急性淋巴细胞白血病

病患者疑问系列科普1ALL移植前诱导达到缓解周期次数对移植后临床结局的影响有很多移植后复发的患者问，为啥我就复发了呀，明明我移植前达到了缓解并且残留阴性的。答案来了，初始诊断后达到缓解的速度决定着后期预后结局，达到缓解的所花化疗周期次数越多，复发率越高，所以，初始诊断后立即启动治疗，争取1个疗程周期化疗后达到缓解并且残留阴性非常重要。最近来自EBMT-ALWP（欧洲骨髓移植登记组白血病工作组）的大宗病例研究给出了答案。研究方法和患者基本资料研究方法和纳入对象：数据来自EBMT登记系统，纳入了2000年1月至2022年12月期间，接受了首次任何供者异体HSCT的所有诊断为ALL的成人患者（年龄≥18岁）。在这项分析中，重点分析的是在接受1个疗程(n=2038)、2个疗程(n=296)和3个疗程或以上(n=110)诱导治疗后，在CR1中进行的异基因造血干细胞移植的患者。其中79%为B-ALL。排除了接受过脐血移植或体外去除t细胞移植物的患者。患者基本资料：整个研究人群的患者、疾病和移植特征，以及根据诱导周期数划分的特征见表1。本研究共纳入2,444例患者，其中2,038例在1个诱导周期后移植，296例在2个周期后移植，110例在3个或更多周期后移植。后一组患者中15例接受4个周期诱导治疗，12例接受5个周期诱导治疗。患者中位年龄40岁（18~73岁），男性占58%。b细胞来源ALL1931例（79%），费城染色体（Ph）阳性948例（39%），Ph阴性672例（27%），缺失311例。同胞全相合供者最多（1035例，47%），其次为无关供者（730例，33%）和单倍体供者（172例，8%）。1734例（71%）患者的干细胞来源为外周血。在预处理方案方面，1,806年（74%）和2007年（82%）接受的是基于TBI的MAC。1,089例（45%）患者接受了用于体内t细胞去除的抗胸腺细胞球蛋白血清疗法。大多数患者（n=1,460,60%）接受了钙调神经磷酸酶抑制剂联合甲氨蝶呤的GVHD预防。异基因造血干细胞移植结局：按达到CR1所需的诱导化疗周期次数分为三组进行分析；2年移植相关死亡率在三组之间相同，但是仅需要1个周期诱导化疗就能达到CR1的患者对比需要2个和3个或以上才能达到CR1的患者具有更低的复发率和更好的总体生存率。见表2。移植生存结局的多因素分析结果：与达到CR1仅需要诱导1个周期相比，需要2个周期和≥3个周期组的无白血病复发生存率显著更差，总体生存率也显著更差。主要是因为2个周期和≥3个周期组的复发风险也显著升高，而NRM在三组间无显著差异，提示主要影响移植结局来自复发而非移植相关死亡。其他影响移植结局的因素为：年龄每增加10岁；进行移植年份每早5年；T-ALL对比费城阳性B-ALL，这三者均为预后差的因素。后总结：达到CR1所需的诱导周期次数是成人ALL患者allo-HSCT后结局的重要独立预测因素，仅需1个周期诱导即达CR1的患者，移植后复发率低、无白血病生存率高。提示成人ALL患者在初始诱导治疗过程中加密疾病监测，比如最迟在传统化疗诱导D15天复查骨穿时，肿瘤负荷下降不理想或者带有残留，建议及时联合免疫治疗或者靶向药物治疗，争取初始诱导治疗结束时达到CR1且残留阴性；建议将诱导周期数纳入移植前风险评估体系，指导个体化治疗策略。达到CR1需要2个周期以上的患者，提示为高危人群，建议个体化治疗策略（其中包括预处理方案选择，移植后维持治疗，移植后MRD监测的密度）；

声明：此文旨在向血液肿瘤患者及家属普及疾病相关知识，仅供参考，不用于任何商业广告目的，且不能替代医生检查和治疗，请大家遵从医嘱，积极配合治疗，有任何情况，请及时联系医生。文章内容未经允许禁止转载，引用请注明出处。

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摘要成人急性淋巴细胞白血病（ALL）是成人最常见的急性白血病之一，目前国际上有比较统一的诊断标准和不同研究组报道的系统治疗方案。我国自2013年至今发表了三版中国成人ALL诊断与治疗的专家共识/指南，对该病种诊断治疗水平提升有重要意义。2022年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类对ALL（前体淋巴细胞肿瘤——淋巴母细胞白血病/淋巴瘤）的分类进行了更新，提出了一些新概念；近年来免疫治疗快速发展，在一定程度上提高了成人ALL的疗效，且抗体、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）产品陆续在国内上市，临床实践日益丰富。为促进成人ALL临床诊疗的规范，本指南参考国内外最新指南和文献，荟萃国内外最新研究成果，为成人ALL的诊断、治疗、疗效监测提供参考意见。成人急性淋巴细胞白血病（ALL）是成人最常见的急性白血病之一，占成人急性白血病的20%～30%，目前国际上有比较统一的诊断标准和不同研究组报道的系统治疗方案，完全缓解（CR）率可达70%～90%，3～5年无病生存（DFS）率达30%～60%。美国国家癌症综合网（NCCN）于2012年首次公布了成人ALL的诊断治疗指南，并逐年更新；我国分别于2013年、2016年及2021年发表了三版中国成人ALL诊断与治疗的专家共识/指南 [ 1 ]，得到了国内同行的认可。2022年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类对ALL（前体淋巴细胞肿瘤——淋巴母细胞白血病/淋巴瘤）的分类进行了更新，提出了一些新概念；近年来免疫治疗快速发展，在一定程度上提高了成人ALL的疗效，且抗体、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）产品陆续在国内上市，临床实践日益丰富 [ 2 , 3 ]。基于此，中国成人ALL诊治指南进行再次更新。Burkitt淋巴瘤/白血病（BL）临床上常以骨髓血液受累起病，细胞增殖速度快、侵袭性高，表现为急性白血病的特点；治疗方案多优先采用联合CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）的短疗程、短间隔治疗。但鉴于WHO造血及淋巴组织肿瘤分类已将其归入成熟B细胞肿瘤，中国2021年ALL指南没有再纳入这一疾病（可以参见Burkitt淋巴瘤/白血病相关指南）。第一部分　ALL的诊断分型一、概述ALL诊断应采用MICM（细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子遗传学）诊断模式 [ 4 ]，诊断分型采用WHO2022（第5版）标准。最基本的检查应包括细胞形态学、免疫表型，以保证ALL与急性髓系白血病（AML）等的鉴别，初诊时应行骨髓穿刺+骨髓活检；骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例≥20%才可以诊断ALL（少数患者因发热、使用糖皮质激素可导致原始细胞比例不足20%，需要结合病史和其他检查鉴别诊断）。骨髓干抽者可考虑采用外周血和骨髓活检（应进行免疫组化检查）进行必要的检查。为准确判断肿瘤负荷，可酌情考虑相关的影像学检查（B超、CT等）。免疫分型应采用多参数流式细胞术，最低诊断分型可以参考欧洲白血病免疫分型协作组（EGIL）标准（ 表1 ）。同时应除外系列不清的急性白血病（尤其是混合表型急性白血病），混合表型急性白血病的系列确定建议参照WHO2008/2016造血及淋巴组织肿瘤分类的标准（ 表2 ），可以同时参考EGIL标准（ 表3 ），早期T前体淋巴母细胞白血病（ETP-ALL）免疫表型诊断积分可参考 表4 。为保证诊断分型的准确性、预后判断合理可靠，应常规进行遗传学检查，包括染色体核型分析及必要的荧光原位杂交（FISH）检查，如KMT2A、CRLF2、JAK2等基因重排和TP53基因缺失。开展相关的分子学检测（融合基因筛查、BCR::ABL1样ALL的筛查，有条件的单位可考虑开展转录组测序），以满足ALL精准分型；建议开展二代测序技术（NGS）检测基因突变和基因拷贝数变异（如IKZF1和CDKN2A/B缺失等），为患者诊断分型、预后判断、靶向治疗提供依据[5,6,7,8,9,10]。预后分组可参考NCCN2023临床危险度分组和细胞遗传学预后分组标准（表5、表6）。ALL诊断确立后，应根据患者的具体分型、预后分组，采用规范化的分层治疗策略，以取得最佳治疗效果。二、WHO2022（第5版）关于前体淋巴细胞肿瘤分类 [ 3 ]1．B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL）：（1）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特指型（NOS）（2）伴重现性遗传学异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤：·伴BCR::ABL1融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤·伴KMT2A重排的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤·伴ETV6::RUNX1融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤·伴高超二倍体的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤·伴亚二倍体的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤·伴IGH::IL3融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤·伴TCF3::PBX1融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤·伴TCF3::HLF融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 [ 5 , 6 ]·伴iAMP21的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤·BCR::ABL1样B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤·ETV6::RUNX1样B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 [ 7 ]（3）建议分类：伴其他确定基因异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤2．T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）：根据抗原表达划分为不同的阶段：pro-T、pre-T、皮质-T、髓质-T。（1）T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特指型（NOS）（2）早期T前体淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（EarlyT-cellprecursorlymphoblasticleukemia/lymphoma，ETP-ALL/LBL）。注：临床一般采用"急性淋巴细胞白血病（ALL）"替代"淋巴母细胞白血病"。KMT2A＝MLL，ETV6::RUNX1＝TEL::AML1，TCF3::PBX1＝E2A::PBX1。三、几种特殊类型ALL的特点1．BCR::ABL1样ALL/LBL（BCR::ABL1-likeALL/LBL） [ 9 ] ：（1）与BCR::ABL1阳性（Ph阳性）ALL患者具有相似的基因表达谱。（2）共同特征是涉及其他酪氨酸激酶基因的易位、CRLF2易位。还包括EPOR（EPO受体）截短重排、激活等少见情况。CRLF2易位患者常与JAK基因突变有关。（3）涉及酪氨酸激酶基因的易位可以累及ABL1（伙伴基因并非BCR）、ABL2、PDGFRA、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成多种融合基因。（4）IKZF1和CDKN2A/B缺失发生率较高。BCR::ABL1样ALL的筛查流程建议见 图1 。