血小板减少

1.口服小分子非肽类TPO-RA和rhTPO作用机制有无差别？目前国内上市的口服TPO-RA包括偶氮苯衍生物艾曲泊帕、海曲泊帕和噻唑衍生物阿伐曲泊帕。口服TPO-RA对JAK、STAT磷酸化的激活较弱

由于血小板减少症和抗血栓药物均会增加出血风险，而实体瘤或血液恶性肿瘤患者的血栓栓塞事件风险又显著增加。因此在日常实践中，伴有血小板计数低的肿瘤患者的血栓形成管理尤其具有挑战性。（一）血小板减少症的定义及主要病理生理机制血小板减少症定义为血小板计数低于正常参考范围下限，即血小板计数低于150×109/L。由于血小板计数在100–150×109/L之间时，不具有临床症状体征相关性，因此，血小板减少症通常被认定为＜100×109/L。临床上引起血小板减少的主要病理生理机制包括：（1）生成减少；如再生障碍性贫血、维生素B12/叶酸缺乏、化疗。（2）消耗增加，如弥散性血管内凝血（DIC）、血栓性微血管病（TMA）：（3）抗体介导的血小板破坏/清除以及分布异常，如妊娠期间血液稀释、脾肿大。还有一点需要强调的是血小板计数低也可能同时伴随血小板功能受损，部分是和疾病自身以及治疗有关；还可能因代偿性生成的高反应性未成熟血小板比例增加相关。因此，血小板计数同样低的患者之间总体出血风险可能不同。（二）伴随血小板减少的癌症患者静脉血栓栓塞症（VTE）管理血小板减少症是肿瘤患者的常见现象，可能由恶性肿瘤本身或细胞毒药物治疗引起。由于循环血小板的正常平均寿命为8–10天，因此，血小板计数通常在启动骨髓抑制治疗后第7天开始下降，第14天达到最低点，并在第28–35天逐渐恢复至基线水平。对于血小板计数≥50×109/L的静脉血栓栓塞症（VTE）患者，可以使用治疗剂量的低分子肝素（LMWH）抗凝或直接口服抗凝（DOAC）。如果是血小板计数＜50×109/L的急性VTE，即在前4周内发生的VTE，可以通过输注使血小板计数增加到40～50×109/L以上，再予以治疗剂量抗凝，这种策略尤其适合于血栓负荷重（例如，广泛的近端DVT或大面积肺栓塞）和/或有明显临床症状（例如，非劳力性呼吸困难、心动过速、低血压、严重下肢水肿）的患者。对于血小板计数在25～50×109/L的急性VTE患者，如果无法进行血小板输注或输注无效，可以选择半治疗剂量的LMWH抗凝。这同样也适用于慢性VTE患者，即发生于4周以上的VTE。对于VTE高风险患者，可以予以预防量LMWH。对于血小板计数小于25×109/L的急性或慢性VTE患者，一般建议不抗凝。只有在血栓负荷重并引起严重症状情况下，放置可回收下腔静脉滤器，并在能耐受的情况下予以LMWH预防。由于手术风险高，术前应在多学科小组讨论基础上结合患者具体情况进行取舍。（三）伴随血小板减少的急性冠脉综合征（ACS）患者的抗血小板治疗管理由于恶性肿瘤的固有高凝状态，癌症相关性血小板减少症患者发生ACS，也要考虑积极的抗血小板治疗。在这类患者中，当血小板计数大于10×109/L时，单用阿司匹林（ASA）治疗是一种选择；当血小板计数在30～50×109/L时，可考虑用ASA和氯吡格雷的双联抗血小板治疗（DAPT）策略。只有当血小板计数大于50×109/L时，才建议使用替卡格雷、普拉格雷等GPII/IIIA抑制剂。DAPT的持续时间应在仔细的风险-效益分析和多学科讨论后决定。有学者研究发现，对于PCI后高出血风险患者，DAPT治疗1或3个月vs.DAPT治疗6或12个月缺血性事件风险无显著差异，但大出血事件的发生风险可能会更低，支架内血栓形成率也远低于预期。短期DAPT后阿司匹林单药治疗，或称为PCI后高出血风险患者的新治疗选择。对于有DAPT适应症的伴有血小板减少的癌症患者，合并动脉粥样硬化性卒时，也可以采取以上策略。其余降低ACS患者抗血小板治疗管理时的出血风险措施如下：1)避免使用非甾体类抗炎药、使用质子泵抑制剂（PPI）2)优选桡动脉入路进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、3)优选第二代药物洗脱支架而非金属裸支架、将PCI后双联抗血小板治疗（DAPT）限制在1个月内4)避免糖蛋白（GP）IIB/IIIA拮抗剂（注：血小板减少症是使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂的禁忌证，如替罗非班引起的极重度血小板减少总发生率大约为0.1％～2％，发生时间多在2～24h之间，缓解时间平均2.1d（1～6d）；对于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂导致血小板减少症的可能原因是（1）血液中原先有血小板表面抗体，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可诱导血小板表面GP受体的构象产生变化，形成新的抗原决定簇，会在血浆中被原先存在的抗体识别（2）GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与GPⅡb/Ⅲa受体结合后导致血小板GPⅡb/Ⅲa受体空间构象产生变化，形成新的抗原决定簇，被肝脏识别后进行摄取和清除血小板。）5)避免使用三联疗法（注：对接受PCI且缺血风险大于出血风险的房颤患者，目前的指南推荐短期使用三联疗法，包括OAC、阿司匹林和P2Y12抑制剂，接着使用包括一种OAC加一种P2Y12抑制剂联合治疗最长可达12个月，之后建议使用OAC进行单一治疗。），6)使用较低剂量阿司匹林（即，75–100mg/天）。7)在血小板计数低于50×109/L或活动性出血的患者中，建议停用所有抗血小板药物并避免PCI。在血小板计数≥50×109/L且无活动性出血的PCI患者中，DAPT治疗1个月后改用氯吡格雷单药治疗联合PPI更稳妥。8)如果无法实施PCI，建议使用氯吡格雷单药治疗，辅助使用PPI。参考文献：1.Hamostaseologie.2022Feb;42（1）:19-28.doi:10.1055/a-1675-7824.Epub2021Dec21.2.ExpertRevHematol.2017Jan;10（1）:15-22.doi:10.1080/17474086.2017.1257935.Epub2016Nov21.3.CancerTreatRev.2021May;96:102190.doi:10.1016/j.ctrv.2021.102190.Epub2021Mar23.4.中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组,等.冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识.中华心血管病杂志,2021,49（5）:432-454.5.JACCCardiovascInterv.2021Sep13;14（17）:1870-1883.doi:10.1016/j.jcin.2021.07.016.

