血小板减少

临床上常常遇到血小板减少的病人，有些人非常紧张，惶恐得感觉大祸临头有灭顶之灾；但也有遇到血小板很低的患者，自己完全不当回事，还要去干这干那，倒是把医生急得不轻。如果发现血小板减少，我们到底应该怎么办呢？发现血小板减少时，首先不要惊慌，因为血常规显示血小板减少并不意味着一定就是那些可怕的血液病；甚至有时候您手里的化验结果可能并不准确——临床上还存在假性血小板减少的可能；假性血小板减少症是指血液样本中血小板计数错误地显示低于实际水平，但实际上患者体内的血小板数量是正常的，包括采血技术不当、EDTA导致的假性血小板减少等，可以通过改善采血技术、改用其他抗凝剂如枸橼酸钠或肝素进行重新化验。在咱们长征医院检验科或者血液科检查室遇到血小板明显减少的患者，都会常规做一个血涂片验证核实；但偶而也遇到少数单位直接报了血小板减少的结果甚至请血液专科医生急会诊、最后发现是个假性血小板减少的情况。很多患者的血小板减少是药物引起的。最容易理解的是抗肿瘤药物：化疗药物是导致血小板减少的最常见原因之一，这些药物可能通过直接抑制骨髓中的巨核细胞，影响血小板的生成；其他除了传统的化疗药物（细胞毒药物），抗肿瘤靶向药、免疫药如PD-1单抗也可能出现诱发血小板减少的可能。某些抗生素，如利福平、利奈唑胺等也与血小板减少有较强的相关性。这些药物可能通过抑制造血干细胞向血小板分化的过程，或者通过免疫介导的机制导致血小板减少。肝素是一种常见的抗凝药物，它可以通过与血小板因子4结合形成新的抗原，引发免疫反应，导致血小板减少，肝素诱发的血小板减少有时还会合并血栓形成。抗癫痫药物如卡马西平、抗血小板药物如替罗非班、抗甲亢药物（甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等）、解热镇痛药对乙酰氨基酚、一些磺胺类药剂等，它们也可能与血小板减少有关。还有一些病毒甚至疫苗引起的；这个时候要想一想自己近期是否打过疫苗，或者近期有没有感冒发热等因素。这个咱们在武汉抗疫期间就遇到不少，后面也遇到过与打疫苗相关的血小板减少的患者。也有一些患者原来是存在风湿免疫病的，风湿免疫病活动也会继发血细胞包括血小板减少。很多年前刚刚到临床的时候，接诊过一位30多岁的女性，血小板只有1万多(10×109/L)，被科主任提问考虑都有哪些可能因素引起，当时居然对患者全部脱落的牙齿视而不见，还是经过主任的提醒才想起来，原来是一个干燥综合征（都出现“猖獗性龋齿”了还没有注意到）继发了EVANS综合征（免疫性溶血性贫血+血小板减少），用了激素丙球果然恢复了正常的指标。另外，以前咱们还是一个肝炎大国，很多人存在肝硬化脾大脾脏功能亢进，这部分患者往往也存在血小板减少的情况。好在经过这些年从小婴儿就开始的乙肝疫苗的注射，肝炎肝硬化的患者显著减少了。也遇到过血小板减少合并大细胞贫血的，这些患者不但血小板减少，往往合并血红蛋白和白细胞减少，红细胞的平均体积（MCV）一般＞110fl，让患者伸出舌头看看，很多患者舌头光滑无苔（“镜面舌”）、肥厚绛红（“酱牛肉舌”）；问问病史和饮食习惯，要么有全胃切除史、慢性胃炎史（胃壁细胞分泌的内因子缺乏、影响B12吸收），要么就是长期不吃肉（B12摄入少）、酗酒（B12吸收少），或者不吃新鲜蔬菜（（叶酸摄入少））；有的人还皮肤巩膜发黄，查血有胆红素升高、乳酸脱氢酶（LDH）升高；有的人还存在神经麻木的情况。多数人看上去都是一副得了大病的样子，甚至遇到好几个患者曾经给我说：已经做好命运最后宣判的准备啦，其实这些患者很快明确了诊断，并且经过有效治疗都恢复得很好！对了，还有生理性的血小板减少症。