2．ETP-ALL/LBL：（1）CD7阳性，CD1a和CD8阴性。（2）cCD3阳性（膜CD3阳性罕见），CD2和（或）CD4可以阳性。CD5一般阴性，或阳性率<75%。（3）髓系/干细胞抗原CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一个或多个阳性；MPO阴性（免疫表型积分见 表4 ）。（4）常伴有髓系白血病相关基因突变：FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。（5）T-ALL常见的异常，如NOTCH1、CDKN1/2A突变不常见。3．ETV6::RUNX1样B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 [ 7 ] ：与ETV6::RUNX1阳性ALL患者具有相似的基因表达谱,但是通过FISH、RT-PCR、RNA-seq等检测均未发现ETV6::RUNX1融合基因，这类患者通常同时存在ETV6（形成其他融合基因或缺失）和IKZF1异常，ETV6异常结合IKZF1异常可以引起与经典ETV6::RUNX1融合基因阳性患者相同的转录异常。4．伴其他确定基因异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤：包括未来有可能成为新分类但目前证据尚不足的基因异常，如伴DUX4重排、MEF2D重排、ZNF384重排、NUTM1重排、IG::MYC融合基因、PAX5改变（重排、基因内扩增或突变）或PAX5p.P80R等异常。第二部分　成人ALL的治疗患者一经确诊应尽快开始治疗，应根据疾病分型、遗传学特征、临床预后因素及患者耐受性采用合适的治疗方案、策略。ALL的治疗分为诱导治疗（部分病例需要预治疗）、缓解后的巩固强化治疗、维持治疗等几个阶段及髓外白血病[主要是中枢神经系统白血病（CNSL）]的预防和治疗。一、Ph --ALL的治疗（一）诱导治疗1．治疗原则：年轻成人和青少年患者（<40岁，AYA）：①临床试验；②儿童特点联合化疗方案（优先选择）；③多药联合化疗方案。成年患者（≥40岁）：①<60岁的患者，可以入组临床试验，或采用多药联合化疗；②≥60岁的患者，可以入组临床试验，或采用多药化疗诱导治疗，或糖皮质激素±长春碱类为基础的姑息治疗。鼓励开展有科学依据的探索性前瞻性临床试验。2．治疗方案：一般以4周方案为基础。年轻成人和非老年ALL至少应予长春新碱（VCR）或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物[如柔红霉素（DNR）、去甲氧柔红霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松等）为基础的方案（如VDP、VIP）诱导治疗。CD20表达阳性的患者可联合CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）。推荐采用VDP联合门冬酰胺酶（ASP：大肠杆菌或欧文菌来源，或培门冬酰胺酶）[可再联合环磷酰胺（CTX）]组成的VD（C）LP方案，鼓励开展临床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案。蒽环/蒽醌类药物：可以连续应用（连续2～3d，第1、3周；或仅第1周用药）；也可以每周用药1次（每周的第1天）。用药参考剂量：DNR30～45mg·m -2·d -1、IDA6～10mg·m -2·d -1、米托蒽醌6～10mg·m -2·d -1。3．注意事项：（1）预治疗：WBC≥30×10 9/L，或者肝、脾、淋巴结肿大明显；或有发生肿瘤溶解特征（生化、电解质检查等结果）的患者进行预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生。预治疗方案：糖皮质激素（如泼尼松或地塞米松等，按泼尼松1mg·kg -1·d -1口服或静脉用，连续3～5d）。可以联合应用CTX（200mg·m -2·d -1，静脉滴注，连续3～5d）。（2）单次应用CTX剂量较大时（超过1g）可以予美司钠解救。（3）诱导治疗第14天复查骨髓，根据骨髓情况（增生程度、原始细胞比例等）、血常规及并发症情况调整第3周的治疗（是否需要继续用DNR和CTX）。一般于诱导治疗第28（＋7）天评估疗效，包括骨髓形态学和可测量残留病（minimal/measurableresidualdisease，MRD）水平，未能达CR/血细胞未完全恢复的CR（CRi）的患者进入挽救治疗。（4）尽早开始腰椎穿刺（腰穿）、鞘内注射（鞘注），预防CNSL（可在血小板计数安全水平、外周血没有原始细胞时进行）。（5）60岁以上的老年患者根据体能状态评估可以采用长春碱类+糖皮质激素，或长春碱类+糖皮质激素+巯嘌呤（6-MP）+甲氨蝶呤（MTX）组成的POMP低强度治疗方案。也可以应用miniHCVD方案或长春碱类+蒽环类药+CTX+ASP+糖皮质激素等药物的多药化疗方案（中高强度治疗），酌情调整药物剂量。体能状态较差、伴严重感染（不适合常规治疗）的非老年患者也可以采用低强度治疗方案，情况好转后再调整治疗。（二）CR后的治疗1．治疗原则：①MRD持续阳性或上升的患者，CD19/CD3双特异性抗体（Blinatumomab，贝林妥欧单抗）清除残留后行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。②MRD阴性或不详的患者，可继续多药联合化疗±CD19/CD3双特异性抗体巩固治疗，伴预后不良临床特征或遗传学异常的患者行allo-HSCT。鼓励开展有科学依据的探索性前瞻性临床试验（如CAR-T细胞治疗或抗体药物偶联物清除MRD，巩固治疗采用化疗、免疫治疗、分子靶向治疗等多种治疗手段组合等）。2．治疗方案：缓解后强烈的巩固化疗和（或）抗体免疫治疗可清除残存的白血病细胞、提高疗效，但是巩固治疗方案在不同的研究组、不同的人群并不相同。一般应给予多疗程的治疗，药物组合包括诱导治疗使用的药物（如长春碱类药物、蒽环类药物、糖皮质激素等）、MTX、阿糖胞苷（Ara-C）、6-MP、ASP等。缓解后治疗可以包括1～2个疗程再诱导方案（如VDLP方案），MTX和Ara-C为基础的方案各2～4个疗程；条件允许的患者可包括多个疗程CD19/CD3双特异性抗体（可给予4～5个疗程，如果桥接HSCT，可给予1～2个疗程）。儿童样化疗方案强调整个治疗过程参考儿童ALL方案的设计，强调非骨髓抑制性药物的应用（包括糖皮质激素、长春碱类、ASP）。（1）一般应含有MTX方案：主要为大剂量MTX（HD-MTX）1～5g/m 2（T-ALL可以5g/m 2）。应用HD-MTX时应进行血清MTX浓度监测，甲酰四氢叶酸钙的解救治疗，至血清MTX浓度<0.1µmol/L（或低于0.25µmol/L，或根据本单位的界值决定）时结合临床症状停止解救（不能及时获取MTX浓度时，应关注血清肌酐的变化和黏膜损伤情况）。（2）含有Ara-C为基础的方案。Ara-C可以为标准剂量、分段应用（如CTX、Ara-C、6-MP为基础的CAM方案），或中大剂量Ara-C为基础的方案。（3）继续应用ASP，与其他药物（如MTX、Ara-C等）组成联合方案。（4）缓解后6个月左右参考诱导治疗方案（VDLP）予再诱导强化一次。（5）HSCT：考虑allo-HSCT的患者应在一定的巩固强化治疗后尽快移植。无合适供者的预后不良组患者（尤其是MRD持续阴性者）、预后良好组患者（MRD阴性者）可以考虑在充分的巩固强化治疗后进行自体造血干细胞移植（auto-HSCT），auto-HSCT后应继续予一定的维持治疗。无移植条件的患者、持续属于预后良好组的患者可以按计划巩固强化治疗。（6）老年患者可以适当调整治疗强度（如降低Ara-C、MTX、ASP等的用量）。3．注意事项：为减少复发、提高生存率，诱导治疗结束后应尽快开始缓解后的巩固强化治疗（诱导缓解治疗和缓解后治疗不要有过长的间歇期）。应根据患者的危险度分组情况和MRD水平（详见MRD监测部分）判断是否需要行allo-HSCT，并需积极寻找供者。（三）维持治疗ALL患者强调维持治疗，基本方案：6-MP60～75mg/m 2每日1次，MTX15～20mg/m 2每周1次。注意事项：①6-MP晚上用药效果较好。可以用硫鸟嘌呤（6-TG）替代6-MP。维持治疗期间应注意监测血常规和肝功能，调整用药剂量。②维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续使用,也可与强化巩固方案交替序贯进行。③自取得CR后总的治疗周期至少2年。（四）特殊类型ALL的治疗1．ETP-ALL的治疗：目前的经验证明采用ALL的传统诱导治疗方案（如VDCLP等）治疗ETP-ALL的CR率低、缓解质量差（MRD难以转阴）；单纯化疗的长生存率低。鼓励参加临床试验，取得CR后尽快行allo-HSCT [ 11 , 12 , 13 , 14 ]。2．BCR::ABL1样ALL的治疗：BCR::ABL1样ALL的重要特点是存在涉及BCR::ABL1外的其他酪氨酸激酶易位（形成多种融合基因）、CRLF2易位和（或）JAK-STAT信号通路基因突变。可以根据不同的分子学特点联合相应的靶向药物治疗，如涉及ABL系列融合基因的患者可以联合达沙替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。用药方法可以参考Ph +-ALL中TKI的使用方法 [ 15 ]。BCR::ABL1样ALL预后较差，应及早行allo-HSCT。Ph --ALL推荐参考治疗方案1．年轻成人和青少年（AYA）患者（<40岁）（1）优先推荐方案：·CALGB10403方案 [ 16 ]·DFCI00-01为基础的DFCIALL方案 [ 17 ]·IH-2014方案 [ 18 ]·PDT-ALL-2016方案 [ 19 , 20 ]（2）一般推荐方案：·GRAALL-2005方案 [ 21 ]·Hyper-CVAD方案（MDACC） [ 22 , 23 ]·ECOG1910方案（包含CD19/CD3双特异性抗体，CD20阳性使用利妥昔单抗） [ 24 ]2．成年患者（≥40岁，<60岁）（1）优先推荐方案：·ECOG1910方案（包含CD19/CD3双特异性抗体，CD20阳性使用利妥昔单抗） [ 24 ]（2）一般推荐方案：·IH-2014方案 [ 18 ]·CALGB8811方案 [ 25 , 26 ]·GRAALL-2005方案 [ 21 ]·Hyper-CVAD方案（MDACC） [ 22 , 23 ]·MRCUKALLXII/ECOGE2993方案 [ 27 ]·Mini-HCVD方案+CD22抗体偶联药物（Inotuzumabozogamicin,奥加依托珠单抗）±CD19/CD3双特异性抗体 [ 28 , 29 , 30 ]3．老年患者（≥60岁）（1）低强度方案：·长春碱类+泼尼松 [ 31 ]·长春碱类+泼尼松+6-MP+MTX（POMP方案） [ 32 ]（2）中等强度方案：·GRAALL方案 [ 33 ]·改良的DFCI老年ALL方案 [ 34 ]·Mini-HCVD方案+CD22抗体偶联药物±CD19/CD3双特异性抗体 [ 28 , 29 , 30 ]（3）高强度方案：·Hyper-CVAD方案（Ara-C剂量减为1g/m 2）±CD19/CD3双特异性抗体 [ 35 ]·CALGB9111方案 [ 36 ]·ECOG1910方案（包含CD19/CD3双特异性抗体，CD20阳性使用利妥昔单抗） [ 24 ]二、Ph +-ALL的治疗（一）成年患者（年龄<60岁＝Ph +-ALL的治疗 [ 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 ]1．诱导治疗：（1）治疗原则：①临床试验。②多药化疗+TKI治疗。③TKI+糖皮质激素±长春碱类。（2）治疗方案：诱导化疗和Ph —ALL一样，建议：①予VCR或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案（如VDP）诱导治疗，可以联合CTX（组成VDCP方案）；②Hyper-CVAD方案；③鼓励进行临床研究。一旦融合基因筛查（PCR方法）或染色体核型/FISH证实为Ph/BCR::ABL1阳性ALL（应明确转录本类型——P210、P190或少见类型转录本）则进入Ph ＋-ALL治疗流程，可以不再应用ASP。