造血干细胞移植

自60多年前首次引入以来，造血干细胞移植已经治愈或延长了数百万被诊断患有侵袭性淋巴瘤、白血病、骨髓瘤和其他恶性血液病患者的生命。使用来自患者自身的造血干细胞进行的移植称为自体造血干细胞移植。什么是造血干细胞？在造血的骨髓中的未成熟、未发育的细胞称为造血干细胞。这些“婴儿”细胞还没有决定它们长大后想成为哪种类型的血细胞。最终，它们会成熟为三种类型之一：白细胞：对抗感染红细胞：将氧气输送到全身血小板：控制出血谁需要干细胞移植，为什么？恶性血液病患者（淋巴瘤、白血病、骨髓瘤）接受高剂量的化疗(预处理)，以清除身体中的残留癌细胞。这种强大的治疗方法不仅可以杀死癌细胞，还可以杀死健康的造血干细胞。这些造血干细胞需要在化疗结束后更换，以便身体可以继续造血。什么是自体造血干细胞移植？恶性血液病患者先将自己的干细胞“储存”起来，在高剂量化疗完成后，这些干细胞将被移植回骨髓中。这种类型的移植称为自体造血干细胞移植。谁有资格进行自体干细胞移植？自体干细胞移植是恶性血液病经过前期治疗达到缓解或部分缓解的患者的一种巩固治疗的选择。这种类型的移植最常用于治疗淋巴瘤和多发性骨髓瘤。白血病患者通常接受同种异体造血干细胞移植。这是因为研究表明，来自捐赠者的干细胞有助于防止白血病复发。自体干细胞移植的步骤是什么？1.干细胞采集： 在治疗开始之前，将一根针插入患者的手臂静脉。血液被抽出并流向到一台特殊的机器中，该机器可以收集造血干细胞（200-400万个）-这是移植所需的数量。干细胞被冷冻直到需要，其余的血液被送回患者的身体。2.化疗预处理： 患者接受高剂量的化疗以杀死残留癌细胞、清空骨髓腔有待进行后续移植。这通常需要一周时间。3.造血干细胞回输：预处理完成后，造血干细胞被解冻并通过静脉注射重新输入患者的静脉。干细胞自动迁移到骨髓中。大约两周后，它们开始产生正常的、无癌的血细胞。自体干细胞移植后会发生什么？移植后的2-3周是最具挑战性的，在这段时间里，他们的血细胞计数仍然很低。由于缺乏抗感染的白细胞，感染风险很高。患者可能因缺乏红细胞而贫血。由于缺乏血小板，他们也有出血的风险。医生会开抗生素来预防感染，患者可能需要输注血小板和红细胞。在这段时间里，他们仍然会经历他们在接受的预处理化疗的副作用。副作用可能包括恶心、腹泻、脱发、口腔溃疡和疲劳。大多数自体移植患者在两到四周内血细胞计数稳定恢复正常。他们通常可以在三到六个月内恢复正常活动。造血干细胞移植和骨髓移植有什么区别？在早期，干细胞是直接从骨髓中收集的。患者被送往手术室，麻醉，医生插入针头从髋骨中取出骨髓。从骨髓中提取干细胞并冷冻至移植日。这就是“骨髓移植”一词的起源。今天，我们使用刺激造血干细胞从骨髓中移出并进入血液的药物，在那里它们可以更容易地被收集。造血干细胞移植与骨髓移植非常相似，只是造血干细胞是从患者的血液中采集的，而不是从骨髓中采集的。自体干细胞移植的主要优势是什么？成功的自体干细胞移植可以帮助许多淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者摆脱癌症或延缓癌症复发。使用自身细胞的患者可以避免移植物抗宿主病。一次自体干细胞移植就足够了吗？绝大多数患者只需要一次自体移植。其他人，尤其是多发性骨髓瘤患者，可能会在第一次移植几个月后接受计划的第二次移植，这称为串联移植。您对考虑进行自体干细胞移植的患者有什么建议？恢复是一个缓慢的过程，因此需要耐心。大多数患者从移植后第一个月感觉很糟糕到六个月后感觉恢复正常。但每个人都不一样。有些患者在三个月内康复，有些患者需要一年的时间才能恢复体力和耐力。各专业的移植团队配合是成功的关键，加油！