最典型的莫过于妊娠期由于血容量增加所致的相对性血液稀释、血小板破坏加速等原因造成的妊娠相关血小板减少症，这个时候血小板计数会轻度下降（降低约10%），如果经过医生检查没有其他病理因素、临床没有特殊不适表现的话，也完全不需要太过紧张。所以，虽然确实很多血小板减少可能由各类血液病、甚至是恶性血液病引起，譬如原发性免疫性血小板减少症（ITP）、再生障碍性贫血（AA）、白血病、骨髓增生异常综合征（MDS）、淋巴瘤、骨髓瘤等等引起，但也不总是如此。对于医生来说，仔细询问病史查体有助于做出正确的诊断；而对于咱们患者而言，一方面要及时就医，另一方面也不要过度焦虑紧张。保持镇静、及时就医、对症处理（譬如合并鼻腔出血，予以压迫止血）、避免风险（在明确病因开始治疗之前，应尽量避免可能导致出血的行为，如剧烈运动、使用可能导致出血的药物阿司匹林等、避免采用酒精擦身退热等）是在这一时刻的四个基本原则。敲黑板！敲黑板！敲黑板！突降血小板，个人建议有五点：1、发现血小板减少要保持镇静，但也一定要找医生看；要遵照医嘱执行。2、如果是首次发现血小板减少，数值低于70-60×109/L以下；建议当天就要看医生，最好是血液专科医生，注意是要面诊，不是电话咨询；不要因为任何因素（包括：懒人凡事喜欢拖、讳疾忌医心理、怕花时间怕花钱、怕拖累家人）拖到第二天；（当天和面诊是关键词！）3、如果是血小板低于30-20×109/L；必须当天看医生，完全遵照医生建议执行，除外上述建议外，特别提醒要注意安全。4、如果是血小板低于15-10×109/L；建议立即和家人电话联系，特别注意安全，到就近医院住院或留观。5、不论何种程度的血小板减少，如果合并有皮肤瘀斑、紫癜或者齿龈反复出血等情况，还是建议赶紧去医院看下比较放心。

   乳腺癌已超过肺癌，成为全球新发病例数最多的恶性肿瘤，全球年新发乳腺癌超过200万例，期中中国年新发乳腺超过40万，占全球18.4%。化疗是恶性肿瘤全身治疗的重要手段，通过化疗药物杀伤癌细胞，可以减少肿瘤复发转移甚至治愈肿瘤。大多数化疗药物非选择性地杀伤肿瘤细胞,是把双刃剑，“杀敌一千自损八百”，杀伤肿瘤细胞同事杀伤骨髓造血干细胞,导致外周血白细胞、红细胞和血小板减少。   血小板是从骨髓成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落下来的小块胞质。巨核细胞虽然在骨髓的造血细胞中为数最少，仅占骨髓有核细胞总数的0.05%，但其产生的血小板却对机体的止血功能极为重要。血小板通常从化疗第7天开始逐渐降低，10天左右可降到最低，2-3周后才可逐渐回升当骨髓抑制引起的外周血血小板(PLT）数量＜100×109/L时，临床诊断为肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT），一项关于成年人实体肿瘤发生CIT的回顾性研究结果显示，约五分之一的病人会发生CIT，其中含顺铂、卡铂、吉西他滨的化疗方案最容易引起发生CIT。CIT导致8.2％的化疗患者发生化疗延迟，平均延迟时间达17天，化疗造成被动减少药物剂量，影响了化疗疗效。CIT本身会导致凝血功能障碍，甚至内脏自发性出血，且出血不易控制，是导致恶性肿瘤患者死亡的重要原因之一。CIT分级1级                75×109/L≤PLT＜100×109/L2级                50×109/L≤PLT＜75×109/L3级                25×109/L≤PLT＜50×109/L4级                PLT＜25×109/L5级                死亡CIT出血的高风险因素：1. 既往有出血史；2. 化疗前PLT＜75×109/L；3. 接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷以及蒽环类等药物的化疗；4. 