自确诊之日起即加用（或根据方案设计尽早开始）TKI；优先推荐TKI持续应用的用药方式。对粒细胞缺乏（尤其是中性粒细胞绝对值<0.2×10 9/L＝持续时间较长（超过1周）、出现感染发热等严重并发症时，可以临时停用化疗和TKI，以减少患者严重感染风险。（3）注意事项：诱导治疗第14天复查骨髓，根据骨髓（造血恢复和原始细胞比例）和血常规调整第3周的治疗。诱导治疗第28（＋7）天评估疗效，复查骨髓形态学、细胞遗传学（诊断时有异常者）、BCR::ABL1融合基因定量及流式MRD。有HSCT条件者，行HLA配型、积极寻找供者。诱导治疗也可以在保证TKI用药的前提下适当降低化疗强度（如采用长春碱类药物、糖皮质激素联合TKI的方案），以保证患者安全。尽早开始腰穿、鞘注。2．CR后的治疗：Ph +-ALL的缓解后治疗原则上参考一般Ph —ALL的治疗（但可以不再使用ASP），应保证TKI的用药（TKI优先推荐持续应用，至维持治疗结束）；无条件应用TKI或多种TKI不耐受的患者按一般Ph —ALL的方案治疗。成年患者（年龄<60岁＝Ph +-ALL的缓解后化疗强度应有一定的保证（基本同Ph —ALL）。（1）有合适供者的患者建议选择allo-HSCT，合并其他不良预后因素者优先选择allo-HSCT（如出现ABL1激酶突变、流式细胞术MRD持续阳性或融合基因定量持续达不到主要分子学缓解、MRD指标呈上升趋势）。移植后继续用TKI维持治疗（使用时间为1～2年）。（2）BCR::ABL1融合基因转阴性者（尤其是3个月内转阴性者），可以考虑auto-HSCT，移植后予TKI维持治疗。（3）MRD阳性的Ph +-ALL患者可以采用CD19/CD3双特异性抗体±TKI清除残留病细胞后行allo-HSCT [ 37 ]，也可以进行探索性研究。MRD阴性患者也可以在巩固治疗中采用TKI+CD19/CD3双特异性抗体 [ 38 ]。无合适供者的患者，按计划继续CD19/CD3双特异性抗体+TKI和(或)多药化疗+TKI治疗。条件允许的患者可给予4～5个疗程CD19/CD3双特异性抗体，如果桥接HSCT，可给予1～2个疗程。（4）治疗过程中应定期监测BCR::ABL1融合基因水平（推荐定量检测）和流式MRD，MRD出现波动者应及时进行allo-HSCT。（5）CNSL的预防治疗参考Ph —ALL患者。3．维持治疗：（1）可以应用TKI治疗者，采用TKI为基础的维持治疗（可以联合VCR、糖皮质激素，或6-MP和MTX；或干扰素），至CR后至少2年，其后可用TKI维持治疗。（2）不能坚持TKI治疗者，采用干扰素（可以联合VCR、糖皮质激素）维持治疗，300万U/次，隔日1次，缓解后至少治疗2年。或参考Ph —ALL进行维持治疗。（二）老年Ph +-ALL（年龄≥60岁）的治疗老年Ph +-ALL的治疗原则以TKI为基础，化疗参考老年Ph —ALL。TKI优先推荐持续应用，至维持治疗结束 [ 35 , 36 ]。1．诱导治疗：①临床试验。②TKI+多药化疗，如VDP，miniHCVD等方案。③TKI+糖皮质激素±长春碱类2．CR后的治疗：继续TKI+糖皮质激素，或TKI+化疗巩固（可以参考上述方案的缓解后治疗），MRD阳性的患者可以采用CD19/CD3双特异性抗体±TKI清除残留病细胞 [ 37 ]，也可以进行探索性研究。MRD阴性患者也可以在巩固治疗中采用TKI+CD19/CD3双特异性抗体 [ 38 ]。有移植意愿、合适供者的患者（尤其是伴有其他预后不良因素者）可以选择allo-HSCT。条件允许的患者可给予4～5个疗程CD19/CD3双特异性抗体，如果桥接HSCT，可给予1～2个疗程。3．维持治疗：基本和年轻患者相同，采用TKI为基础的维持治疗。三、CNSL的诊断、预防和治疗CNSL是急性白血病（尤其是ALL）复发的主要根源之一，严重影响ALL的疗效。诊断时有神经系统症状者应先进行头颅影像学检查（CT或MRI检查），排除出血或占位后再考虑腰穿，无神经系统症状者按计划进行CNSL的预防。有条件的医疗机构应尽可能采用流式细胞术进行脑脊液检测 [ 39 , 40 , 41 ]。（一）CNSL状态分类CNS-1：白细胞分类无原始淋巴细胞（不考虑脑脊液白细胞计数）。CNS-2：脑脊液白细胞计数<5个/μl，可见原始淋巴细胞。CNS-3：脑脊液白细胞计数≥5个/μl，可见原始淋巴细胞。（二）CNSL诊断标准目前CNSL尚无统一诊断标准。1985年讨论关于ALL预后差的危险因素时，提出CNSL下列诊断标准：脑脊液白细胞计数≥0.005×10 9/L（5个/μl），离心标本证明细胞为原始细胞者，即可诊断CNSL。流式细胞术检测脑脊液在CNSL中的诊断意义尚无一致意见，但出现阳性应按CNSL对待 [ 42 ]。（三）CNSL的预防任何类型的成人ALL均应强调CNSL的早期预防。预防措施包括：①鞘内化疗；②放射治疗；③大剂量全身化疗；④多种措施联合应用。1．鞘内化疗：鞘内化疗是预防CNSL的主要措施。诱导治疗过程中没有中枢神经系统症状者可以在血细胞计数安全水平后行腰穿、鞘注。鞘内注射主要用药包括：地塞米松、MTX、Ara-C。常用剂量为MTX10～15mg/次、Ara-C30～50mg/次、地塞米松5～10mg/次三联（或两联）用药。巩固强化治疗中也应进行积极的CNSL预防，主要是腰穿、鞘注（鞘注总次数一般应达12次以上，拟行HSCT的患者一般在HSCT前应完成4～6次），鞘注频率一般不超过2次/周。2．预防性颅脑放疗：目前已较少采用预防性颅脑放疗。18岁以上的高危组患者或40岁以上（不考虑HSCT）的患者可考虑预防性颅脑放疗，放疗一般在缓解后的巩固化疗期或维持治疗时进行。预防性照射部位一般为单纯颅脑，总剂量1800～2000cGy，分次完成。（四）CNSL的治疗确诊CNSL的ALL患者，尤其是症状和体征明显者，建议先行腰穿、鞘注，每周2次，直至脑脊液正常；以后每周1次×4～6周。也可以在鞘注化疗药物至脑脊液白细胞计数正常、症状体征好转后再行放疗（头颅+脊髓放疗）。建议头颅放疗剂量2000～2400cGy、脊髓放疗剂量1800～2000cGy，分次完成。进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗。四、难治复发ALL的治疗（一）难治复发Ph —ALL难治复发Ph —ALL的治疗目前无统一意见，可以选择的方案如下。1．临床试验：如新药临床试验，各种靶点的CAR-T细胞治疗（如靶向CD19、CD22、CD20的单靶点或双靶点CAR-T细胞治疗B-ALL，靶向CD7、CD5的CAR-T细胞治疗T-ALL等）及研究者发起的临床研究（CD38单抗治疗CD38阳性的ALL、西达本胺为基础的T-ALL方案，BCL-2抑制剂的应用等） [ 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 ]。2．难治复发B-ALL可以根据流式抗原表达考虑CD19CAR-T细胞（InaticabtageneAutoleucel，纳基奥仑赛） [ 43 ]、CD22抗体偶联药物 [ 44 ]或CD19/CD3双特异性抗体 [ 45 ]为基础的挽救治疗。3．如不能参加临床试验或接受免疫治疗，可进行多药联合化疗（具体见推荐方案）。（二）难治复发Ph +-ALL1．临床试验：如新药临床试验，各种靶点的CAR-T细胞治疗（如靶向CD19、CD22、CD20的单靶点或双靶点CAR-T细胞等）及研究者发起的临床研究（如BCL-2抑制剂为基础的方案等）等。2．规范应用TKI为基础的治疗中复发、难治的患者：以ABL1激酶区突变结果、前期用药情况为依据，选择适合的TKI药物。可以继续联合化疗（参考初诊患者的诱导治疗方案）。3．可以根据流式抗原表达及ABL1激酶区突变结果考虑CD19/CD3双特异性抗体±TKI、CD22抗体偶联药物±TKI、CD19CAR-T细胞治疗为基础的挽救治疗。4．如不能参加临床试验或接受免疫治疗，且无敏感TKI选择的患者可以采用复发难治Ph —ALL的治疗方案。无论是Ph —ALL、还是Ph +-ALL，在挽救治疗的同时即应考虑HSCT，及时寻找供者，达到再次缓解后进行allo-HSCT。推荐化疗方案：1．MopAD方案 [ 46 ]2．AugmentedHyper-CVAD [ 47 ]3．氟达拉滨为基础的方案：FLAG-IDA [ 48 ]、FLAM [ 49 ]4．复发难治T-ALL可考虑奈拉滨联合依托泊苷、CTX [ 50 ]第三部分　ALL治疗反应定义、监测和随访一、ALL治疗反应的定义（一）骨髓和外周血疗效标准1．CR：①外周血无原始细胞，无髓外白血病；②骨髓三系造血恢复，原始细胞<5%；③中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×10 9/L；④PLT≥100×10 9/L。2．CR伴部分血液学恢复（CRh）：PLT≥50×10 9/L且ANC≥0.5×10 9/L。其他应满足CR的标准。3．CR伴不完全血液学恢复（CRi）：PLT<100×10 9/L且ANC≥1.0×10 9/L，或者PLT≥100×10 9/L且ANC<1.0×10 9/L。其他应满足CR的标准。4．形态学无白血病状态（MLFS）：①原始细胞<5%，且无髓外白血病；②PLT<50×10 9/L且ANC<0.5×10 9/L；③骨髓细胞成分≥10%，骨髓标本取材合格且至少计数200个细胞。5．再生障碍性骨髓：骨髓细胞成分<10%和（或）无法计数200个细胞，其他符合MLFS标准。6．难治性疾病：诱导治疗结束（一般指4周方案或Hyper-CVAD方案）未能取得CR/CRi/CRh。7．疾病进展（PD）：外周血出现白血病细胞，或外周血或骨髓原始细胞绝对数增加25%以上，或出现髓外疾病。8．疾病复发：已取得CR的患者外周血或骨髓又出现原始细胞（比例≥5%），或出现髓外疾病。（二）CNSL的治疗反应1．CNS缓解：CNS-2或CNS-3患者达到CNS-1状态。2．CNS复发：新出现的CNS-2或CNS-3状态或出现CNSL的临床症状（如面神经麻痹、脑/眼受累，或下丘脑综合征的表现）。（三）髓外疾病的治疗反应髓外疾病的疗效判断依靠颈部/胸部/腹部/盆腔CT和（或）PET-CT。CR：CT检查淋巴瘤性肿块完全消失；或肿块大小仍有残留但PET阴性。部分缓解（PR）：淋巴瘤性肿块最大垂直直径（SPD）乘积之和缩小>50%，治疗前PET阳性的患者，治疗后至少一个前期累及部位PET阳性。疾病进展（PD）：淋巴瘤性肿块SPD增加>25%，治疗前PET阳性的患者，治疗后至少一个前期累及部位PET阳性。未缓解（NR）：不满足PR或PD标准。复发：取得CR的患者又出现淋巴瘤性肿块。二、MRD的监测和完成治疗后的随访1．ALL整个治疗期间应强调规范的MRD监测，并根据监测结果进行动态的危险度分层和治疗方案调整 [ 51 , 52 ]。（1）早期：诱导治疗期间（第14天）和（或）结束时（第28天左右）。（2）缓解后定期监测：应至少保证治疗3个月（第12～16周）、6个月（第24～28周）及巩固治疗结束时的MRD监测。MRD监测可用于预后评估和危险度、治疗策略的调整；缓解后MRD水平持续较高或治疗过程中MRD由阴性转为阳性的患者具有较高的复发危险（危险度上调），缓解后治疗应进行调整（如allo-HSCT）。2．MRD的监测方法：（1）经典的MRD检测技术：①IgH、TCR定量PCR检测（DNA水平）；②4～6色流式细胞术MRD检测；③融合基因转录本的实时定量PCR（如BCR::ABL1）。（2）新的高通量MRD检测技术：①基于EuroFlow≥8色二代流式细胞术检测MRD；②IgH、TCR高通量测序。3．Ph +-ALL疾病反复时应注意进行ABL1激酶区突变的分析。4．完成巩固强化治疗后的随访检查：（1）第1年每1～2个月1次，检查项目包括体格检查、血常规、肝功能（尤其是服用6-MP的患者）。（2）第2年每3～6个月1次，检查项目同第1年。（3）第3年及以后每6～12个月1次或根据病情需要。如持续缓解状态一般至诊断后5年可以停止复查。每个复查随访的时间点均应包括骨髓形态学和MRD（流式细胞术MRD和/或特异融合基因定量）的检测。引自：中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2024年版）[J].中华血液学杂志,2024,45(05)：417-429.

