二）治疗前评估HCL患者治疗前（包括复发患者治疗前）应进行全面评估，至少包括：1．病史和体格检查（特别是浅表淋巴结受累区域和肝脾大小）；2．体能状态评分：如美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG评分）；3．实验室检查：血常规、肝肾功能、LDH、β 2-微球蛋白、凝血功能；4．HBV、HIV检测；5．外周血涂片检查；6．骨髓检查：包括细胞形态学、活检、免疫组化、流式免疫表型及染色体核型；7．影像学检查：推荐全身PET-CT或颈胸腹盆腔增强CT。有条件的单位建议开展预后相关的分子生物学检测，包括IGHV突变及其片段使用、BRAF基因突变、TP53基因突变等以指导治疗。（三）治疗方案1．初诊HCL的治疗方案：（1）对于有治疗指征的患者，使用嘌呤类似物克拉屈滨±利妥昔单抗（Rituximab,R）作为初诊HCL的一线治疗方案。克拉屈滨治疗HCL完全缓解（CR）率高，中位缓解持续时间可达8年，常见的不良反应包括3~4级中性粒细胞减少、中性粒细胞缺乏伴发热、3~4级血小板减少和感染 [ 30 , 31 ]。国外指南同时推荐另一种嘌呤类似物喷司他丁，但国内该药尚未上市。克拉屈滨联合利妥昔单抗治疗初诊HCL患者CR率进一步提升，与延迟应用利妥昔单抗患者相比，两药同时应用的患者微小残留病（minimalresidualdisease,MRD）阴性率更高 [ 32 , 33 ]。此外，具有治疗指征的HCL患者若伴有活动性感染，应注意先控制感染。（2）BRAF抑制剂维莫非尼（Vemurafenib）不仅可治疗BRAFV600E突变的HCL，还可增加外周血白细胞，从而协助控制感染 [ 34 ]。某些情况下（如极度虚弱、严重活动性感染、不能耐受嘌呤类似物治疗等）也可考虑应用维莫非尼±奥妥珠单抗治疗 [ 29 ]。（3）干扰素-α（IFN-α）曾是HCL的一线治疗药物，由于其耐受性差，且疗效明显低于嘌呤类似物，目前不推荐应用于HCL的一线治疗，仅在特殊情况下（如妊娠、严重感染、重度全血细胞减少等）作为初诊HCL的治疗药物 [ 35 ]。（4）脾切除是HCL的传统治疗方法，可以使约50%的患者血常规恢复正常，但不能达到长期缓解。因此，目前不推荐进行治疗性脾切除。2．疗效评估：初诊HCL患者应用初始方案治疗后，应进行疗效评估，从而指导下一步治疗及评估预后。评估时机如下：接受克拉屈滨治疗的患者，应在治疗结束至少4~6个月后进行疗效评估；若疗效为部分缓解（PR），可选择在治疗结束至少6个月后给予第2个疗程的克拉屈滨±利妥昔单抗治疗 [ 36 ]。HCL疗效评估标准见 表2 [ 6 ]。表2.毛细胞白血病疗效评估标准目前MRD阴性HCL患者的生存是否延长尚没有确切结论，MRD对预后的影响仍需要更多的临床研究来证实。3．复发HCL患者的治疗方案：尽管HCL初始治疗的缓解率高，缓解持续时间长，但仍有50%左右患者复发。复发时应首先确认诊断的准确性，并明确是否存在不良预后因素（例如严重贫血、脾脏位于左肋缘下>10cm、免疫表型异常、BRAFV600E突变缺失等）。再治疗前也需要评估是否具有治疗指征（同初治）。（1）对于复发前缓解时间≥2年的患者，推荐克拉屈滨+利妥昔单抗重新治疗。复发后再次应用克拉屈滨单药治疗可能导致反应率下降，缓解期缩短，而联合利妥昔单抗治疗复发HCL患者的CR率提高，生存显著延长 [ 32 , 33 , 37 ]。（2）对于复发前缓解时间<2年的患者，在确认诊断准确后，推荐临床试验，或考虑应用BRAF抑制剂维莫非尼±利妥昔单抗治疗。维莫非尼单药在复发/难治HCL患者中总缓解率（ORR）高，但CR率偏低 [ 38 ]。