肿瘤细胞骨髓浸润所造成的血小板减少；5. ECOG体能状态评分≥2分；6. 既往接受过放疗，特别是长骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受过放疗。CIT处理流程CIT治疗CIT的治疗包括输注血小板和给予促血小板生长因子。    输注血小板为治疗重度血小板减少症最快、最有效的治疗方法,能够有效降低大出血的发生风险和死亡率。输注的血小板消耗迅速,维持期短。输注血制品还可能增加血液传播感染性疾病的风险,如艾滋病、乙型肝炎及丙型肝炎等。输注血小板还可能发生一些并发症,如产生血小板抗体造成无效输注或输注后免疫反应。   促血小板生长因子包括rhIL-11、重组人血小板生成素（rhTPO）、TPO受体激动剂（TPO-RA）：艾曲泊帕、阿伐曲泊帕和海曲泊帕等。目前，只有rhIL-11和rhTPO获得了中国国家药品监督管理局批准上市，可用于治疗CIT，且rhIL-11也获得美国FDA的批准用于治疗CIT。   rhIL-11和rhTPO治疗肿瘤患者CIT时，两药的临床疗效相近，包括起效时间、血小板的恢复时间和恢复程度、血小板输注量以及不良反应发生率等。IL-11和TPO均作用于血小板生成的全过程，但是两者在巨核细胞表面的结合位点不同，IL-11为IL-11Rα,TPO为Mpl受体。   rhIL-11推荐剂量为50μg/kg，皮下注射，每天1次，连用7～14天，直至PLT≥100×109/L，或至血小板绝对值较基线提高50×109/L时停药。在下一个周期化疗开始前2天和化疗中，不宜应用rhIL-11。   尽管rhIL-11升高血小板计数的效果显著，但是由于rhIL-11属于炎症因子范畴，易引起全身不良反应，包括乏力、发热、水肿、短暂贫血和结膜充血等。同时，rhIL-11对心脏和肾脏也有一定的损害，可造成心动过速、血管扩张、房颤、房扑和体液潴留等，还可累及消化系统、神经系统和呼吸系统，造成过敏反应。上述不良反应均使rhIL-11在临床上的应用受到了一定程度的限制。    rhTPO推荐300U/kg每日1次，皮下注射，有效者行个体化维持。治疗14d仍未起效的患者，应停药。相较于rhIL-11,rhTPO的不良反应发生率较低且严重程度较轻，患者均可耐受。    rhTPO-RA：目前已在中国上市的TPO-RA包括艾曲泊帕、阿伐曲泊帕和海曲泊帕。艾曲泊帕：25~50mg每日1次，空腹顿服。1~2周无效者加量至50mg每日1次。最大剂量75mg每日1次。如出血症状较重，可以50mg/d起始，进行个体化药物调整，维持PLT≥50×109/L。最大剂量应用2~4周无效者停药。海曲泊帕：2.5~5mg每日1次，空腹顿服。最大剂量7.5mg每日1次。应用2~4周无效者停药。阿伐曲泊帕：目前正在我国开展治疗慢性ITP的多中心Ⅲ期随机对照临床研究。起始剂量20mg每日1次，与餐同服，2周无效者加量至40mg/d，服用2~4周无效停药。

1.口服小分子非肽类TPO-RA和rhTPO作用机制有无差别？目前国内上市的口服TPO-RA包括偶氮苯衍生物艾曲泊帕、海曲泊帕和噻唑衍生物阿伐曲泊帕。口服TPO-RA对JAK、STAT磷酸化的激活较弱