摘要T细胞急性淋巴细胞白血病（T-cellacutelymphoblasticleukemia，T-ALL）是一类具有高度侵袭性的淋巴细胞恶性增殖性疾病，占成人急性淋巴细胞白血病的20%~25% [1]。早期前体T细胞（EarlyTcellprecursor，ETP）急性淋巴细胞白血病（ETP-ALL）是近年来提出的T-ALL的一类特殊亚型 [2]。与其他T-ALL相比，ETP-ALL具有独特的免疫表型以及特殊的分子生物学特征 [2-5]。为了进一步提高对该疾病的认识，规范诊断和治疗，中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会、中华医学会血液学分会淋巴瘤学组和中国女医师协会血液学专业委员会组织国内血液学相关专家制定了此共识。T细胞急性淋巴细胞白血病（T-cellacutelymphoblasticleukemia，T-ALL）是一类具有高度侵袭性的淋巴细胞恶性增殖性疾病，占成人急性淋巴细胞白血病的20%~25% [ 1 ]。早期前体T细胞（EarlyTcellprecursor，ETP）急性淋巴细胞白血病（ETP-ALL）是近年来提出的T-ALL的一类特殊亚型 [ 2 ]。与其他T-ALL相比，ETP-ALL具有独特的免疫表型以及特殊的分子生物学特征 [ 2 , 3 , 4 , 5 ]。为了进一步提高对该疾病的认识，规范诊断和治疗，中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会、中华医学会血液学分会淋巴瘤学组和中国女医师协会血液学专业委员会组织国内血液学相关专家制定了此共识。一、概述ETP细胞是造血祖细胞由骨髓进入胸腺后定植在胸腺中的最早的祖细胞 [ 6 ]，具有分化为T细胞和NK细胞的潜能 [ 7 ]。2008年，Nature杂志同期发表了2篇研究论文提出ETP具有髓系分化的潜能 [ 8 , 9 ]。2009年，美国St.Jude儿童医院的研究人员在T-ALL患儿中发现12.6%的患者白血病细胞具有ETP细胞的特征，这类患者具有独特的免疫表型，基因表达谱不同于T-ALL，长期生存率显著低于其他T-ALL患者，由此，他们将这类特殊的T-ALL命名为ETP-ALL [ 2 ]。2016年ETP-ALL获得WHO正式命名。ETP-ALL是T-ALL的一类特殊亚型，占成人T-ALL的12.6%~47.6% [ 2 , 10 , 11 , 12 , 13 ]，男性多于女性，中位发病年龄29~40岁 [ 10 , 13 , 14 , 15 ]。国内报道的ETP-ALL占成人T-ALL的比例为17.3%~47.6% [ 14 , 16 ]，略高于国外的12.6%~32% [ 10 , 13 , 17 ]，可能与种族差异有关。与经典T-ALL相比，ETP-ALL患者发病年龄较大，发病时白细胞计数较低 [ 10 , 14 ]，中枢神经系统浸润发生率较传统T-ALL高（16%对3%） [ 13 ]。二、ETP-ALL的基因表达特点ETP-ALL起源于胸腺中的ETP细胞。ETP细胞不仅具有分化为T细胞和NK细胞的潜能 [ 7 ]，同时具有髓系分化潜能 [ 8 , 9 ]。ETP-ALL基因表达谱也与经典T-ALL存在显著差异，除了T-ALL中常见的突变如ETV6、NOTCH1、DNM2外 [ 18 ]，髓系白血病相关基因突变如FLT3、DNMT3A、RUNX1等在ETP-ALL中发生率更高 [ 3 , 4 , 18 ]。 表1 详细汇总了ETP-ALL基因表达谱的特点。相较于其他类型的T-ALL，ETP-ALL主要存在以下分子遗传学特点：①细胞因子受体/RAS信号通路相关基因突变较典型T-ALL多见（如NRAS、KRAS、FLT3、IL7R、JAK3、JAK1、SH2B3、BRAF） [ 3 , 10 ]；②造血细胞发育相关基因突变较典型T-ALL多见（如GATA3、ETV6、RUNX1、IKZF1、EP300等） [ 4 , 10 ]；③组蛋白修饰相关基因突变较典型T-ALL多见（如EZH2、EED、SUZ12、SETD2、EP300等） [ 4 , 10 ]；④DNA甲基化相关基因突变如DNMT3A、IDH1、IDH2、TET2、TET3、WT1等较典型T-ALL多见 [ 10 , 18 ]。表1.早期前体T细胞急性淋巴细胞白血病（ETP-ALL）中分子生物学改变特点[3,4,10,17,18]三、ETP-ALL的诊断及鉴别诊断（一）ETP-ALL的诊断ETP-ALL的诊断标准参照WHO2016淋巴和造血组织肿瘤分类标准 [ 5 ]：在诊断为T-ALL的基础上，原始细胞免疫分型需满足以下条件：①CD7阳性，CD1a和CD8阴性。②CD5阴性或阳性率<75%。③至少一项髓系/干细胞抗原标志阳性，包括CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65；MPO阴性。④典型的ETP-ALL可表达CD2和胞质CD3，可表达CD4，但不作为诊断要求 [ 5 ]。日常诊疗工作中，为了更好地识别ETP-ALL，也可参照ETP-ALL诊断积分系统 [ 19 ]（ 表2 ）。11项免疫标志包括：CD1a、sCD3（胞膜CD3）、CD5、CD8、CD10、CD13、CD33、CD34、CD117、TdT和MPO。其中MPO表达≥3%为MPO阳性，CD5表达≥75%为CD5阳性，其余标志均以表达≥20%判断为阳性。分数相加，积分≥8分诊断为ETP-ALL，积分<8分为其他类型T-ALL。表2.早期前体T细胞急性淋巴细胞白血病（ETP-ALL）诊断积分系统[19]（二）ETP-ALL的鉴别诊断1．T/髓混合细胞白血病：T/髓混合细胞白血病与ETP-ALL均可表达T-ALL标志及髓系标志，因此容易混淆。根据WHO2016淋巴和造血组织肿瘤分类标准 [ 5 ]，T/髓混合细胞白血病的诊断需同时满足髓系及T细胞系的要求，其中髓系要求MPO阳性或单核细胞分化（至少具备以下中两条：NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶），T细胞系要求CD3表达（胞质或表面）。ETP-ALL可满足T细胞系的要求，但不符合前述髓系要求，可作为二者的鉴别。2．NearETP-ALL：nearETP-ALL同样表现为CD7阳性，CD1a和CD8阴性，MPO阴性，同时表达髓系或干细胞抗原标志，但nearETP-ALL强表达CD5，而ETP-ALL弱表达CD5或CD5阴性，是二者主要区别 [ 20 ]。NearETP-ALL虽然与ETP-ALL免疫表型相似，但临床特点与非ETP-ALL更相似，主要表现为常规化疗方案下nearETP-ALL预后与非ETP-ALL相似，优于ETP-ALL，另外，首次完全缓解（CR 1）后异基因造血干细胞移植可显著改善ETP-ALL患者预后，而nearETP-ALL及非ETP-ALL患者无显著获益 [ 21 ]。3．典型T-ALL：ETP-ALL是T-ALL的一类特殊亚型，具有特殊的免疫表型，临床工作中与其他非ETP-ALL的鉴别尤为重要。ETP-ALL与典型T-ALL，包括Pro-T-ALL、Pre-T-ALL、皮质（胸腺）T-ALL、髓质（成熟）T-ALL的免疫表型比较见 表3 。根据 表3 所示，ETP-ALL与皮质T-ALL、髓质T-ALL容易鉴别。皮质T-ALL同时表达CD4和CD8，且CD1a阳性，而ETP-ALLCD8阴性、CD1a阴性，可与ETP-ALL鉴别。髓质T-ALL膜表面CD3（sCD3）阳性，可与ETP-ALL鉴别。而对于Pro-T-ALL和Pre-T-ALL，两种T-ALL亚型均符合CD1a阴性、CD8阴性、CD7阳性，因此新提出的ETP-ALL亚型包含于该两类传统T-ALL分类之中。最终是否诊断为ETP-ALL还需进一步根据CD5表达水平以及是否表达髓系/干细胞抗原标志而确定。表3.不同T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）亚型的免疫分型 [ 5 , 21 ]四、ETP-ALL的治疗患者一经确诊应尽快开始治疗。ETP-ALL的治疗分为诱导治疗（部分病例需要预治疗）、缓解后的巩固强化治疗、维持治疗等几个阶段及髓外白血病（中枢系统白血病）的预防和治疗。（一）诱导治疗1．治疗原则：①首选临床试验；②多药联合化疗方案。2．治疗方案：参加临床试验者依照试验方案进行，不适合或无法参加临床试验者诱导治疗以联合化疗为主 [ 22 ]，化疗方案参照目前Ph染色体阴性的B-ALL。多药联合化疗推荐方案：（1）中国成人急性淋巴细胞白血病协作组（CALLG）——CALLG2008治疗方案 [ 23 ]。（2）Hyper-CVAD方案（MDACC）：KantarjianH.Cancer,2004,101:2788-2801 [ 24 ]。（3）GRAALL-2005方案：HuguetF.JClinOncol,2018,36:2514-2523 [ 25 ]。（4）CALGB8811方案：LarsonRA.Blood,1995,85（8）:2025-2037 [ 26 ]。ETP-ALL对糖皮质激素治疗不敏感，预治疗不推荐糖皮质激素，建议白细胞去除术或小剂量阿糖胞苷预治疗。以上常规诱导治疗方案缓解率不高，缓解深度不够，1个疗程化疗后微小残留病（MRD）阳性率高 [ 2 , 10 , 13 , 27 ]。因此ETP-ALL诱导治疗方案仍在不断探索和完善中。对于初发ETP-ALL患者，强烈推荐参加临床试验，临床试验方案总结见 表4 。表4.早期前体T细胞急性淋巴细胞白血病（ETP-ALL）新型治疗药物/方案汇总[30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42]3．