急性白血病

导读：可测量残留病（MRD）检测在急性髓系白血病（AML）的预后评估、危险度分组和治疗决策中扮演重要角色。目前，评估MRD阴性/阳性的阈值多定为0.1%，检测手段主要有流式细胞术（Flowcytometry）和分子学生物学（Molecularbiology）两大类。在分子学检测方面，ELN2021版指南推荐：实时荧光定量PCR（qRT-PCR）或数字PCR（dPCR）定量监测PML::RARα、RUNX1::RUNXT1、CBFβ::MYH11融合基因或NPM1TypeA突变是AML分子学MRD监测的首选手段。然而，约40%~50%AML患者无上述四种特异性分子Marker，WT1mRNA过表达（overexpression）检测或许是这类AML分子学MRD监测的一种选择。在临床实践中，如何理解WT1mRNA定量结果？WT1mRNA过表达的阈值是多少？WT1mRNA定量值的增高一定代表复发吗？WT1mRNA和其它分子Marker（如PML::RARα、RUNX1::RUNXT1、CBFβ::MYH11融合或NPM1突变等）定量检测有何区别？WT1基因位于染色体11p13，编码一种转录因子蛋白，在细胞发育和存活中发挥重要作用，其首先在Wilms’tumor（肾母细胞瘤）中被发现，故以此命名。造血系统中，WT1基因主要在CD34+造血干/祖细胞（即幼稚细胞）中表达，在正常骨髓或外周血中可检测到微量WT1mRNA。在AML或进展期MDS中，幼稚细胞显著增多，故WT1mRNA定量值异常增高（即WT1过表达）。利用这一特性，可监测WT1mRNA定量值波动来预测AML复发等。WT1mRNA定量检测方法：在AML中，WT1基因突变可发生于编码区全长，易丛集于exon7和exon9，以无义突变和移码突变为主。WT1突变可导致WT1mRNA和定量引物或探针无法顺利结合，导致WT1定量检测假阴性结果。为便于不同实验室结果比对和降低假阴性率，2009年ELN分析比对9种不同检测方案后，公布WT1mRNA定量检测的最佳方案，qRT-PCR引物和探针设计如下（VanDijk,etal）：正向引物5'-CGCTATTCGCAATCAGGGTTA-3'，反向引物5'-GGGCGTGTGACCGTAGCT-3'，探针5'-FAM-AGCACGGTCACCTTCGACGGGA-TAMRA-3'。WT1mRNA过表达阈值：WT1mRNA在正常骨髓或外周血中较低水平表达，在AML或进展期MDS中过表达（overexpression）。WT1过表达的阈值（threshold）是多少呢？即WT1mRNA定量大于何值预示复发可能？不同实验室或AML治疗不同阶段，这一阈值可能不同。目前，被普遍认可的WT1过表达阈值是ELN2009标准：骨髓标本中，WT1mRNA＞250WT1copies/104ABLcopies（2.5%）；外周血标本中，WT1mRNA＞50WT1copies/104ABLcopies（0.5%）。WT1mRNA监测在AML中预测复发或危险度分组：在初诊AML中，WT1mRNA过表达阳性率约70%~90%。AML使用WT1mRNA作为MRD监测Marker时，应在初诊时进行WT1mRNA定量检测，初诊WT1mRNA未过表达的AML不可采用此方法监测MRD。2009年，CilloniD等将治疗前WT1mRNA＞200%的AML根据诱导缓解后WT1mRNA降低程度分为≥2log组（即100倍）和＜2log组，结果表明：＜2log组AML患者5年累积复发风险显著增高（75%vs40%，P=0.004）。