上周四大查房，看到一个安徽老家过来的一个病人，儿子捐献干细胞移植后快2年了复查，一切挺好！聊天到费用问题，说没用多少钱，移植总费用35万多点，自己只花了1万多(有低保)。还说来上海报销比例比家里还高！看起来上海治疗费用不一定比家里话费高！当然，生活成本会多些。

造血干细胞具有长久稳定重建致死性放/化疗处理的人造血和免疫系统的能力，即在放/化疗最大限度的杀死恶性肿瘤后输注造血干细胞以重建受者造血和免疫系统来治疗疾病的方法，称为造血干细胞移植。1957年Thomas等最先采骨髓中的干细胞进行移植（骨髓移植）治疗血液疾病。我国自1964年陆道培成功完成国内首例同基因骨髓移植以来，无论在移植病例数还是在移植方式等方面均有较大发展。干细胞的分化ONE:移植前准备1. 行眼、口腔、耳鼻喉、普外科、心脏、肺功能、骨穿、x线、采血等全面检查确认患缓解状态、重要脏器功能、有无其他疾病，感染或带菌者应彻底清除病灶；2. 确定自体还是异体移植，供体干细胞可用性；3. 能否遵守移植前、中、后治疗护理要求。为何需要入住层流病房？干细胞移植病人因接受大剂量的化疗及（或）全身放疗，无白细胞期及低白细胞期持续3周左右，在此期间极易诱发细菌、霉菌、病毒等感染。病人住在层流病房内，感染的发生率就会明显降低，可保证病人安全地度过无白细胞期及低白细胞期。TWO:移植过程                造血干细胞回输实际也是一种输血过程，要点：1.输血前：予心电监护、低流量氧气吸入；输注前三十分钟予非那根肌注、米乐松静滴、塞来昔布口服等；使用中心静脉导管输注，去除正压接头，连接输血皮条，备抢救药品物品。2.自体造血干细胞血经超低温冰箱取出复温，立即将干细胞放回输盒（内置无菌治疗巾，倒入75%酒精）接收细胞（血袋）入移植仓，双人核对。异体造血干细胞不需要冻存和复温。3.回输：异体起始滴速<15滴/min,20min后<30滴/min,再观察20min后，调至<60滴/min；自体一般6-8min输完一袋，不超过10min。4.观察生命体征变化，有无皮疹、酱油色尿、腰部不适、胸闷气急等症状，出现异常及时汇报处理，记录细胞输注时间及过程。5.输注完毕，留取尿常规送检，询问医生干细胞量是否已达标准，如未够量准备第二天输注干细胞。6.出现反应立即减慢或停止输注，更换输液器，用生理盐水维持静脉通路，通知医生，做好抢救准备，保留余干细胞，并记录。THREE:移植后注意事项1.移植并发症,移植物抗宿主病GVHD、肺部并发症、肝静脉阻塞综合征VOD，表现为皮疹、黄疸、腹泻、特发性肺炎综合征等。2．居住环境，开窗通风、减少家庭聚会，戴口罩、注意卫生，预防感染。3.先室内后室外、循序渐进恢复体力，渐增加进食量，增强抵抗力。4.关注血象结果，定期复诊，移植后3个月内每周一次，此后每3-6个月复诊。南京医科大学第二附属医院血液科成立于1981年，目前有百级层流病房床位5张，2年来已成功行自体及异体造血干细胞移植几十例，尊重病人的权利，解除病人痛苦，血液科以最优化的医疗质量为广大病患服务。