维莫非尼联合利妥昔单抗对大部分复发/难治HCL患者有效，CR率较高 [ 39 ]。一项小样本研究显示，苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗复发HCL具有良好疗效 [ 40 ]。此外，聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFNα-2a）治疗也具有一定获益 [ 41 ]。（3）对于一线治疗后未达CR的HCL患者，治疗方案参照缓解时间<2年复发患者的治疗方案。体能状态差或老年患者达到PR后，可暂停治疗，密切监测，待疾病进展时再启动治疗。4．≥2线治疗的复发/难治HCL患者的治疗方案：首选推荐进入临床试验，如果没有合适的临床试验，也可应用CD22抗体-免疫毒素偶联物莫塞妥莫单抗（Moxetumomabpasudotox）治疗。治疗时应注意监测并预防毛细血管渗漏综合征（CLS）和溶血尿毒综合征（HUS） [ 42 ]。未应用过维莫非尼±利妥昔单抗治疗的患者也可采用该治疗方案。此外，BTK抑制剂（BTKi）也对部分患者有效。最常见的≥3级不良反应为贫血、血小板减少及中性粒细胞减少 [ 43 ]。上述具体方案及流程见 表3 、 图2 。图2.毛细胞白血病患者推荐治疗流程图表3.毛细胞白血病治疗方案5．SBLPN（含HCL-v）的治疗：SBLPN包括既往WHO分型中的HCL-v、部分B细胞幼淋巴细胞白血病等。目前SBLPN没有公认的最佳治疗方案。以往对于具有治疗指征的初诊HCL-v患者，可考虑采用克拉屈滨/苯达莫司汀+利妥昔单抗作为一线治疗方案 [ 44 , 45 ]。对于复发/难治HCL-v，推荐进入临床试验。小样本队列研究显示伊布替尼、莫塞妥莫单抗对复发/难治HCL-v有效 [ 46 , 47 ]。6．支持治疗：（1）感染的预防及处理：嘌呤类似物治疗容易引起感染并发症，应注意防治 [ 29 ]。中性粒细胞减少患者参照《中性粒细胞减少症诊治中国专家共识》进行预防及治疗 [ 48 ]。具有治疗指征的HCL患者若合并新型冠状病毒感染（COVID-19），应根据疾病进展程度及治疗相关免疫抑制不良反应等因素进行治疗选择，详见《惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者新型冠状病毒感染防治专家共识》 [ 49 ]。BRAFV600E突变的HCL患者合并中性粒细胞减少及COVID-19时，可应用BRAF抑制剂治疗，以控制病情并减轻免疫抑制 [ 50 ]。（2）HBV再激活：建议所有接受免疫治疗和（或）化疗的HCL患者参照《淋巴瘤免疫化疗乙型肝炎病毒再激活预防和治疗中国专家共识》进行HBV的预防及治疗 [ 51 ]。（3）输血：嘌呤类似物治疗后可引起骨髓抑制，应密切监测血象。对于需要输血治疗的患者，建议给予辐照红细胞和（或）血小板输注。四、随访治疗完成后的前2年应每3个月进行一次随访，第3~5年每半年进行一次随访，5年后每1年进行一次随访。随访内容包括临床症状、肝脾淋巴结查体、血细胞计数及生化检查等。此外，HCL患者继发性恶性肿瘤的发生率增加，约10%的患者继发血液系统恶性肿瘤和实体瘤，尤其是骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和甲状腺癌，需注意及时鉴别及治疗 [ 52 ]。引自：中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会,中国慢性淋巴增殖性疾病工作组.毛细胞白血病诊断与治疗中国指南（2023年版）[J]. 中华血液学杂志,2023,44(12)：969-976.