2013年，NomdedéuJF,etal（Leukemia2013）回顾性分析584例原发AML病例数据，评估骨髓中WT1mRNA表达水平和AML危险度分组（riskstratification）的关系，结果表明：①在AML初诊时，以WT1mRNA定量50.65%为阈值，可将AML分为预后不同的两组，总生存率（OS）44%vs36%（P=0.023）、无白血病生存率（LFS）47%vs36%（P=0.038）、累积复发率（CIR）37%vs47%（P=0.043）。②在AML诱导治疗后（post-induction），以WT1mRNA定量水平不同，分为预后不同的三组：Group0（＜0.175%）OS59%，LFS59%，CIR26%；Group1（0.176%~1.705%）OS48%，LFS41%，CIR45%；Group2（＞41.705%）OS23%，LFS19%，CIR68%。③在AML强化治疗后（post-intensification），以WT1mRNA定量水平不同，分为预后不同的三组：GroupA（＞1%）OS30%，LFS24%，CIR72%；GroupB（0.1%~1%）OS59%，LFS46%，CIR45%；GroupC（＜0.1%）OS72%，LFS65%，CIR25%。WT1mRNA检测在MDS中应用：MDS是一组异质性较强的疾病，不同亚型MDS中幼稚细胞占比区别较大，WT1表达情况也不同。在MDS中，WT1mRNA过表达阳性率50%，更易见于进展期或高危组MDS。2019年，Rautenbergetal.（BloodCancerJournal.2019）等分析94例MDS初诊外周血WT1mRNA表达数据，研究其在MDS中的应用价值，以外周血WT1mRNA定量0.5%为阈值，结果表明：①57%MDS患者发生WT1mRNA过表达，高危组MDS或进展期MDS（如MDS-IB1/2）更易发生。②WT1mRNA过表达组MDS患者有更差的PFS、OS和LFS。全文小结：1.WT1基因主要在CD34+造血干/祖细胞（即幼稚细胞）中表达，在正常骨髓或外周血中可检测到低水平WT1mRNA。在AML和进展期或高危组MDS中，幼稚细胞会异常增多，导致WT1mRNA过表达，利用这一特性，可用于监测MRD、预测复发和危险度分组等。2.WT1过表达阈值尚未统一，目前多采用ELN2009标准：骨髓标本中，WT1mRNA＞250WT1copies/104ABLcopies（2.5%）；外周血标本中，WT1mRNA＞50WT1copies/104ABLcopies（0.5%）。3.AML使用WT1mRNA作为MRD监测Marker时，应在初诊时进行WT1mRNA定量检测，初诊WT1mRNA未过表达（约10%~30%）的AML不可采用此方法，且使用外周血标本动态监测更佳。4.采用WT1mRNA作为MRD监测Marker仅是备选方案，优先级低于PML::RARα、RUNX1::RUNXT1、CBFβ::MYH11融合或NPM1突变。5.WT1mRNA定量监测MRD时，有较高的假阴性和假阳性，即WT1mRNA过表达阳性不代表一定复发，阴性也不代表一定缓解，应结合其它手段综合分析。6.监测MRD时，PML::RARα、RUNX1::RUNXT1、CBFβ::MYH11融合或NPM1突变等Marker代表的是确定性，即它们和白血病细胞有较高的一致性。然而，WT1mRNA定量代表的是可能性，即它的过表达，预示存在白血病细胞的可能，当然WT1mRNA定量值越高，这种可能性越强。（选自本人微信公众号HematoHub）