ALL在成人和儿童患者中有较大的区别。1、成人ALL第一次完全缓解后异基因造血干细胞移植的适应证年龄：＞40岁；诊断时高白细胞：B-ALL：>30×109/L，T-ALL：>100×109/L；高危细胞遗传学：t(9;22)(q34;q11)，t(4;11)(q21;q23)，t(8;14)(q24;q32)，复杂核型，低亚二倍体/近三倍体；预后差的亚型：ETP、BCR-ABL1-like、iAMP21；高危分子遗传学：B-ALL：IKZF1缺失突变；T-ALL：NOTCH1/FBXW7、NRAS/KRAS、PTEN；未能缓解：治疗4周内不缓解的患者；MRD：2个疗程后MRD＞1×10-4，MRD持续阳性或阴性转阳性者。2、儿童ALL异基因造血干细胞移植的适应证80%-90%的儿童青少年ALL可通过化疗达到治愈，仅10%-20%儿童青少年ALL患者需要进行Allo-HSCT。儿童由于化疗耐受能力及组织修复能力都比较强，一般都采取MACAllo-HSCT，移植相关死亡率较低，可有效治愈白血病。具有高危细胞遗传学以及对化疗敏感性差者在达到第一次完全缓解后就应该进行移植；复发的T-ALL尤其是小于6个月的早期复发者，应该尽量达到第二次完全缓解后再进行移植；对于难治/复发的疾病通常不建议挽救性Allo-HSCT。可以先通过CAR-T、抗体、靶向药物等使疾病达到完全缓解后再进行移植。3、ALL移植的时机总之，ALL患者应在诱导治疗达完全缓解（CR）后强化4个疗程再进行移植；难治/复发B-ALL采用CAR-T（CD19、CD22）或抗体（CD3/CD19双抗、CD22抗体药物偶联物）等治疗达到CR后移植；难治/复发T-ALL采用CAR-T（CD7、CD5）或抗体（CD38单抗）等达到CR后移植。

6月14日，高博医学（血液病）上海研究中心上海力泉医院血液科副主任、医学博士李肃主任以线上直播的形式带来关于「造血干细胞移植后肺部并发症的预防和诊治」的科普讲座，并对患友们提出的问题进行答疑解惑。现为大家整理科普答疑的精华内容，供广大患者及家属参考。Q1:造血干细胞移植术后，常见的并发症有哪些？李肃主任： ①自体造血干细胞移植术后主要并发症为：大剂量化疗带来的全身各脏器功能损害、血液毒性反应，以及因血液毒性引发的感染、出血、血红蛋白低引起的相应并发症等等；②异基因造血干细胞移植术后除了以上的并发症外，还会有因细胞植入带来的排异反应，移植后的排异有两种，一种是急性排异，一种是慢性排异。急性排异常见的表现是腹泻、皮疹、黄疸等等；慢性排异可能会发生在全身各个系统，比如关节，口腔，眼睛，肺，肝脏等器官，周期也较长。除此之外，异基因移植需要用到一系列药物，如抗排异药物，也会带来不良反应，常见的有：恶心、呕吐、腹泻等消化道反应，以及中枢反应等。总体来说，异基因造血干细胞移植术后的并发症会比自体造血干细胞移植术后的并发症更多。Q2:从病原学角度看，感染的类型有哪些？李肃主任：常见的感染可分为以下几类：细菌感染、真菌感染、病毒感染，以及一些罕见的病原体感染。细菌感染根据来源分内源性感染和外源性感染，常见的有革兰氏阳性菌、阴性菌；真菌感染常见的有念珠菌、曲霉菌；病毒感染较为常见的有：疱疹病毒、呼吸道病毒；罕见病原体最常见的是寄生虫，往往因进食不当而引发感染。医生会针对不同类型的感染给出不同的治疗方案。Q3:从病原学角度来看，发生肺部感染的时间有区别吗？都是怎样的？李肃主任：造血干细胞移植后，相当一段时期内患者免疫力较低，容易发生各种感染。尽管肺部感染可发生于自体移植之后，但异基因移植后发生率较高、临床表现较重。