毛细胞白血病诊断后并非立即需要治疗，当患者出现以下一种或多种情况时才需要启动治疗：1．全身症状（如发热、盗汗和不明原因的体重减轻等）；2．有症状的脾肿大或淋巴结肿大；3．反复感染；4．血细胞减少：中性粒细胞绝对计数<1×109/L，血红蛋白<110g/L，血小板计数<100×109/L。对于无症状或未达治疗指征的患者，应密切随访，建议每3~6个月随访1次，随访内容包括临床症状、体征和血常规等。

白血病俗称“血癌”，在得知孩子患上白血病的消息时，许多家庭可能会感到非常恐慌和无助。然而，随着现代医学的进步，儿童白血病已经成为一个可以治愈的疾病，急性淋巴细胞白血病的治愈率已经达到90%以上，急性髓系白血病治愈率也已经达到80%左右。得了白血病应该怎么办？了解白血病的类型、治疗方法以及如何妥善护理可以帮助家长们在这一艰难时刻中尽快寻求诊治，并积极参与孩子的治疗过程，为孩子能顺利治愈提供重要基础。1.如何寻求医生的诊断和治疗当家长怀疑孩子可能患有白血病时，首要任务是尽快让孩子接受专业的医疗评估。初步的检测通常包括全血细胞计数及血涂片，通过这些检查可能会观察到白细胞的异常增多或减少、血红蛋白和血小板降低，血涂片可能会见到幼稚细胞。如果这些检验结果异常，医生通常会推荐进行骨髓检查，以确认白血病的类型。确诊后，根据白血病的具体类型（如急性淋巴细胞白血病或急性髓系白血病）、年龄和危险度等，医生会制定个体化的治疗方案。如果条件允许，可以寻求第二意见以确认治疗方案是否合理。在这里特别需要注意的是在没有骨髓检查确诊之前千万不要用激素！（因为激素可以引起淋巴细胞崩解影响诊断），另外儿童白血病类型和成人差别很大，治疗方案和预后也有很大差异，所以一定要在儿科血液门诊或病房诊治。2.常见的儿童白血病类型儿童急性白血病主要分为两大类：急性淋巴细胞性白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）。急性淋巴细胞白血病是儿童最常见的类型，占儿童急性白血病的75%-80%左右，急性髓系白血病占20%左右。急性淋巴细胞白血病又根据免疫分型分为B细胞型和T细胞型。（详细分型见后续内容） 3.急性白血病的治疗方法急性白血病治疗方法主要包括化疗、靶向治疗、免疫治疗和造血干细胞移植。化疗是治愈儿童急性白血病的最主要手段，80-90%的急性淋巴细胞白血病可以通过化疗完全治愈，尤其是目前免疫靶向治疗时代，一般不推荐在CR1（第一次骨髓缓解后）阶段造血干细胞移植。化疗通常分为诱导缓解、巩固强化治疗和维持治疗几个阶段，目的是消灭癌细胞防止复发、争取长期无复发生存。靶向治疗和免疫治疗是根据特定的分子或遗传标记来制定的，能够更精准更彻底地杀伤癌细胞，减少对正常细胞的影响。对于一些高危难治或残留持续高水平阳性或复发性白血病病人，可考虑造血干细胞骨髓移植。5.白血病治疗过程中的并发症的预防和护理在白血病治疗期间，预防和管理可能出现的并发症是至关重要的。感染是治疗期间最常见的并发症，因为化疗期间患者的免疫功能通常会受到抑制，良好的个人卫生、整洁通风的环境和粒缺期间尽量无菌饮食都是十分重要的。另外保持良好的营养状态和保持适度身体活动都是关键。心理支持同样重要，家长需要处理自己的情绪，以便更好地支持孩子，尽量保持积极和乐观的态度，这对孩子的情绪和恢复非常重要。6.其他 白血病治疗可能会引起经济压力，提前规划财务和寻求可能的资助是必要的。规划治疗期间可能需要的居住和交通安排，确保治疗的顺利进行综上所述，尽管儿童白血病的诊断可能令人担忧和不安，但有理由保持乐观。通过积极的治疗和全面的护理，我们有望为患病的孩子提供康复的可能性和更高的生活质量。