NUP98基因定位于染色体11p15，编码两种经剪切后分子质量分别为98000和96000的核孔复合体成分蛋白，在控制细胞内外的分子转运和髓系造血细胞发育过程中起着重要作用。NUP98相关的融合基因（NUP98‑FGs）可见于多种白血病，1996年Nakamura首先在伴有t(7;11)(p15;p15)的AML中克隆了NUP98-HOXA9融合基因，随着分子生物学研究进展，目前NUP98伙伴基因已鉴定有30余种。2019陆道培医院王彤教授在中华医学杂志发表文章，显示80例儿童AML,8例NUP98-NSD1阳性，伴FLT3-ITD5例(62.5%)，3例化疗NR，5例CR，但1-19月复发。2018年四川大学学报发表国内学者文章，197例成人AML（2014.7-2017.3），16例（8.1%）存在NUP98基因重排，NUP98-HOXA912例，NDS12例，DDX10/TOP1各1例，均未移植。中位OS为13月（3-50），LFS为5月（0-42）。伴FLT3-ITD31.25%（5/16）,死亡率80%（4/5）。由此可看，对于NUP98阳性的AML单纯的化疗复发率极高，很难达到长期无病生存。我院颜述教授结了我院异基因造血干细胞移植治疗NUP98相关融合基因阳性的急性白血病患者生存结果，并被EBMT录用为摘要。患者为2018.7-2020.7移植病例，21例NUP98基因（+）AML，平均年龄21岁，男16例，女5例，儿童10例（<18y）,成人11例.12例（57.1%）伴FLT3-ITD突变，6例（28.5%）WT1表达，仅3例不伴有其他基因改变。17例NUP98-NSD1，3例NUP98-HOXA9，1例NUP98-HOXD13。中位随访时间13（3-29）个月，两年的OS75±9%。结合国内外文献统计结果，伴NUP98家族基因的急性白血病，预后差，单纯依靠化疗难以治愈，尤其同时合并FLT3-ITD突变组，而异基因造血干细胞移植更能改善NUP98融合基因AML患者预后。 

急性白血病（AcuteLeukemia）是一种凶险的血液系统恶性肿瘤。尽管现代医学已极大提高患者的生存率，但仍有一部分患者即便严格接受化疗甚至移植，依然会面临复发风险，最终失去生命。这种残酷的现实背后，不仅与疾病的生物学特性有关，更隐藏着医学尚未完全破解的谜题。一、“治愈率低”是误区吗？真实数据与分层挑战急性白血病的治愈率并非一概而论，它高度依赖于三个关键因素：疾病类型、基因特征和个体状况。1.疾病类型：急性淋巴细胞白血病（ALL）：儿童治愈率可达90%，但成人仅为40%-50%。急性髓系白血病（AML）：总体5年生存率为30%-40%，老年患者（＞60岁）仅为10%。2.基因分层：白血病细胞内的基因突变是治愈难易的“密码”。以AML为例：低危组（如CEBPA双突变、NPM1突变⽆FLT3）：化疗治愈率可超70%。中⾼危组（如TP53突变、复杂核型）：如果不做移植，治愈率不⾜20%。3.个体差异：老年人因心肺功能储备差、合并症多，难以耐受高强度化疗；而年轻、体能状态好的患者可能因癌症克隆“狡猾”而耐药。总结：疾病本身异质性极强，“治愈率”需结合具体亚型和个体风险判断。（数据来源：NCCN指南、ELN2022年风险分层）二、复发的三大核心原因：看不见的“敌人”即使按时化疗，复发仍可能发生，主要因为以下生物学机制：1.基因突变：癌细胞的“进化竞赛”癌细胞如同一支不断进化的军队：初始克隆：化疗可能杀死大部分敏感细胞，但携带耐药基因的微小克隆存活。突变累积：例如，化疗后复发的AML常出现TP53二次突变或FLT3-ITD扩增，导致药物失效。2.微小残留病灶（MRD）：躲藏的“种子”MRD是白血病治疗后残存的微量癌细胞（通常＜1%），传统检测方法难以发现：化疗不彻底：部分细胞进入休眠（G0期），逃避药物杀伤。MRD持续阳性患者：复发风险增加3-5倍（AML）或8-10倍（ALL）。3.骨髓微环境：癌细胞的“防空洞”骨髓中的正常细胞可能“庇护”白血病细胞：缺氧区域：部分白血病细胞躲在骨髓深处，避开化疗药物的损伤。免疫逃逸：癌细胞通过PD-L1等信号伪装成正常细胞，躲避T细胞攻击。