发生肺部感染的时间可分为几个阶段：移植1个月以内，处于骨髓抑制期，细胞较低、黏膜屏障受损，这段时间内易发生细菌、真菌感染；移植后1-3个月，淋巴细胞功能没有完全恢复，免疫力低下，真菌、病毒感染较常见，；移植3个月后，造血重建、免疫系统逐渐恢复，病毒发生率减少，但仍有发生真菌感染的可能，比如：肺孢子菌，就是一种比较特殊的真菌感染。移植后1年，肺部感染发生率大大降低。Q4:是什么原因导致造血干细胞移植术后感染高发？李肃主任：感染的原因分为两个方面：1.内在因素：移植后，患者造血和免疫系统重建是一个缓慢的过程，造血恢复以后，体内的免疫细胞及功能尚未恢复到正常水平，通常需要6个月甚至1年以后才能重建正常的免疫功能，在这段时间内，移植患者是易发生感染的高风险人群；2.外在因素：移植后感染预防护理非常重要，患者出了移植仓或回家后，注意个人和环境卫生也至关重要。常见的外在因素引发感染如：饮食上吃了不洁食物或不易消化的食物引发肠源性感染，便秘、肛裂引发肛周感染、皮肤抓破或PICC置管创口引发的感染、呼吸道感染或肺部息肉引发的肺部感染，等等。因此，患者自身要做好个人和环境卫生、PICC置管定期维护、注意饮食清洁等等，只有把这些内在因素和外在因素都控制好，才能降低移植后感染的发生率。Q5：肺部感染与肺部排异有相关性吗？李肃主任：肺部感染与肺部排异都是移植术后常见的并发症，在临床的表现有一定的相似性，如发烧、咳嗽、气急等都非常相似，在影像学方面，两者也都会出现磨玻璃样肺部阴影、双肺云雾状阴影、白肺等。从经验上判断，如果患者出现肺部并发症，同时身体其它器官也有排异表现，如：伴有皮疹、腹泻等症状，可考虑为肺部排异。另外，如果患者近期体内免疫抑制剂浓度下降或服用诱导排异的药物也可能诱发肺部排异。尽管如此，肺感染和肺排异的鉴别还是非常困难的，通常是需要认真排除感染后才能诊断肺排异，在各类表现及影像学无法区分的情况下，可采用气管镜肺泡灌洗，通过灌洗液病原学检查来鉴别感染与排异。由于移植后肺部感染与肺部排异的治疗方法完全不同，因此区分两者非常重要。Q6:为什么肺部感染发生率高？李肃主任：引发肺部感染的原因主要有以下几方面，第一是环境因素，如果外界空气中的气溶胶带有病原菌，吸入肺中会容易引发感染；第二是患者身体因素，如果患者本身有肺部慢性基础疾病，如支气管扩张、肺气肿等，则易引发感染。同时，患者移植后免疫力低下，尤其在大剂量化疗后患者可能会出现白细胞低、粒细胞缺乏，在此期间，易引发肺部感染。另外，放射治疗范围内的正常肺部组织会受到治疗影响而发生损伤，引起炎症反应。最后，移植期间使用的部分药物也有诱导肺部感染发生的可能。临床数据表明，异基因造血干细胞移植肺部感染发生率高于自体造血干细胞移植。医生在治疗期间会着重于肺部感染预防以降低感染发生的可能。Q7：病原体是如何侵入肺部引起感染的？李肃主任：病原体来源最常见的是空气中的气溶胶携带致病菌，气溶胶的存在有多种形式，一是受到污染的空气，如空气中扬起的粉尘；二是空调水源，尤其是中央空调的管网、水源需要进行定期的消毒；三是花粉，在血液科病房内不建议送花给患者，因为花粉中可能会携带霉菌，被吸入到患者体内引发感染。除此之外，病原体可能来自人体自身携带的病菌，比如鼻窦炎引发的肺部感染，则需要在治疗肺部的同时将鼻窦炎治好。