注意事项：（1）预处理：对于WBC≥30×10 9/L或肝、脾、淋巴结明显肿大者，建议进行预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生。预处理方案：ETP-ALL患者对糖皮质激素治疗不敏感，建议采用小剂量阿糖胞苷或羟基脲进行预处理。或采用白细胞去除术。（2）尽早开始腰椎穿刺进行鞘内注射（鞘注）治疗，预防中枢神经系统白血病（CNSL）的发生，建议在血小板计数达安全水平、外周血没有原始细胞时进行。（二）CR后的治疗1．治疗原则：青少年患者和年龄<60岁的成人患者，建议CR后进行异基因造血干细胞移植，如果无移植条件，继续多药联合化疗；≥60岁体能状态好的患者可考虑减低剂量预处理或常规预处理的异基因造血干细胞移植；不适合强烈治疗者（高龄、体能状态较差、严重脏器合并症等）可考虑低强度联合化疗巩固。2．治疗方案：（1）异基因造血干细胞移植可显著改善ETP-ALL患者的长期生存 [ 10 , 15 ]，建议在CR 1期就进行异基因造血干细胞移植 [ 28 , 29 ]。（2）如果无移植条件或等待移植的患者，缓解后巩固治疗可清除残存的白血病细胞，提高疗效。缓解后治疗方案推荐如下：a.对于诱导治疗参加临床试验的患者，可按照临床试验序贯方案进行；b.对于诱导治疗采用CALLG2008治疗方案、Hyper-CVAD方案（MDACC）、GRAALL-2005方案、CALGB8811方案等序贯方案的患者，可采用原序贯方案中的巩固治疗方案；c.推荐含阿糖胞苷的巩固治疗方案。3．注意事项：（1）为减少复发、提高生存率，诱导治疗结束后应尽快开始缓解后的巩固强化治疗，间歇期不宜过长。（2）ETP-ALL患者中枢神经系统浸润发生率较高，已达CR的患者均建议行腰椎穿刺、鞘注化疗。脑脊液中如发现白血病细胞，应每周2次鞘注化疗直至脑脊液正常，以后每周1次持续4~6周。对于没有CNSL的患者建议进行4次鞘注化疗预防。鞘注治疗药物同B-ALL。（三）维持治疗对于无条件进行异基因造血干细胞移植的患者强调维持治疗，目前ETP-ALL的维持治疗尚无统一方案，可参考Ph染色体阴性的B-ALL维持治疗方案。（四）复发难治ETP-ALL的治疗复发难治ETP-ALL的治疗目前无统一意见，首先推荐临床试验，临床试验方案及化疗方案推荐如下：1．维奈克拉+HAG方案（浙江大学医学院附属第一医院，注册号ChiCTR2100048966）：维奈克拉+高三尖杉酯碱+小剂量阿糖胞苷+G-CSF。2．芦可替尼+LVP方案（四川大学，注册号NCT03613428）：芦可替尼+门冬酰胺酶+长春地辛+地塞米松。3．可选择未用过的强化方案，如未接受过Hyper-CVAD方案的复发难治患者可以选择该方案，也可选择含克拉曲滨或氟达拉滨的强化方案。对于无法耐受以上强化疗方案的患者，也可根据患者具体情况采用FLT3抑制剂，CD38单抗等单药或联合化疗的治疗方案，复发难治ETP-ALL的临床试验方案总结见 表4 。另外，无论复发还是难治的ETP-ALL患者，在挽救治疗开始即应考虑造血干细胞移植，及时寻找供者，一旦缓解尽快实施异基因造血干细胞移植。五、预后按照传统化疗方案，ETP-ALL的缓解率低，预后较差，无事件生存（EFS）时间及总生存（OS）时间均短于非ETP-ALL患者 [ 2 , 13 ]。其原因主要是ETP-ALL对常规化疗方案中糖皮质激素及化疗药物耐药发生率明显高于非ETP-ALL（63.8%对36.8%；87.0%对33.7%） [ 10 ]，从而导致缓解质量差，MRD阳性率也高于非ETP-ALL（71.4%对20.9%） [ 10 , 13 ]，容易发生难治或者复发。但是，如能增加化疗强度，并根据MRD及时调整治疗，达到CR/CRi后尽早进行异基因造血干细胞移植则可扭转ETP-ALL患者的较差预后，长期生存也能达到非ETP-ALL患者的水平 [ 10 , 43 , 44 ]。六、总结ETP-ALL是近年来新提出的一类T-ALL亚型，具有特殊的免疫表型和独特的基因表达谱，主要表现为髓系相关基因突变发生率更高。ETP-ALL对常规ALL的一线诱导化疗方案疗效不佳，临床试验应作为首选的治疗方案，ETP-ALL患者获得CR后应尽早进行异基因造血干细胞移植，可以显著改善患者的生存预后。随着精准医学时代的到来，联合新的靶向药物治疗是未来能进一步改善ETP-ALL患者生存的新方向。引自：中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会,中华医学会血液学分会淋巴瘤学组,中国女医师协会血液学专业委员会.中国成人早期前体T细胞急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识（2023年版）[J]. 中华血液学杂志,2023,44(12)：977-982.

孩子确诊了白血病，家长可能最关心的是我们孩子是什么类型？好治不好治？是不是需要移植？在这里我们先介绍儿童最常见的白血病类型—急性淋巴细胞白血病（ALL），简称急淋。骨髓是生产血细胞的最主要场所，造血干细胞就是生产血细胞的种子，造血干细胞首先会生产出淋巴系祖细胞和髓系祖细胞，淋巴系祖细胞可以继续分化成T细胞和B细胞；由于各种原因导致淋系祖细胞在分化各个阶段恶性增生或分化阻滞（不能分化成具有正常功能的成熟细胞）就引起急性淋巴细胞白血病。急淋的有效治疗和预后判断依赖于对急淋进行精确的分型，由于科技不断进展，白血病的分型也在不断补充完善，所以在初治做骨髓检查时尽量能长期保存骨髓标本以便未来能进一步完善和补充分型，寻求新的免疫靶向治疗方法。ALL的分型方法主要有MICM分型（M形态学分型、I免疫分型、C细胞遗传学分型或染色体分型、M分子生物学分型）和临床危险度分型。形态学分型  根据淋巴细胞大小和模样可以分为L1、L2、L3型，L1型和L2型预后好坏没有明显差别，L3型等同于成熟B细胞淋巴瘤，治疗方案需要用成熟B淋巴瘤方案治疗。免疫分型急淋可以分为B细胞型、T细胞型。B细胞型占急淋的85%左右，B细胞又可分为早前B细胞、普通B细胞、前B细胞、成熟B细胞，除成熟B细胞外其它B细胞治疗和预后没有差异，成熟B细胞按照成熟B细胞淋巴瘤方案治疗。T细胞型发病时通常有高白细胞、纵膈肿大及肝脾淋巴结肿大等高度侵袭性特征，T细胞型主要是识别早前T细胞型（ETP），ETP常伴有髓系白血病标记，发病时白细胞往往不高，对维奈克拉及去甲基化治疗敏感。以往认为ETP预后差，目前通过联合、分层治疗，总体预后与其它T细胞没有差别。T细胞型白血病细胞增殖快、容易有脑白和睾白，所以最好密集持续化疗，不要间歇太长，另外注意鞘注及使用渗透髓外的药物防止脑白和睾白。染色体分型染色体异常主要分染色体数目异常和结构异常，正常人有46条染色体（23对），B细胞型根据染色体数目分为：超二倍体（染色体数目多了，51-67条），超二倍体占儿童急淋的四分之一，通常预后较好，尤其是+4、+10、+17三体核型。亚二倍体指染色体数目<44条染色体，亚二倍体预后会差一些，尤其是近单倍体（24~30条染色体）和低亚二倍体（31~39条）预后差，低亚二倍体很容易合并TP53异常，其中有一半为胚系异常。iAMP21(21号染色体内部扩增)以往按标危治疗预后差，加强化疗强度可改善预后。染色体结构异常可有染色体易位、缺失、倒位等（详细见分子生物学分型）分子生物学分型（基因分型）B急淋常见基因分型预后良好基因：t(12;21)(p13;q22):ETV6::RUNX1、DUX4r(r代表基因重排)、NUTM1r预后中等基因：t(1;19)(q23;p13):TCF3::PBX1(容易脑白及其它髓外复发，强化疗和渗透髓外的药物化疗预后好)、ZNF384r(易早期残留阳性，但总的生存率还比较高)、t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH、ETV6-RUNX1样的、PAX5P80R、PAX5alt、MEF2Dr预后不良基因：KMT2Ar（MLL重排）、t(9;22)(q34;q11.2):BCR::ABL1（俗称“费阳”，TKI联合化疗后预后明显提高）、Ph样(BCR::ABL1样)，有JAK-STAT通路异常(CRLF2r,EPORr,JAK1/2/3r,TYK2r, SH2B3,IL7R,JAK1/2/3突变)，ABL类异常(ABL1,ABL2,PDGFRA,PDGFRB,FGFR1重排)和(NTRKr,FLT3r,LYNr,PTK2Br)、t(17;19):TCF3::HLF(预后极差，维奈克拉或免疫靶向治疗可改善预后)、t(17;18):TCF4::HLF、IKZF1缺失和IKZF1plusT急淋常见基因分型基因异常对T-ALL的预后影响意义不是很明确，T急淋预后主要看治疗反应。通常认为NOTCH1和FBXW7突变预后好，而PTEN和PHF6预后不良。SIL：：TAL1T急淋患儿常表现为高白细胞、极易出现中枢神经系统浸润，一定要及时治疗。比较有意思的是MLL重排一直是预后差的标记，而据文献报道T急淋合并MLL：：ENL异常的治愈率可达到90%以上。临床危险度分型  根据患者上述分型及临床特征如：发病年龄（1到10岁之间预后好）、发病时白细胞数（B急淋<50x109/L、T急淋<100x109/L预后好）以及治疗反应（如：诱导缓解治疗结束未缓解预后差）等将急淋分为低、中、高危型，不同的危险度治疗强度不同。需要注意的是：1，不同的协作组可能危险度标准会有差别；2，上述各种预后不良因素基本是根据化疗时代的数据确定的，在目前免疫靶向治疗时代会有很大改变，期待越来越多以往预后不佳的类型能被治愈。  儿童急淋的分型和预后评估是个综合性的过程，需要综合多方面的临床和实验室数据。未来的研究应继续寻找更多的预后标记物，并优化现有的治疗方案，以便为患有不同类型急淋的儿童提供个性化的、最有效的治疗策略。