三、当前医学的困境与突破希望困境1：化疗的天然局限化疗是“地毯式轰炸”，无法精确区分癌细胞与正常细胞：高强度化疗虽能杀伤肿瘤，但损伤造血和免疫系统，为复发埋下隐患。困境2：异基因移植并非万能移植虽是根治手段，但存在致命矛盾：移植物抗白血病效应（GVL）：供体免疫细胞攻击残留癌细胞的关键。移植物抗宿主病（GVHD）：免疫攻击可能引发器官衰竭，部分患者因GVHD死亡而非白血病本身。突破方向：精准医学与免疫疗法近年来，针对“耐药复发”的新策略正在改写结局：1.靶向药物：FLT3抑制剂（如吉瑞替尼）：可将FLT3突变AML的复发风险降低40%。BCL-2抑制剂（维奈克拉）：联合阿扎胞苷，使老年AML患者生存期翻倍。2.免疫细胞治疗：CAR-T疗法：对复发/难治B-ALL的完全缓解率可达80%以上（但需警惕T细胞耗竭）。双特异性抗体（如贝林妥欧单抗）：通过激活T细胞定向清除癌细胞。3.表观遗传药物：去甲基化药物（阿扎胞苷）或组蛋白去乙酰化酶抑制剂（西达本胺），可唤醒休眠细胞，使其对化疗敏感。四、如何面对复发的可能？科学与人文的双重答案1.动态监测与精准调整：初治后定期监测MRD（通过流式细胞术或基因测序），发现隐患及时干预。2.多学科团队合作：从化疗、移植到靶向治疗和临床试验，需由血液科、遗传学、免疫治疗专家共同制定方案。3.心理支持的不可或缺性：复发可能比初次确诊更令人绝望，但新型临床试验的全球网络（如CAR-T登记试验）为部分患者提供最后生机。急性白血病的复发是生物学复杂性和医学局限性的共同结果，并非单一因素导致。尽管挑战巨大，但以基因测序、免疫治疗为代表的精准医学正在改变现状。对于患者和家属来说，接受专业团队的全程管理、了解自身疾病的分子特征、保持对新兴疗法的关注，是延长生命乃至逆转结局的关键。科学尚未抵达终点，但每一步突破都在点亮希望。

对于AML-M2伴CEBPA非b-zip区突变患者的治疗决策建议：1.预后风险分层的关键因素CEBPA突变类型：双等位突变且位于b-ZIP区：属于ELN2017良好风险组，3年生存率70%-80%，通常无需移植。单等位或非b-ZIP区突变：可能被归类为中危组，预后较双突变差，但仍优于高危组（如TP53突变患者）。需进一步明确：是否为双等位基因突变？是否伴随其他突变（如FLT3-ITD、RUNX1等）？MRD状态：一疗后MRD阴性（通过高灵敏度检测，如流式/NGS）预后更优，复发风险降低50%以上。2.当前治疗反应评估完全缓解（CR1）且MRD阴性：提示深度缓解，但需结合其他因素：年龄：年轻患者（＜60岁）对移植耐受性较好。合并症及体能状态：影响化疗或移植可行性。3.骨髓移植的适应症与争议根据ELN2022/NCCN2023指南及临床研究：高风险患者（如ELN高危组、MRD阳性）：强烈推荐移植。中危组患者：需个体化评估：支持移植的观点：非b-ZIP的CEBPA单突变患者复发率较高（30%-40%），移植可改善生存。反对移植的观点：若MRD持续阴性且无其他高危因素，化疗巩固即可（如中大剂量阿糖胞苷）。核心建议步骤：基因全景分析：确认是否合并其他突变（使用NGS检测，尤其是表观遗传学相关基因如ASXL1、DNMT3A）。动态MRD监测：在每疗程后持续评估MRD，若持续阴性则倾向于化疗，波动或转阳则需移植。综合年龄与耐受性：年轻且无合并症者可考虑强化治疗；年长患者可能选择维持治疗或靶向药（如去甲基化药物）。4.临床决策流程图5.支持与反对移植的数据对比指标支持移植（参考研究）反对移植（参考研究）3年生存率70%-75%（移植组，ELN中危）65%-70%（化疗组，非移植）复发风险20%-30%（移植后）35%-45%（仅化疗）主要风险移植相关并发症（GVHD、感染）化疗毒性累积（如心脏损伤、继发肿瘤）移植与非移植治疗效果对比表总结：个体化决策的关键优先选择：年轻、合并其他中高危因素患者建议移植。保守策略：MRD持续阴性且无其他突变者，可暂缓移植，密切随访。动态调整：每疗程后MRD监测及基因检测是决策的核心依据。提示：最终需结合血液专科团队的全面评估，与患者充分沟通风险与获益后再做选择。