肠源性感染也易引发肺部感染，放化疗后肠道微生态失衡，主要是肠道屏障受损、肠道菌群种属和数量的失调、肠道菌群和内毒素出现易位等，如肠道内的大肠杆菌、变形杆菌、肠球菌、葡萄球菌等通过血流达到其他部位，造成感染。另外，因中心静脉导管护理不当引发的感染也较为常见，病原体从皮肤创口播散到血液、侵入到肺部，比如：金黄色葡萄球菌肺炎。因此，病原体通过呼吸道、血液、淋巴道等都可以侵入到肺部引发感染。Q8:预防移植中发生感染，有哪些应对措施？李肃主任：早发现、早诊断、早治疗非常重要。感染的常见症状是发热，如果发热超过38℃且伴有发冷、发抖、腹泻、腹痛，考虑为肠道感染；如果发热伴有咳嗽、气急，考虑为肺部感染；如果发热伴有小便痛，考虑为尿路感染。医生会根据患者的症状做相应的检查以找出确切的感染病因与感染部位，再进行针对性用药，及时控制感染，避免感染恶化引发危重症状。因此，及时找到感染病因与感染部位起到至关重要的作用。Q9:患者一旦发生肺部感染，应该如何处理？李肃主任：如果血液病患者出现发烧、咳嗽、胸闷、气急等症状应立即就医，不建议居家自行吃抗生素进行治疗，以免因肺部感染进展太快而错失最佳治疗时机。就医后，除了完善血液系统疾病相关的检查外，还需通过肺部CT检查来评估感染程度、诊断感染类型，与此同时，根据肺部CT结果进行相关治疗。如果肺部CT无法诊断确切病因，需尽快通过气管镜肺泡灌洗细菌培养找到病原体。通常来说，在起病4天内需要完成上述相关检查与治疗，以争取在最快、最短的时间内找出病因、控制感染。Q10：患者移植后，如何降低肺部感染发生率？李肃主任：尽可能切断病因才能降低肺部感染发生率。建议做好以下几点：1.保持环境清洁，居家可配备室内消毒机，外出应避免人流聚集处、并戴好口罩；2.遵循干净、卫生、易消化的饮食原则；3.PICC/PORT置管定期护理、保持清洁；4.清除潜在危险因素、控制自身慢性疾病，如及时进行鼻窦炎治疗、保持鼻腔清洁。5.增强自身免疫力，注意营养均衡、保持适量运动和充足睡眠。6.谨遵医嘱、定期随访。Q11:疫情反复的大背景下，血液病患者防治新冠，有何建议？李肃主任：防，是最重要的。建议患者以居家为主，尽可能减少外出或去往人群聚集的场所并戴好口罩，外出后做好消毒。另外，在病情稳定的情况下，血液病患者也可以接种新冠疫苗。如果血液病患者得了新冠，需及时接受相关治疗、尽快转阴，以避免耽误自身病情的治疗。

亲缘造血干细胞移植供者为病人家属，为保证细胞采集顺利进行，需要做好以下准备：1、采集前签署采集同意书。2、采集前检查：主要检查供者的血常规、血型、血凝、乙肝病毒、丙肝病毒、巨细胞、EBV病毒等，心脏超声、肝胆脾胰超声、心电图等，通过这些检查排除干细胞捐献禁忌症。3、采集前4-5天皮下注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行供者干细胞动员。为什么我们要注射动员剂呢？因为正常生理条件下外周的干细胞非常少，不能满足采集需求，通过注射动员剂，可使外周血造血干细胞增加20-30倍以达到采集需求。一般上午下午各打一针，次日抽取血常规看细胞增长情况，多数供者会出现腰痛、关节酸痛、腿部胀痛、乏力困倦感，类似感冒症状，这些都属于正常现象。4、提前1-2天到造血干细胞移植中心评估血管，保护好采集备用的血管，供者采集前一周不要在肘窝部大静脉采血，尤其采集当天不要在此采血；若需要置管，请主管医生联系置管，在采集前一天置管，(置管要求：①置管位置：锁骨下②导管型号：双腔大口径即两侧管腔均为14G)，并签署深静脉穿刺同意书。