之前有给各位出过一期有关于肺癌患者化疗后出现血小板下降该如何处理的科普视频。今天给大家用文字的形式再做一次详细的介绍。几乎全部的化疗药物均会导致患者出现不同程度的骨髓抑制。骨髓抑制会引发白细胞、血小板减少，红细胞、血红蛋白降低。肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）是指抗肿瘤化疗药物对骨髓巨核系细胞产生抑制作用，导致血小板生成不足和过度破坏，致使外周血中血小板计数低于正常值。其中紫杉类、蒽环类、铂类、吉西他滨等化疗药物较易引起CIT，CIT可造成患者化疗药物剂量降低、化疗时间延迟甚至终止化疗，并增加患者出血风险。血小板减少到底该怎么处理。首先，需要知道血小板一般是在化疗后3-4天开始下降，其最低点出现的时间和降低的幅度与化疗药物、剂量、是否联合用药以及患者的个体差异和化疗次数有关。所以化疗后定期复查血常规非常有必要。如果发现了有血小板指标下降，先看患者处于哪个等级：一级下降是100-75×109/L，二级下降是75-50×109/L，三级下降是50-25×109/L，四级下降是小于25×109/L，五级为死亡。再看是否有出血，如果有出血或没有出血但血小板小于等于10×109/L，都需要输注PLT（血小板）或输注PLT联合rhTPO（重组人血小板生成素）治疗。那如果没有出血，血小板在10-75×109/L这个区间，需要使用rhTPO或rhIL-11（重组人白介素-11）治疗，血小板在75-100×109/L这个区间，预防性使用rhIL-11，监测血小板情况。中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家共识2019版也推荐应用TPO受体激动剂用于CIT治疗。目前这类药物只有海曲泊帕是目前唯一获批ITP和SAA双适应症的TPO-RA。这也可作为一个新的选择。也希望以后能有更多更好的口服药物可以选择，不用打针，不用再痛上加痛。