胰腺炎是消化内科日常工作中经常会打交道的疾病，可这一次的病人，却完全颠覆了我们既往的认知！这是个转科过来的病人。患者青年男性，职员，急性起病，因为头痛半月，加重10小时就诊于神经内科。半月前，患者乘车后突然出现剧烈头痛，同时伴有上腹部疼痛，口服非甾体抗炎药后疼痛可缓解，停药后疼痛再发。因头痛加重来我院神经内科就诊。患者神经系统查体均为阴性，上腹部有压痛，按头痛待查收住神经内科。入院后完善血常规提示血红蛋白65g/L，白细胞正常，血小板增高，血淀粉酶不高，其他实验室检查均不能提供什么线索，于是神经内科医生继续完善了头颅的CT、MRI检查，还是查不出原因，又做了腰穿检查，结果也均为阴性。患者头痛、腹痛的症状无明显改善，会是什么病呢？头痛的线索追不到原因，改个思路，继续追踪腹痛的线索，于是管床医生又再次复查了淀粉酶，结果从入院的32.2U/L升至441.7U/L，这很可能是急性胰腺炎！赶紧给患者加用了生长抑素和奥美拉唑，虽然腹痛的症状有所好转，可血红蛋白却呈现了下降的趋势。患者有胰腺炎，加上贫血加重，因为担心有消化道出血，于是请了我们的医生会诊，这患者确实有胰腺炎，还有贫血，不能除外消化道出血，于是我们就把患者转了过来。这个患者该怎样诊断呢？按照“套路”查疾病。有关贫血：老爷们贫血必有妖孽，女性排除了生理状况，也有妖孽！贫血，需要这样考虑：1.造血原料不足，包括没钱吃饭，咽不下去或者是消化吸收障碍；2.失血，包括显性失血，呕血、咯血、便血、尿血、阴道出血等，可以遵循出血的指向去查找病因，如果没有显性出血，需要考虑隐性失血，中老年人优先考虑恶性肿瘤，需要按照胃肠道、肝胆胰脾肾、输尿管膀胱前列腺、女性的子宫附件，以及肺部检查，如果没有恶性肿瘤，需要警惕感染性消耗性疾病，农民还需要警惕钩虫病；3.排除了1和2，需要注意是否有造血机能障碍，包括各种贫血、白血病、淋巴结和骨髓瘤。经过再次详细询问病史，体格检查，梳理得到的资料，我们认为患者不存在造血原材料不足的情况，肿瘤标志物检查也正常，为了明确有没有恶性肿瘤的可能，我们第一时间为患者安排了全腹部+盆腔的增强CT检查，发现胰腺周围确实有渗出，这符合胰腺炎的特征，腹部CT未发现恶性肿瘤，接着着手安排内镜检查，患者血红蛋白偏低，胃肠镜检查风险大，我们紧急申请输血并在转科第二天就完善了胃肠镜检查，胃肠道没有发现明确的出血。按照我们的套路，不得不考虑患者是不是血液系统的疾病，这时候最需要的是骨穿检查。骨穿的结果证实了我们的猜测。这个患者竟然是急性白血病！诊断明确后，我们第一时间联系了血液科医生，为患者办理了转科。从转过来，到确诊，我们用了不到三天的时间。回过头来再看这个患者曲折的诊断治疗过程，一个头痛、胰腺炎的病人怎么最后诊断为急性白血病了？查阅文献，我们知道白血病的典型表现是骨髓血液原始和幼稚细胞增生，正常造血功能受抑导致的全血细胞的减少，但若白血病细胞发生髓外浸润，则以单独的器官损伤或突出的局部表现为首发症状，导致早期表现的多样性，尤其是初诊的急性髓系白血病患者，约40%的患者均可出现髓外浸润，常见的器官有牙龈、肺、肝脾、胃肠道等，但极少出现以急性胰腺炎为首发症状的白血病。当白血病以胰腺炎为最初表现时，常常导致按急性胰腺炎进行抑酸、抑制胰酶分泌、抗感染的治疗，但是往往效果不佳，或者随着病情加重出现胰腺炎难以解释的血液系统表现时才会考虑血液系统疾病，因为延误诊断可能导致白血病病情恶化，影响预后。这个患者太难诊断，他不光是以头痛，胰腺炎为首发症状，而且周围血白细胞正常，也就是我们通常说的外周血正常的白血病，常规检查很难让人想到他是白血病！庆幸的是我们有套路！避免了我们头痛医头脚痛医脚，我们对待每一个患者，每一次看诊都必须按“套路出牌”，这次我们合理利用贫血诊疗的套路，第一时间就为这个患者明确了诊断，使他能够及时获得合理的治疗，真心希望这个患者能战胜病魔，早日康复！