贝林妥欧目前在急性淋巴细胞白血病（B系）取得了非常卓越的成绩。不管是成人还是儿童，贝林妥欧已陆续从复发难治变为初诊的一线治疗了。上海儿童医学中心血液科目前有一项贝林妥欧的临床研究，针对复发难治的急淋患儿免费使用贝林妥欧。希望能帮到部分经济比较困难的患儿贝林妥欧治疗儿童复发或难治性CD19阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病

    前体B细胞急性淋巴细胞白血病（PrecursorB-cellacutelymphoblasticleukemia,BCP-ALL）是一种进展迅速的白血病，表现为骨髓、外周血和其他器官存在过多B淋巴细胞母细胞。按照美国癌症研究院2020年的数据，美国每年大约有6150人被诊断为急性淋巴细胞白血病（ALL），死亡人数大约为1520人[1]。得益于高强度化疗方案的使用，成人新诊断ALL患者的长期生存率近30年已经提高至30%～50%，但复发或难治性（R/R）ALL患者的中位总生存（OS）时间仅为2～6个月，3～5年生存率低于10%。成人R/RALL亟需更有效的治疗方法[2]。肿瘤的免疫治疗旨在利用免疫系统治疗肿瘤，双特异性抗体（BispecificAntibody,BsAb）被设计用于识别和结合两种不同的抗原或表位。在过去的几十年里，BsAb已经在肿瘤治疗的背景下发展起来，特别是用于治疗血液系统的恶性肿瘤。到目前为止，已有一百多种不同类型的BsAb[3]。双特异性T细胞衔接器（BispeificTcellEngager，BiTE）作为BsAb中较为成熟的技术平台，特异性地与T细胞表面CD3和肿瘤细胞表面特异性抗原结合，通过募集和激活肿瘤附近的多克隆T细胞群，而不需要共刺激因子或主要组织相容性复合体（MHC）的识别，对肿瘤细胞进行持续地杀伤裂解[4]。贝林妥欧单抗是第一个在全球范围内被批准的BiTE分子，靶向B细胞上的CD19表面抗原[5]。贝林妥欧单抗于2014年12月3日被FDA批准用于治疗成人Ph阴性的R/RBCP-ALL，成为第一个获得FDA加速审批上市的BiTE。成熟的BiTE技术和有效的靶点选择使适应证不断拓展，在成人R/RBCP-ALL适应证后，FDA于2017年7月批准其将适应证扩展至包含Ph阳性的成人及儿童R/RBCP-ALL，并于2018年3月加速批准用于第1次完全缓解（CR1）或CR2伴微小残留病（MRD）阳性的成人及儿童BCP-ALL[6]。一、BiTE概述1．BiTE技术平台：随着BsAb的分子模型和制备技术不断发展，BiTE技术由于成药稳定性、制备工艺、治疗效果等方面的前景，逐渐被广泛应用于肿瘤治疗领域的研发。BiTE抗体结构是由两个单链可变区（single-chainvariablefragment,scFv）通过灵活的肽链连接而成，一侧结合域可识别肿瘤表达抗原（如CD19、CD33、BCMA等），另一侧通常特异性识别CD3，即T细胞受体复合物的成分之一，从而可以衔接T细胞和肿瘤靶细胞，引起T细胞活化并杀伤肿瘤靶细胞，因此是针对各种肿瘤的疗法，并且接受再治疗仍可能有效。与其他BsAb相比，BiTE具有相对分子质量小、肿瘤穿透作用强、单链可变区之间的连接柔韧性更好等特点[7]。2．BiTE及贝林妥欧单抗的作用机制：当BiTE分子与细胞毒性T细胞和肿瘤细胞结合，T细胞即开始增殖，通过增加效应细胞的数量来增强BiTE的治疗效力，恶性肿瘤细胞的裂解即被触发。由于这一过程不需要共刺激分子或典型的MHC机制，BiTE分子可以与任何T细胞结合[5]。贝林妥欧单抗（CD19×CD3BiTE）是基于BiTE技术平台开发的免疫药物，是首个也是目前唯一获批的用于治疗成人及儿童ALL的CD3×CD19双抗。贝林妥欧单抗作为一种双特异性CD19导向的CD3T细胞衔接分子（鼠源性重组单链），与B系细胞表面的CD19和T细胞表面的CD3结合，从而介导T细胞与肿瘤细胞间免疫突触的形成、上调细胞黏附分子、产生细胞水解蛋白、释放炎性细胞因子并促进T细胞增殖，从而定向裂解CD19阳性肿瘤细胞，可用于B系淋巴细胞恶性血液肿瘤的治疗[8]。3．贝林妥欧单抗的药代动力学特点：成人患者贝林妥欧单抗的药代动力学特征呈线性。连续静脉输注后，1d内达到稳态血清浓度（Css），并随时间推移保持稳定。治疗R/RALL时，在临床剂量9μg/d或28μg/d时，平均（SD）Css分别为228（356）pg/ml和616（537）pg/ml。贝林妥欧单抗的终末相平均分布容积（Vz）为4.52L，与血浆容积相似，表明其主要分布在血管。该药代谢途径尚不清楚，推测可能与其他蛋白质疗法相似，即通过分解代谢途径降解为小分子肽和氨基酸。贝林妥欧单抗的平均半衰期为2.11h，平均全身清除率估算为3.11L/h，因此需连续静脉给药28d以维持有效稳态浓度[9]。在既往同时纳入儿童和成人患者的研究中发现，贝林妥欧单抗的清除率在儿童患者（<18岁）中随体表面积（bodysurfacearea,BSA）增加而增加，而在成人患者中，人口统计学特征（如体重、BSA、年龄、性别）、疾病类型、基线ALT/AST水平等均与贝林妥欧单抗的清除率无明显相关性，并且对于轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量。因此在低体重患者中采用基于BSA的给药方案，而成人≥45kg患者给予固定剂量的给药方案[9,10]。4．贝林妥欧单抗的药效动力学特点：贝林妥欧单抗的药效学反应表现为T细胞活化和再分布、外周血B细胞减少和一过性的细胞因子升高。在开始连续输注贝林妥欧单抗后，外周CD3+ T细胞于1～2d内下降至极低水平，随后在7～14d内迅速恢复至基线，这种现象称为"再分布"。在持续输注2～3周后，大部分患者的T细胞数量扩增至基线的2倍以上，提示贝林妥欧单抗对T细胞有扩增作用。与T细胞的改变相反，外周血B细胞在输注贝林妥欧单抗后的平均2d内即迅速下降至<1个细胞/μl，且在整个治疗周期中持续为无法检测到的水平。在治疗间歇期的2周未观察到外周血B细胞计数恢复。对细胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α和TNF-γ进行了测定，结果发现IL-6、IL-10和TNF-γ水平升高。在开始本品输注后2d内观察到细胞因子升高幅度最大，在24至48h内返回至基线。与第1治疗周期的前48h相比，后续治疗周期中发生细胞因子水平升高的患者更少，且强度更低，因此贝林妥欧单抗的免疫治疗相关不良反应多发生在第1治疗周期的7～10d内[10,11,12]。二、贝林妥欧单抗治疗成人ALL的临床研究在临床研究中，贝林妥欧单抗不仅在成人及儿童R/RALL的治疗中显示出了比化疗优越的疗效及安全性，在获得CR伴MRD阳性患者中同样表现出了很好的清除MRD疗效，显著提高了患者的CR/CR伴部分血液学缓解（CRh）率及MRD阴性率，从而降低了疾病进展和死亡风险，延长了患者的生存期。1．R/RBCP-ALL：（1）Ph阴性R/RBCP-ALL：为验证贝林妥欧单抗在Ph阴性R/RBCP-ALL患者中的疗效及安全性，Ⅱ期临床研究入组了189例成人原发性难治或首次缓解后1年内复发、或接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后12个月内复发、或在首次或更多次挽救治疗后复发或难治的Ph阴性BCP-ALL患者，均接受贝林妥欧单抗单药治疗。2个周期治疗后，43%的患者达到CR/CRh，其中CR率为33%，40%的CR/CRh患者后续桥接了HSCT，2%的患者发生3级细胞因子释放综合征（cytokinereleasesyndrome,CRS），13%的患者出现3～4级神经系统毒性，入组的患者无一例发生致命性神经系统毒性事件[13]。在Ⅱ期临床研究基础上，为进一步比较贝林妥欧单抗与目前临床常用治疗即多药化疗方案的疗效及安全性，开展了一项国际多中心、随机对照Ⅲ期研究（TOWER研究）。研究共入组405例患者，以2∶1比例随机分配至贝林妥欧单抗组或标准化疗组（研究者选择以下四种化疗方案之一：FLAG方案、大剂量阿糖胞苷为基础的方案、大剂量甲氨蝶呤为基础的方案、氯法拉滨为基础的方案），所有患者先接受2个周期诱导治疗，达缓解者继续接受3个周期贝林妥欧单抗巩固治疗及后续1年的维持治疗。两组中将试验方案作为首次挽救治疗（firstsalvage,S1）的患者比例相似（42.1%对48.5%），且均以高肿瘤负荷患者为主（原始细胞≥50%患者比例：74.2%对77.6%）。后续根据研究者判定选择桥接HSCT或接受其他抗肿瘤治疗，贝林妥欧单抗组中位治疗周期数为2，化疗组中位接受1个周期治疗。中位随访时间11.8个月，贝林妥欧单抗组的CR率（CR/CRh/CRi：44%对5%，P<0.001）、MRD阴性率（76%对48%）及生存获益[中位OS期：7.7个月对4.0个月，HR＝0.71，P＝0.01；6个月无事件生存（EFS）率：31%对12%，HR＝0.55，P<0.001]均显著高于标准化疗组[2]。安全性方面在根据药物暴露进行校正后对比显示，贝林妥欧单抗组≥3级不良事件的发生率显著低于标准化疗组（10.73对45.27事件/患者年，P<0.001）[14]，≥3级的CRS及神经毒性事件发生率为4.9%和9.4%，值得注意的是，化疗组8.3%的患者出现3级及以上神经毒性事件。鉴于从贝林妥欧单抗组观察到的显著获益，在入组病例死亡数达到预估的75%时，独立数据和安全监测委员会建议提前结束了该研究。