5、采集前排大小便。6、饮食：采集前一天及当天进食清淡、高纤维素及富含钙的食物，少食油脂类食物（如鸡蛋、牛奶、大肉等），以免血清中油脂过多。避免饮酒、抽烟；采集当天，早餐要吃饱（但要少吃流食），切忌空腹，以免引起低血糖反应，影响采集。7、供者采集时由一名家属陪同，采集过程中可能会出现轻微的枸橼酸盐中毒，表现为口唇、颜面及肢端麻木，经静脉滴注10%葡萄糖酸钙后症状会消失。8、一般采集需要5-6小时，需鼓励供者通过看电视、听音乐等方式转移注意力，消除其紧张和恐惧心理。9、采集前病人所在病区护士站将供者转科至造血干细胞移植中心。必要时由主管医生陪同。10、供者住院账户至少缴费10000元。11、采集外周干细胞结束后，按压穿刺处5-10min，待止血后贴上止血贴，24小时内避免淋浴，预防局部感染。采集一周内避免剧烈运动，注意休息，进食高蛋白、高维生素、富含钙和铁的食物，并予采集后15天、60天、一年来院复查，以确保供者的健康。12、供者出院后保证充足睡眠与休息，生活规律，避免熬夜，预防感冒，避免劳累和重体力劳动，选择有氧运动，循序渐进。关注有无持续性头晕、头痛、心悸、气促、全身疼痛等，必要时及时就诊。遵医嘱按时、按量、按疗程正确服药，不可自行更改或者停药，注意观察服用药物后有无不良反应，及时到医院复查血常规。刘健教授坐诊时间:南院区周一上午；河医院区周四上午周五下午周日上午。

药浴：入仓时患儿及陪护各药浴约20-30分钟，注意清洗皮肤皱褶处。药浴后切记不可乱摸，如：门把手，墙面等。由护士给予戴好口罩帽子后领入病房。每日准确测量体重和腹围：最好是晨起、空腹、解便后，着单薄衣服称体重。测腹围，患儿平躺掀开衣服绕肚脐一周测量，以便医生护士判断病情变化。每日记录出入量：患儿进食的开水、食物、牛奶、水果等，排泄物，包括大小便、呕吐物等称重并记录。饮食：1、以新鲜、清淡、易消化，避免油腻粗糙和刺激性食物为原则，如瘦肉、剔刺的鱼肉、胡萝卜、土豆、绿叶蔬菜等。2关于水果，患者在预处理及移植早期、后期，水果需清洗干净后煮熟。特别是移植早期尽量不吃水果。皮肤护理：患儿及陪护每日洗必泰溶液擦浴全身并更衣。口腔护理：1、餐前、餐后、睡前、晨起均要用漱口水含漱3-5分钟。2、口腔溃疡时进食温凉流质、半流质，如粥、烂面条、蔬菜汁、蛋羹。肛门会阴部的护理：1、养成每日定时排便，便后及时清洗，每日坐浴的习惯。如有腹泻，肛周皮肤可涂抹百多邦软膏或金霉素眼膏保护皮肤。2、如肛周皮肤发红，局部可吉尔碘消毒后涂抹百多邦软膏或金霉素眼膏，尽量减少使用尿不湿。中央静脉导管的护理：1、避免颈部大幅度转动，以防缝线断裂。2、妥善固定导管，用发带将导管固定颞部，防止脱出。3、防止导管扭曲、受压。4、保证导管通畅，观察导管有无回血，特别是患儿有咳嗽或烦躁时可能回血，如有回血，立即通知护士冲管。5、敷料如有潮湿、卷曲、脱落、污染等情况通知护士更换。化疗药物：如化疗药物等副作用为恶心、呕吐及白细胞减低等，药物停用或减量后可以消失。静脉输注前医生会以止吐药。化疗期间尽量多饮水，多排尿。卫生习惯1、患儿和陪护应该勤洗手，尤其是餐前、便后。2、保持病室整齐，带入层流病房物品尽量从简，物品放入床头柜或者壁柜内。3、保持病室清洁，垃圾入桶、加盖，每日清理垃圾出室至少2次，封紧袋口，地面如有呕吐物污染及时清洁、消毒。刘健教授坐诊时间:南院区周一上午；河医院区周四上午周五下午周日上午。