近来，一面写着"妙手神医，华佗再世"的锦旗被送到了江西省中医院血液科门诊。送旗人刘女士步伐轻快，笑容满面的走进了门诊，握着曾英坚主任的手连连表示感谢，感谢曾主任让她的生活重新变得明朗起来。这究竟发生了什么令刘女士如此感激呢?故事从头说起，刘女士今年28岁，性格乐观开朗，每天都是笑呵呵的，没什么烦恼事一样。2021年4月常规体检中发现血小板减少，血小板计数为58×10^9/L，于是刘女士便去了某省级医院就诊，完善相关检查后，诊断为“免疫性血小板减少”，当时血小板虽低于正常值，人却是没什么不舒服，也没出现症状，予咖啡酸片标准剂量服用，自己又服用花生衣等食疗升血小板，2021年6月，再次检查却发现血小板不升反跌，查血常规发现血小板计数为历来最低，才43×10^9/L，并出现了刷牙出血的症状，这让刘女士的心一下子悬了起来，陷入了焦虑状态，遂再次去医院就诊，并建议使用激素治疗，在刘女士坚定表示拒绝的情况下，该院医生建议刘女士到江西省中医院血液科找曾英坚主任，刘女士并未第一时间来院就诊，而是在多方打听后，了解到曾主任治疗血小板减少症经验颇丰，才下定决心找到曾英坚主任，期望能通过中药提升血小板到正常范围并改善出血的症状。2022年1月16日刘女士初次就诊，接诊后，曾英坚主任对刘女士进行了详细的问诊，了解到刘女士除了血小板减少外，平常四肢易起风团，间断牙齿出血，平素觉腿酸，起病以来易焦虑，舌淡苔薄黄稍腻，脉沉弱，四诊合参，曾主任运用中医的辨证论治理论，中医辨病属紫癜病，辨证属脾虚湿阻证，用健脾祛湿、益气活血中药进行治疗。服药1周后，刘女士发现近几日未起风团，并且自己的血小板一下子提升至118×10^9/L(正常范围125-350×10^9/L)，刘女士喜出望外，感叹中医药疗效竟能有如此之佳!这无疑给刘女士打了一针强心剂，即使中间因自身原因出现过鼻出血半小时不止的情况，也始终相信中医，继续坚持中药的整体调治。2022年4月份起，刘女士停用咖啡酸片，仅仅服用中药治疗，到2022年8月份多次复查血小板均稳定在200×10^9/L以上，收效之好远远超出了刘女士以及其家人的预期，故有了开头送锦旗的画面。血小板减少症属于中医“紫癜”、“血证”等范畴，目前临床上治疗多以糖皮质激素、免疫球蛋白及促血小板生成药物治疗为主，急性患者疗效尚佳，但慢性患者病情迁延反复，容易发展为难治型，此外临床上有许多患者血小板只是轻度降低，处于80-90×10^9/L的范围，此类患者多见于青年人，现代人生活习惯的改变，加上工作节奏快，生活压力大，多方面造成机体内一些不明原因的血小板减少，一定程度会影响到生活质量。曾英坚主任介绍，中医药或中西医结合在该类患者的治疗上有其独特的疗效优势，一方面在辨证论治原则指导下应用中医及中西医结合治疗可有效提升或稳定血小板计数、改善全身不适症状;另一方面应用中医药经济实惠，无副作用，可很好地在疾病的整体康复上给患者带来获益!​​​​

由于血小板减少症和抗血栓药物均会增加出血风险，而实体瘤或血液恶性肿瘤患者的血栓栓塞事件风险又显著增加。因此在日常实践中，伴有血小板计数低的肿瘤患者的血栓形成管理尤其具有挑战性。（一）血小板减少症的定义及主要病理生理机制血小板减少症定义为血小板计数低于正常参考范围下限，即血小板计数低于150×109/L。由于血小板计数在100–150×109/L之间时，不具有临床症状体征相关性，因此，血小板减少症通常被认定为＜100×109/L。临床上引起血小板减少的主要病理生理机制包括：（1）生成减少；如再生障碍性贫血、维生素B12/叶酸缺乏、化疗。（2）消耗增加，如弥散性血管内凝血（DIC）、血栓性微血管病（TMA）：（3）抗体介导的血小板破坏/清除以及分布异常，如妊娠期间血液稀释、脾肿大。还有一点需要强调的是血小板计数低也可能同时伴随血小板功能受损，部分是和疾病自身以及治疗有关；还可能因代偿性生成的高反应性未成熟血小板比例增加相关。因此，血小板计数同样低的患者之间总体出血风险可能不同。（二）伴随血小板减少的癌症患者静脉血栓栓塞症（VTE）管理血小板减少症是肿瘤患者的常见现象，可能由恶性肿瘤本身或细胞毒药物治疗引起。