进一步亚组分析显示，接受研究方案作为S1的167例患者中，贝林妥欧单抗较化疗更显著地改善12周内的CR率（CR/CRh/CRi：51%对36.5%，P＝0.069），并延长中位OS期（11.1个月对5.5个月，HR＝0.59，P＝0.016），而将试验用药作为二次及以上挽救治疗（S2+）的患者CR/CRh/CRi率为39.5%和14.1%（P<0.001）[15]。针对后续接受了allo-HSCT患者的亚组分析显示，将贝林妥欧单抗作为S1获得MRD缓解的患者，桥接HSCT至1年时OS率100%，18个月OS率80%，提示早期使用贝林妥欧单抗以及后续桥接HSCT可获益更多[16]。在中国发起的单臂3期研究（316研究）显示，截至2019年4月的中期报告分析了90例与TOWER研究一致的R/RBCP-ALL患者，骨髓原始细胞比例≥50%患者占77.8%，中位接受贝林妥欧单抗治疗时间为49.8d，两个治疗周期内的CR/CRh率为45.6%，其中MRD缓解率为82.9%，中位OS期9.2个月，中位无复发生存（RFS）期4.3个月，3级及以上CRS发生率为6.7%，3级及以上神经毒性事件发生率为5.6%，无新的安全性风险事件发生，药代动力学结果与全球研究数据一致，验证了在中国人群中的疗效及安全性[17]。（2）Ph阳性R/RBCP-ALL：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是Ph阳性ALL患者的有效治疗手段，但随着TKI的广泛应用，TKI难治及复发的患者数量增加，为验证贝林妥欧单抗对此类患者的疗效，开展了一项Ⅱ期临床研究（ALCANTARA研究），将贝林妥欧单抗单药用于既往接受过至少一种二代及以上TKI治疗后复发、难治或无法耐受，或对伊马替尼无法耐受或难治的成人Ph阳性BCP-ALL患者，结果显示45例患者中在前两个治疗周期达到CR/CRh的患者占36%（包括10例伴T315I突变的患者），其中88%的CR/CRh患者进一步获得MRD完全缓解，44%的患者后续接受了allo-HSCT，只有3例发生1～2级CRS，无患者发生≥3级CRS，3级神经系统毒性的发生率为6.7%，无4～5级神经系统毒性事件发生。显示了贝林妥欧作为新型免疫治疗亦可用于TKI治疗无效的Ph阳性BCP-ALL患者[18]。2．MRD清除：MRD是与ALL复发显著相关的预测因子，30%～50%的成人ALL患者在诱导化疗达到CR后，流式细胞术或PCR检测MRD仍然为阳性，因此BLAST研究即为评估贝林妥欧单抗用于CR伴MRD≥10-3的成人BCP-ALL患者，观察清除MRD的疗效和安全性的Ⅱ期临床研究。研究共入组116例患者，75%的患者基线MRD≥10-2，经过1个周期贝林妥欧单抗治疗后88%的患者获得MRD缓解，其中80%为MRD完全缓解。全部患者的中位OS期为36.5个月，RFS期为18.9个月，67%的持续CR患者后续桥接了HSCT。CRS总体发生率为3%（均为3级及以下），且均发生于治疗的第一周期，3级及以上神经毒性事件发生率为13%，不良事件发生率随治疗周期增加逐渐下降[19]。在延长随访时间至中位59.8个月后，经贝林妥欧单抗治疗获得MRD完全缓解患者的生存获益更加突出：中位OS期未达到。其中，CR1的患者相比于复发后治疗达到CR（CR2+）的患者使用贝林妥欧单抗治疗中位OS期更长（未达到对38.8个月），后续未接受HSCT患者仍获得中位56.4个月的长期生存。提示尽早使用贝林妥欧单抗作为MRD清除治疗的生存获益更佳，并且为无法移植的患者如老年或无合适供者的患者带来了长期生存的可能[20]。三、贝林妥欧单抗治疗儿童ALL的临床研究1．儿童关键性Ⅰ/Ⅱ期临床研究：205研究为在<18岁的R/RBCP-ALL患者中开展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，49例患者入组Ⅰ期研究进行毒性限制剂量探索，儿童的最大耐受剂量为15μg·m-2·d-1，即第1个治疗周期的前7d剂量为5μg·m-2·d-1，之后均接受15μg·m-2·d-1的贝林妥欧单抗直至治疗结束。其中对Ⅰ期试验中接受了推荐剂量治疗的26例及入组Ⅱ期试验的共70例患者进行疗效及安全性分析显示，入组的患者绝大多数为肿瘤负荷高（74%为骨髓原始细胞比例≥50%）、移植后复发（57%）及至末次治疗间隔<6个月的患者（71%），两个治疗周期内的CR率为39%，其中74%的患者在第1个治疗周期获得CR，MRD缓解率为52%，中位生存期为7.5个月，而在这些肿瘤负荷较高的患者中3级及以上CRS（5.7%）和神经毒性（4%）发生率较成人患者更低，提示贝林妥欧单抗在儿童患者中应用相对安全[21]。鉴于贝林妥欧单抗在205研究中显示的疗效及安全性，欧洲研究者在贝林妥欧单抗儿科适应证获批前，开展了一项在儿童BCP-ALL中的扩展用药（同情给药）研究即RIALTO研究，入组110例R/R及骨髓原始细胞<5%伴MRD≥10-3（12例）的儿童BCP-ALL患者，在骨髓原始细胞≥5%的98例患者中，两个治疗周期内的CR率为59%，获得CR患者的MRD缓解率为79%；而在原始细胞<5%伴MRD阳性的患者中，在两个治疗周期内MRD缓解率为92%，所有获得CR的患者中65%后续接受了HSCT。所有患者的中位OS期为13.1个月，获得MRD缓解的患者生存期更长达21.3个月。安全性方面，≥3级CRS（2.8%）和神经毒性事件（5.5%）发生率与205研究基本一致，进一步验证了贝林妥欧单抗在儿童患者中应用的安全性及疗效[22]。2．儿童关键性Ⅲ期临床研究：allo-HSCT是首次复发的儿童BCP-ALL的重要治疗手段，但中高危患儿如早期复发者常因化疗相关不良反应（严重感染等）无法接受移植，以及再诱导治疗后无法获得MRD阴性而降低移植预后，因此为评估贝林妥欧单抗与化疗在首次复发的中高危患儿中用于巩固治疗对预后的影响，国外先后发起了两项多中心的Ⅲ期临床研究，近期均公布了研究结果。215研究是一项多中心随机对照Ⅲ期研究，共纳入108例年龄>28d且≤18岁的高危首次复发的B-ALL患者，经诱导化疗及两个周期巩固治疗达到形态学CR（M1骨髓，原始细胞<5%）或M2骨髓（5%≤原始细胞<25%），1∶1随机给予贝林妥欧单抗或化疗作为第3周期巩固治疗。贝林妥欧单抗组的MRD缓解率显著高于化疗组（90%对54%），两组获得CR2的患者后续桥接allo-HSCT的比例分别为88.9%和70.4%；贝林妥欧单抗组EFS期显著长于化疗组，24个月EFS率分别为66.2%和27.1%（HR＝0.33，P<0.001）；贝林妥欧单抗组复发率显著低于化疗组（24.1%对53.7%，HR＝0.24，95%CI 0.13～0.46），两组死亡率分别为14.8%和29.6%，OS的HR为0.43（95%CI 0.18～1.01）。安全性方面贝林妥欧单抗优于化疗，3级及以上不良事件发生率分别为57.4%和82.4%，贝林妥欧单抗组3级及以上CRS（1.9%）及神经毒性事件（5.6%）发生率均较低。鉴于贝林妥欧单抗组显示出的显著获益，该研究被提前终止[23]。另一项由儿童肿瘤协会（Children’sOncologyGroup,COG）在欧美155家医院中针对中-高危首次复发的B-ALL患者开展的Ⅲ期临床研究（COGAALL-1331研究），共纳入了208例1～30岁受试者，所有患者在接受4周的诱导化疗后随机分配至贝林妥欧单抗或化疗组继续接受2个周期的巩固治疗。在第1个周期巩固治疗结束后，贝林妥欧单抗组的MRD阴性率显著高于化疗组（75%对32%，P<0.001），有更高比例的患者后续接受了allo-HSCT（70%对43%，P<0.001）；中位随访2.9年，贝林妥欧单抗组与化疗组的2年无病生存（DFS）率分别为54.4%和39.0%（HR＝0.7，P＝0.03），2年OS率为71.3%和58.4%（HR＝0.62，P＝0.02）。贝林妥欧单抗组≥3级不良事件发生率低于化疗组（61%对83%），累积感染和发热伴粒细胞缺乏发生率分别为15%和5%，化疗组为65%和58%，且贝林妥欧单抗组所有治疗相关不良事件均可逆，且无不良事件相关死亡，化疗组有5例患者死亡[24]。虽然COGAALL-1331研究DFS未达到预设的优效界值P＝0.004，但由于贝林妥欧单抗组显示出更长的DFS、OS时间，更少的毒性和更深的MRD缓解，数据和安全监测委员会确信其可为患者带来获益，提前终止研究。贝林妥欧单抗在高危首次复发儿童B-ALL治疗的最佳时机仍在向前探索，同时近期一项评估贝林妥欧单抗单药或联合纳武利尤单抗用于早期复发B-ALL再诱导后伴MRD的清除治疗研究也正在进行[25]。四、其他贝林妥欧单抗在ALL中的临床探索免疫治疗与小分子靶向药及化疗的联合探索近年来受到关注，贝林妥欧单抗在B-ALL领域已有与TKI及化疗方案联合用于新诊断BCP-ALL的研究结果。贝林妥欧单抗与TKI联合治疗新诊断Ph阳性BCP-ALL的疗效及安全性在一项Ⅱ期研究中已得到了印证。研究入组了63例24～82岁患者，诱导治疗为7d激素预治疗序贯达沙替尼（140mg×85d）联合泼尼松（24d），巩固治疗阶段接受达沙替尼联合贝林妥欧单抗至少2个周期，诱导治疗后98%患者获得血液学CR，分子学缓解率29%，经巩固治疗后分子学缓解为60%，第四周期达81%，p190和p210阳性患者在经过2个周期贝林妥欧单抗治疗后的分子学缓解率差异无统计学意义。中位随访18个月OS率95%，DFS为88%，38%的患者后续桥接了allo-HSCT [26]。