大颗粒T细胞白血病（LargeGranularLymphocyticLeukemia，LGL白血病）是一种罕见的慢性淋巴增殖性疾病，通常表现为血液和骨髓中有大量的成熟大颗粒淋巴细胞。LGL白血病可以分为两种主要类型：T细胞型（T-LGL）和NK细胞型（NK-LGL）。以下是有关LGL白血病的详细信息。临床特征症状：常见症状包括乏力、盗汗、体重减轻和复发性感染。血液系统表现为中性粒细胞减少（neutropenia）、贫血和血小板减少。部分患者可能出现脾大或肝大。相关疾病：LGL白血病患者常伴有自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎（RA）。其他相关的自身免疫性疾病包括干燥综合征、贫血和特发性血小板减少性紫癜（ITP）。诊断血液和骨髓检查：血液涂片中可见大颗粒淋巴细胞，通常具有明显的颗粒。骨髓活检可能显示淋巴细胞浸润。免疫表型分析：T-LGL白血病：CD3+、CD8+、CD57+、CD16+。NK-LGL白血病：CD3-、CD56+、CD16+。分子诊断：克隆性T细胞受体（TCR）基因重排检测可以帮助确定T-LGL白血病的克隆性。治疗观察等待：对于无症状的患者，可以采取观察等待策略。免疫抑制治疗：低剂量甲氨蝶呤（MTX）：常用于初始治疗。环孢素A（CyclosporineA,CsA）：对某些患者有效。环磷酰胺（Cyclophosphamide）：可用于不响应其他治疗的患者。糖皮质激素：例如泼尼松（Prednisone）用于控制症状。抗CD52单克隆抗体：Alemtuzumab：对于难治性LGL白血病可能有效。针对自身免疫性疾病的治疗：需要针对伴随的自身免疫性疾病进行治疗，例如使用抗风湿药物治疗类风湿性关节炎。预后长期预后：LGL白血病一般进展缓慢，许多患者可以长期生存。预后取决于中性粒细胞减少和贫血的严重程度，以及是否伴有严重的自身免疫性疾病。恶性转化：极少数LGL白血病患者可能发展为更为恶性的淋巴瘤或急性白血病。结论大颗粒T细胞白血病是一种罕见的慢性淋巴增殖性疾病，临床表现和治疗需要个体化策略。对于无症状的患者，可以采取观察等待策略，而对于症状明显或伴有严重并发症的患者，则需要进行免疫抑制治疗和支持治疗。通过早期诊断和合理治疗，许多LGL白血病患者可以获得良好的长期预后

对于白血病患者，基因检测是非常有必要的。基因检测可以提供关键的诊断、预后和治疗信息，有助于个性化治疗方案的制定，提高治疗效果和患者生存率。基因检测的重要性诊断基因检测可以帮助确诊白血病的具体类型。例如，急性髓细胞白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性粒细胞白血病（CML）等，每种类型都有特定的基因异常。特定的基因突变或染色体改变（如BCR-ABL融合基因、PML-RARA融合基因等）可以帮助区分白血病的亚型。预后评估基因检测可以预测疾病的预后。例如，某些基因突变（如FLT3-ITD突变）与较差的预后相关，而其他基因突变（如NPM1突变）可能预示较好的预后。根据基因突变情况，患者可以被分为不同的风险组，指导后续的治疗策略。治疗指导基因检测可以帮助选择最有效的治疗方案。例如，BCR-ABL阳性的CML患者对酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）敏感，而PML-RARA阳性的急性早幼粒细胞白血病（APL）患者对三氧化二砷和维甲酸治疗有效。新型靶向药物和免疫治疗药物的选择也依赖于特定的基因突变或异常。治疗监测基因检测可以用于监测治疗效果和疾病的微小残留病（MRD）。通过定期检测特定基因突变或融合基因的表达水平，可以评估治疗的效果和疾病的复发风险。MRD监测是调整治疗方案、决定是否进行造血干细胞移植的重要依据。家族筛查在某些情况下，基因检测可以帮助识别遗传性白血病风险。例如，某些家族性白血病综合征（如Li-Fraumeni综合征）与特定的基因突变相关。对家族成员进行筛查可以早期发现和预防。常见的基因检测方法荧光原位杂交（FISH）用于检测特定的染色体易位和基因重排。聚合酶链反应（PCR）用于检测特定的基因突变和融合基因。下一代测序（NGS）高通量测序技术，可以检测多个基因的突变、插入、缺失和重排，提供全面的基因信息。微阵列分析用于检测基因的表达水平和拷贝数变化。总结基因检测在白血病的诊断、预后评估、治疗指导和治疗监测中起着至关重要的作用。通过基因检测，医生可以为患者制定个性化的治疗方案，提高治疗效果，减少不良反应，改善患者的预后。