由于循环血小板的正常平均寿命为8–10天，因此，血小板计数通常在启动骨髓抑制治疗后第7天开始下降，第14天达到最低点，并在第28–35天逐渐恢复至基线水平。对于血小板计数≥50×109/L的静脉血栓栓塞症（VTE）患者，可以使用治疗剂量的低分子肝素（LMWH）抗凝或直接口服抗凝（DOAC）。如果是血小板计数＜50×109/L的急性VTE，即在前4周内发生的VTE，可以通过输注使血小板计数增加到40～50×109/L以上，再予以治疗剂量抗凝，这种策略尤其适合于血栓负荷重（例如，广泛的近端DVT或大面积肺栓塞）和/或有明显临床症状（例如，非劳力性呼吸困难、心动过速、低血压、严重下肢水肿）的患者。对于血小板计数在25～50×109/L的急性VTE患者，如果无法进行血小板输注或输注无效，可以选择半治疗剂量的LMWH抗凝。这同样也适用于慢性VTE患者，即发生于4周以上的VTE。对于VTE高风险患者，可以予以预防量LMWH。对于血小板计数小于25×109/L的急性或慢性VTE患者，一般建议不抗凝。只有在血栓负荷重并引起严重症状情况下，放置可回收下腔静脉滤器，并在能耐受的情况下予以LMWH预防。由于手术风险高，术前应在多学科小组讨论基础上结合患者具体情况进行取舍。（三）伴随血小板减少的急性冠脉综合征（ACS）患者的抗血小板治疗管理由于恶性肿瘤的固有高凝状态，癌症相关性血小板减少症患者发生ACS，也要考虑积极的抗血小板治疗。在这类患者中，当血小板计数大于10×109/L时，单用阿司匹林（ASA）治疗是一种选择；当血小板计数在30～50×109/L时，可考虑用ASA和氯吡格雷的双联抗血小板治疗（DAPT）策略。只有当血小板计数大于50×109/L时，才建议使用替卡格雷、普拉格雷等GPII/IIIA抑制剂。DAPT的持续时间应在仔细的风险-效益分析和多学科讨论后决定。有学者研究发现，对于PCI后高出血风险患者，DAPT治疗1或3个月vs.DAPT治疗6或12个月缺血性事件风险无显著差异，但大出血事件的发生风险可能会更低，支架内血栓形成率也远低于预期。短期DAPT后阿司匹林单药治疗，或称为PCI后高出血风险患者的新治疗选择。对于有DAPT适应症的伴有血小板减少的癌症患者，合并动脉粥样硬化性卒时，也可以采取以上策略。其余降低ACS患者抗血小板治疗管理时的出血风险措施如下：1)避免使用非甾体类抗炎药、使用质子泵抑制剂（PPI）2)优选桡动脉入路进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、3)优选第二代药物洗脱支架而非金属裸支架、将PCI后双联抗血小板治疗（DAPT）限制在1个月内4)避免糖蛋白（GP）IIB/IIIA拮抗剂（注：血小板减少症是使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂的禁忌证，如替罗非班引起的极重度血小板减少总发生率大约为0.1％～2％，发生时间多在2～24h之间，缓解时间平均2.1d（1～6d）；对于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂导致血小板减少症的可能原因是（1）血液中原先有血小板表面抗体，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可诱导血小板表面GP受体的构象产生变化，形成新的抗原决定簇，会在血浆中被原先存在的抗体识别（2）GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与GPⅡb/Ⅲa受体结合后导致血小板GPⅡb/Ⅲa受体空间构象产生变化，形成新的抗原决定簇，被肝脏识别后进行摄取和清除血小板。）