一、诊断篇：如何确诊AML？1.血常规检查（第一道筛查）通俗理解：抽血查“血细胞数量”。AML患者的血常规常显示：白细胞异常增高或降低（正常4000-10000/μL）。红细胞和血小板减少（导致贫血、易出血）。家属疑问：血常规异常就是白血病吗？答：不一定！需进一步做骨髓穿刺确认。2.骨髓穿刺（确诊核心步骤）过程：用细针从髂骨抽取少量骨髓液（局麻下操作，疼痛感类似打针）。关键检查：形态学：显微镜下观察，若“原始幼稚细胞≥20%”可确诊AML。流式细胞术：通过标记蛋白区分癌细胞类型（如AMLvs淋巴细胞白血病）。基因和染色体检测：查是否有特定突变（如FLT3、NPM1等），指导治疗和预后。3.为何要做基因检测？分型：AML有数十种亚型，基因变异决定“恶性程度”和“治疗方案”。预后：如携带TP53突变提示疗效差，需更积极治疗（如移植）。二、治疗篇：AML怎么治？风险和收益如何？治疗原则：快速消灭白血病细胞，分阶段治疗（诱导缓解→巩固→维持/移植）。1.诱导缓解治疗（第一阶段：全力“清零”癌细胞）方案：高强度化疗（俗称“7+3”方案）。高龄或虚弱患者会调整方案和具体用药。作用：清除骨髓中95%以上的白血病细胞，恢复正常造血。风险与应对：骨髓抑制：化疗后1-2周，血细胞降至最低（易感染、出血）。应对：考虑住层流病房、输血小板、用升白针、预防性抗生素。脏器损伤：心脏、肝脏毒性，需定期监测。必要性：不治疗，AML患者生存期仅数周至数月；化疗后70%-80%可达缓解。2.巩固治疗（第二阶段：防止复发，乘胜追击）方案：化疗巩固：2-4个疗程（如大剂量阿糖胞苷）。靶向治疗（如有特定基因突变）：FLT3突变→用“吉瑞替尼”；IDH1/2突变→用“艾伏尼布”。造血干细胞移植（高危或复发患者）。选择依据：年龄、基因风险、身体状态（如＞60岁可能降低化疗强度）。3.造血干细胞移植（高风险但可能治愈）适用人群：高危基因型（如TP53突变）、化疗后未缓解或复发者。过程：预处理：超大剂量化疗/放疗，彻底清除残留癌细胞（但会摧毁自身骨髓）。回输干细胞：来自配型成功的供者（异体移植）或自身（自体，AML较少用）。风险：排异反应（GVHD）：供体细胞攻击患者器官（如皮肤、肝脏、肠道）。感染：免疫重建需数月，期间易发生严重感染。必要性：对高危患者，移植可将5年生存率从＜10%提升至30%-50%。三、常见困惑解答1.治疗副作用这么大，能否不治疗？明确回答：AML进展极快，不治疗生存期极短（中位生存仅2个月）。化疗虽痛苦，但现代支持治疗（输血、抗感染）已显著降低风险。2.靶向药和化疗哪个好？联合使用：靶向药（如维奈克拉）常与低剂量化疗联用，尤其适合老年体弱患者。3.CAR-T细胞治疗有用吗？现状：AML的CAR-T仍在临床试验阶段，疗效不如在淋巴白血病中显著，可关注临床入组机会。4.治疗后为何还会复发？原因：残留的“白血病干细胞”未被清除，或癌细胞产生耐药性。复发后需换方案或尽快移植。四、总结：风险与希望并存必要性：AML治疗风险高，但放弃治疗几乎等于放弃生存机会。可行性：60岁以下患者通过化疗+移植，5年生存率可达40%-50%；老年患者通过低强度治疗（如阿扎胞苷+维奈克拉），中位生存期可延长至1-2年。关键建议：确诊后尽快到血液专科医院治疗。治疗期间严格预防感染（戴口罩、避免生食）。基因检测结果指导个体化治疗，勿盲目比较他人方案。希望提示：随着靶向药、免疫疗法的突破，AML正在从“绝症”转为“可控制甚至治愈”的疾病。积极治疗，未来可期！注：具体方案需由血液科医生根据患者情况制定，本文仅供参考。