另一项2020年ASH会议上公布的针对成人新诊断Ph阴性B-ALL的Ⅱ期临床研究显示，在接受Hyper-CVAD方案4个周期化疗后序贯4个治疗周期标准剂量的贝林妥欧单抗，维持治疗为POMP方案与贝林妥欧单抗交替，28例入组患者100%获得CR，其中82%在第1个治疗周期时获得，MRD阴性率为97%（第1个周期结束时为87%）。中位随访22个月，2年持续缓解率为79%，2年OS率为86%，桥接allo-HSCT比例达35%。CRS发生率为10%，均为2～3级，神经系统毒性发生率为41%，仅1例患者因贝林妥欧单抗相关不良反应导致治疗终止[27]。两项研究证实贝林妥欧单抗与靶向药或化疗联合用于新诊断成人B-ALL患者均有较好的疗效及安全性。五、贝林妥欧单抗治疗B-ALL的临床应用推荐基于以上贝林妥欧单抗在成人及儿童患者中的研究数据，各国指南针对贝林妥欧单抗在B-ALL中的应用做了相关推荐。1．成人B-ALL：2016年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南[28]指出，成人及老年ALL仍需在现有化疗/移植条件下改善治疗，B-ALL的抗体治疗中贝林妥欧单抗在MRD阳性及R/RALL中均已证实有效。2021年第1版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南[1]中，青少年和年轻成人（AYA）以及成人Ph阴性ALL在诱导治疗结束获得CR伴MRD阳性的患者，优先推荐贝林妥欧单抗治疗，Ph阳性患者优先推荐贝林妥欧单抗联合或不联合TKI，后续考虑桥接allo-HSCT；R/RALL不论Ph阴性或阳性，均推荐贝林妥欧单抗治疗并后续考虑桥接allo-HSCT，其中Ph阴性为一类优先推荐。中国2021年CSCO指南[29]中同样推荐诱导治疗后CR伴MRD阳性B-ALL患者使用贝林妥欧单抗，R/RPh阴性患者推荐贝林妥欧单抗治疗。治疗推荐：①对于复发难治患者，越早用贝林妥欧单抗生存获益越多，推荐首次挽救治疗即选择贝林妥欧单抗，以达到更快更深的缓解，后续桥接allo-HSCT可获得更长生存。②对于经诱导治疗获得CR伴MRD阳性的患者，不论CR1或CR2，均推荐以贝林妥欧单抗进行MRD清除治疗，以获得更持久的缓解和延长生存。2．儿童B-ALL：2021年第2版NCCN指南[30]中，Ph阴性或Ph-likeB-ALL在诱导治疗后巩固治疗阶段MRD阳性患者在经临床试验或高强度化疗后仍未转阴者推荐贝林妥欧单抗治疗，Ph阳性B-ALL诱导治疗后高危患者推荐贝林妥欧单抗，后续桥接allo-HSCT；对难治复发患者，推荐首次复发的B-ALL，早期复发再次诱导治疗后无论MRD状态及allo-HSCT后复发者，以及难治和多次复发患者接受贝林妥欧单抗治疗。2018年版中国儿童ALL诊疗规范在分子靶向药物治疗中也指出贝林妥欧单抗为B系ALL患儿带来了激动人心的治疗反应[31]。治疗推荐：难治复发患者，越早使用贝林妥欧单抗获益越多，推荐首次复发者的挽救治疗和早期复发、诱导后MRD阳性即中高危患者的巩固治疗，后续桥接allo-HSCT可获得更长生存。六、BiTE临床应用的管理1．贝林妥欧单抗推荐用药方法：贝林妥欧单抗的剂量选择根据体重是否超过45kg进行划分，≥45kg的患者接受固定剂量给药，<45kg的患者根据BSA计算剂量。难治及复发患者需在第1治疗周期的第1～7天从低剂量起始，体重≥45kg者给予固定剂量9μg/d，<45kg者根据BSA给予5μg·m-2·d-1；第8天起至第28天增加至足剂量即≥45kg者28μg/d，<45kg者15μg·m-2·d-1。用于MRD阳性患者无需剂量爬坡，起始即给予足剂量28μg/d（≥45kg）或15μg·m-2·d-1（<45kg）。如治疗期间出现中断给药（如因不良事件发生），未超过7d可继续该周期治疗直至输注28d，中断给药超过7d则需重新开始新的治疗周期[9,10]。上述复发或难治ALL关键临床研究中，贝林妥欧单抗中位治疗1～2个周期，所有获得CR的患者都在2个周期内实现，真实世界的用药结局[32,33,34,35,36,37,38,39,40,41]与临床研究一致。达到缓解后可根据患者情况桥接移植或后续治疗。2．早期用药及注意事项：在开始贝林妥欧单抗治疗前对患者的肿瘤负荷进行评估以避免严重CRS的发生，包括骨髓原始细胞比例≥50%或外周血原始细胞计数>15000/μl。针对高肿瘤负荷的患者，在开始贝林妥欧单抗治疗前需给予地塞米松进行预先治疗（不超过24mg/d），并在每个治疗周期第1次给药前1h、升高剂量前以及中断治疗4h后重启输注时，预先给予20mg地塞米松[2,32]。3．疗效评估：因贝林妥欧单抗的治疗周期不同于常规化疗的治疗周期，在临床试验中骨髓穿刺的监测时间为筛选期（治疗前）、每个治疗周期结束时（第29天±8天）以及长期随访期每3个月±2周，以评估细胞形态学缓解及MRD情况[2]。贝林妥欧单抗治疗过程中应定期根据相关疾病指南进行疗效评估。通常治疗后1～2个月即可见相关指标的改善。4．免疫相关不良反应管理：上述研究已证实贝林妥欧单抗总体安全性可管理，无论是≥3级不良反应还是血液学不良反应均低于化疗，而BiTE分子在临床应用中值得关注的是CRS及神经毒性，随着包括CAR-T、免疫检查点抑制剂、BiTE等在内的免疫治疗兴起，国内外对免疫治疗相关不良反应的管理也日趋成熟[32]。（1）CRS：CRS的表现主要包括发热、头痛、恶心、乏力、低血压、丙氨酸转氨酶（ALT）升高、天冬氨酸转氨酶（AST）升高、总胆红素升高以及弥散性血管内凝血（DIC）等。接受免疫治疗后的CRS的表现可能与输液反应、毛细血管渗漏综合征（CLS）和噬血细胞性组织细胞增生症/巨噬细胞激活综合征（MAS）的表现重叠[42]，应高度关注。在TOWER研究中，CRS发生率为14.2%，≥3级CRS发生率为4.9%，因CRS导致贝林妥欧单抗治疗的中断率为5%，导致治疗终止率为1%。CRS发生中位时间为输注开始后第2天，CRS消退中位时间为第5天。大多数CRS是可逆的，在贝林妥欧单抗给药前通过识别高危患者、地塞米松预先用药及逐步增加剂量的给药方式进行预防，CRS发生后通过中断贝林妥欧单抗治疗、根据分级评估给予糖皮质激素和IL-6受体阻滞剂治疗和（或）支持治疗，大多数患者在CRS消退后可继续贝林妥欧单抗的治疗[2,14]。低级别（1～2级）CRS无需暂停贝林妥欧单抗用药，可在密切监测相关指标及生命体征下给予对症治疗。对于严重（≥3级）CRS，3级需暂停给药，4级永久停药，要严密监测生命体征并迅速给予积极的治疗，根据临床指征给予糖皮质激素（首选地塞米松）和IL-6受体阻滞剂[42]。（2）神经系统毒性：神经系统毒性的主要表现为颅神经受累的表现，如头痛、抽搐、言语障碍、意识障碍、意识模糊、定向障碍、协调障碍和平衡障碍等。神经系统毒性发生的确切机制目前尚不清楚，通过中断免疫治疗、给予糖皮质激素和（或）支持治疗，大多数神经系统毒性是可逆的[42]。在TOWER研究中，神经系统毒性发生率为45%，≥3级神经系统毒性发生率为9%，因神经系统毒性导致贝林妥欧单抗治疗中断率为6%，导致治疗终止率为4%。在中国的Ⅲ期单臂研究（316研究）中，≥3级神经系统毒性发生率为7%。神经系统毒性发生中位时间为输注开始第9天，大多数神经系统事件消退。神经系统毒性的最常见（≥10%）表现为头痛和震颤；神经系统毒性的特征因年龄组而异[2,14]。美国移植和细胞治疗协会（ASTCT）并未针对神经系统毒性给出处理方法和建议。在贝林妥欧单抗用于成人R/RALL的临床试验中，所有≥3级的神经系统毒性均立即暂停给药并进行体格检查、生命体征监测及安全性相关实验室检查，根据患者情况给予地塞米松治疗，每日剂量至少24mg/d，地塞米松减量时应于4d内完成减量直至停药。支持治疗如癫痫发作的抗癫痫药物应由专科医师判断酌情使用[2,42]。七、结语BiTE技术是相对成熟的双特异性抗体技术平台，目前首个获得批准上市用于临床治疗的BiTE分子为贝林妥欧单抗，为BCP-ALL患者的治疗带来了新选择。其以B淋巴系肿瘤高表达的CD19为靶点，利用自身T细胞对肿瘤的免疫作用，有效杀伤肿瘤细胞并清除MRD。在成人及儿童R/RB-ALL及MRD清除的治疗中均已显示出良好的疗效，安全性优于传统化疗。贝林妥欧单抗与减剂量化疗方案、新型TKI以及其他免疫治疗联合可能具有协同作用，大量联合方案的探索研究也在进行中。随着临床研究的深入和规范化应用的开展，贝林妥欧单抗必将更好地用于BCP-ALL的治疗，使更多患者获益。引自：中华血液学杂志,2022,43(6) :448-455.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.06.002

缓解0.2%脓毒血症患者，男性，24岁2018年11月，诊断为费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病。经过化疗，达到形态缓解。但是多次复查BCR/ABL融合基因还是阳性，为0.082%,同时检测到V379I突变。由于患者早期残留病灶不转阴，因此，必须接受异基因造血干细胞移植。2019年12月16日进行异基因造血干细胞移植，单倍体相合，供者为哥哥。移植后融合基因转阴，后续随访期间，持续阴性。对于费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病，普遍认为需要进行移植后把靶向药物维持治疗，患者移植后进行了达沙替尼50mg/天维持，患者出现不耐受，包括皮疹、血小板下降，经过反复暂停药物、尝试恢复等调整，逐渐耐受每天50mg达沙替尼维持。达沙替尼维持治疗需要服用多久，目前没有明确的答案。建议至少维持2-3年，即使停药后，也需要定期监测BCR/ABL融合基因的情况。可以定期外周血监测，一旦出现残留病灶阳性，及时启动治疗。