5)避免使用三联疗法（注：对接受PCI且缺血风险大于出血风险的房颤患者，目前的指南推荐短期使用三联疗法，包括OAC、阿司匹林和P2Y12抑制剂，接着使用包括一种OAC加一种P2Y12抑制剂联合治疗最长可达12个月，之后建议使用OAC进行单一治疗。），6)使用较低剂量阿司匹林（即，75–100mg/天）。7)在血小板计数低于50×109/L或活动性出血的患者中，建议停用所有抗血小板药物并避免PCI。在血小板计数≥50×109/L且无活动性出血的PCI患者中，DAPT治疗1个月后改用氯吡格雷单药治疗联合PPI更稳妥。8)如果无法实施PCI，建议使用氯吡格雷单药治疗，辅助使用PPI。参考文献：1.Hamostaseologie.2022Feb;42（1）:19-28.doi:10.1055/a-1675-7824.Epub2021Dec21.2.ExpertRevHematol.2017Jan;10（1）:15-22.doi:10.1080/17474086.2017.1257935.Epub2016Nov21.3.CancerTreatRev.2021May;96:102190.doi:10.1016/j.ctrv.2021.102190.Epub2021Mar23.4.中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组,等.冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识.中华心血管病杂志,2021,49（5）:432-454.5.JACCCardiovascInterv.2021Sep13;14（17）:1870-1883.doi:10.1016/j.jcin.2021.07.016.

之前有给各位出过一期有关于肺癌患者化疗后出现血小板下降该如何处理的科普视频。今天给大家用文字的形式再做一次详细的介绍。几乎全部的化疗药物均会导致患者出现不同程度的骨髓抑制。骨髓抑制会引发白细胞、血小板减少，红细胞、血红蛋白降低。肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）是指抗肿瘤化疗药物对骨髓巨核系细胞产生抑制作用，导致血小板生成不足和过度破坏，致使外周血中血小板计数低于正常值。其中紫杉类、蒽环类、铂类、吉西他滨等化疗药物较易引起CIT，CIT可造成患者化疗药物剂量降低、化疗时间延迟甚至终止化疗，并增加患者出血风险。血小板减少到底该怎么处理。首先，需要知道血小板一般是在化疗后3-4天开始下降，其最低点出现的时间和降低的幅度与化疗药物、剂量、是否联合用药以及患者的个体差异和化疗次数有关。所以化疗后定期复查血常规非常有必要。如果发现了有血小板指标下降，先看患者处于哪个等级：一级下降是100-75×109/L，二级下降是75-50×109/L，三级下降是50-25×109/L，四级下降是小于25×109/L，五级为死亡。再看是否有出血，如果有出血或没有出血但血小板小于等于10×109/L，都需要输注PLT（血小板）或输注PLT联合rhTPO（重组人血小板生成素）治疗。那如果没有出血，血小板在10-75×109/L这个区间，需要使用rhTPO或rhIL-11（重组人白介素-11）治疗，血小板在75-100×109/L这个区间，预防性使用rhIL-11，监测血小板情况。中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家共识2019版也推荐应用TPO受体激动剂用于CIT治疗。目前这类药物只有海曲泊帕是目前唯一获批ITP和SAA双适应症的TPO-RA。这也可作为一个新的选择。也希望以后能有更多更好的口服药物可以选择，不用打针，不用再痛上加痛。