T细胞淋巴瘤

摘要T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）是一种起源于非成熟前体T淋巴细胞的高度侵袭性肿瘤，恶性程度高，异质性强。年发病率为1~5/10万，占成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）的3%~4%，占儿童NHL的40%左右，亚洲的发病率较欧美高，尤以我国和其他东亚国家为著。目前认为T-LBL与急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）是具有不同临床表现、处于不同发展阶段的同一类疾病，2022年版《WHO造血与淋巴组织肿瘤分类》将骨髓中原始和幼稚淋巴细胞比例≥25%定义为ALL[1]。T-LBL的治疗目前尚不统一，总体缓解率（ORR）可达70%~90%，3~5年无病生存（DFS）率仅30%~60%，复发后只有不到20%的患者可以长期生存，诊治策略有待进一步规范和完善，因此在中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会指导下制定本共识。T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）是一种起源于非成熟前体T淋巴细胞的高度侵袭性肿瘤，恶性程度高，异质性强。年发病率为1~5/10万，占成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）的3%~4%，占儿童NHL的40%左右，亚洲的发病率较欧美高，尤以我国和其他东亚国家为著。目前认为T-LBL与急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）是具有不同临床表现、处于不同发展阶段的同一类疾病，2022年版《WHO造血与淋巴组织肿瘤分类》将骨髓中原始和幼稚淋巴细胞比例≥25%定义为ALL[1]。T-LBL的治疗目前尚不统一，总体缓解率（ORR）可达70%~90%，3~5年无病生存（DFS）率仅30%~60%，复发后只有不到20%的患者可以长期生存，诊治策略有待进一步规范和完善，因此在中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会指导下制定本共识。一、临床表现T-LBL的临床表现与T-ALL不尽相同（表1），常伴有前纵隔巨大包块，典型临床表现为前纵隔巨大肿块所致的上腔静脉综合征、气道压迫所致的咳嗽、呼吸困难等，部分患者可伴有胸腔或心包积液，15%~20%的患者初诊时合并骨髓或中枢神经系统（CNS）浸润。部分患者确诊时可表现为白细胞计数增高，大部分患者确诊时合并B症状[2]。表1.成人T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）与急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）常见临床特征二、诊断1．病理诊断：组织病理是诊断T-LBL的金标准。①细胞形态：T-LBL主要表现为中等大小的肿瘤细胞呈弥漫性生长；细胞核圆形、不规则或扭曲，染色质细，核仁不明显，核分裂象易见；细胞质较少。②免疫组化：主要标志包括CD3、CD1a、CD2、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD99、TdT等；90%的病例TdT、CD3、CD7阳性；近半数的病例CD4和CD8同时阳性，CD10、CD34、CD1a及CD99也常呈阳性；同时检测CD33、CD117、MPO、Lysozyme等有助于与急性髓系白血病鉴别，需注意少数T-LBL亦可表达部分髓系标志；纵隔肿块患者，建议增加AE1/AE3和CK19等检测与胸腺瘤鉴别[6]。T-LBL通常LMO2阳性，也有助于和胸腺瘤鉴别。CD7、CD43不能单独作为T淋巴细胞标志；T-LBL与T-ALL免疫表型基本相同，但T-LBL更倾向于成熟胸腺表型，更少表达髓系抗原[7]。2．骨髓细胞学和免疫分型：部分患者合并骨髓侵犯。①细胞形态学：骨髓有核细胞增生活跃或明显活跃，伴原始细胞增生，但比例<25%。瘤细胞形态异常，呈圆形、椭圆形或有尾状突起；细胞核多为圆形，核大，核染色质粗细不均、排列不规则，核可见凹陷、折叠、切迹及裂痕等；细胞质量少，核质比高。②免疫分型：多参数流式细胞术检测，T-LBL表达T细胞特异性抗原CD3（sCD3或cCD3）；常表达CD38、CD7、CD99、cTdT、CD2，不同程度表达CD1a、CD2、CD4、CD5、CD8；共表达CD4、CD8。根据抗原的表达，T-LBL又可分类为：pro-T、pre-T、皮质-T、髓质-T，早期T前体淋巴母细胞白血病（ETP-ALL/LBL）由于具有特殊的细胞形态及免疫表型，应作为建议的分类亚型。20%~30%的T-ALL/LBL可见髓系标志CD13、CD33。CD117偶尔阳性，可能与FLT3突变相关。不能因此排除T-ALL/LBL诊断，也不能确诊为混合细胞白血病。3．细胞遗传学：T-LBL常见主要基因突变：NOTCH1（>50%）[8]、FBXW7（11%~31%）、LOH6q（13%）、PHF6（青少年16%，成人39%）[9]、IL7R、JAK1、JAK3（青少年35%，成人26%）[10]、NRAS/KRAS（成人10%）[11]和PTEN[11,12]等。T-LBL染色体重组特征：9q34重组占10%，主要涉及t（9;17）（q34;q22-23），导致SET、ABL1、NUP214及NOTCH1基因表达异常[13]；19%的T-LBL发生6号染色体杂合缺失（LOH6q），导致GRIK2、CASP8AP2、EPHA7基因表达异常[14]。T-LBL的细胞遗传学特征：与血管生成、细胞黏附及趋化、肿瘤转移等相关的基因在T-LBL中高表达[15]。T-LBL与T-ALL的细胞遗传学具有很多相似之处；儿童T-LBL的染色体易位和T-ALL较相似。4．分期与预后：所有确诊患者在治疗前均应进行常规生化检查、骨髓穿刺及活检、增强CT或PET/CT以明确患者分期及危险度分层（表2）。成人危险度分层常参考国际预后指数（IPI）（表3），IPI评分0~1分定义为低危组，2~3分定义为中危组，4~5分定义为高危组。表2.AnnArbor分期表3.国际预后指数（IPI）T-LBL预后不良相关临床特征包括Ⅲ/Ⅳ期、美国东部肿瘤协作组体能状况（ECOG-PS）评分≥2、LDH升高、CNS受累等。近年来，针对基因突变、基因表达谱[16]、miRNA表达谱等探索的T-LBL新型分子预后标志受到关注，如有研究发现NOTCH1/FBXW7突变（N/F突变）、PHF6突变等与T-LBL预后良好相关，BRD2表达上调[17]和miR-374b表达降低[18]与T-LBL耐药相关。三、治疗1．治疗原则：所有患者一经确诊均应按照全身性疾病治疗，T-LBL的治疗过程包括诱导治疗、巩固强化、维持治疗等阶段。应根据患者的危险度选择合适的治疗策略和方案。对于年轻的成人患者，参照儿童ALL方案治疗的疗效优于NHL经典方案；对于肝、脾、淋巴结肿大明显，或有发生肿瘤溶解倾向的患者可给予预治疗。预治疗可采用糖皮质激素联合环磷酰胺（CTX）。所有患者均需进行CNS预防性治疗，且应尽早开始。2．成人T-LBL治疗方案：由于缺乏特异性的治疗靶点，目前T-LBL的诱导治疗仍以多药联合的治疗方案为主，主要包括的药物如：糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松等）、蒽环/蒽醌类药物[如柔红霉素（DNR）、去甲氧柔红霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等]、长春新碱（VCR）或长春地辛、门冬酰胺酶（ASP，大肠杆菌或欧文氏菌来源，或培门冬酰胺酶）、CTX、阿糖胞苷（Ara-C）及甲氨蝶呤（MTX）等。常用的经典诱导方案主要有：ALL样方案[19]、BFM-90/95[20]、hyper-CVAD[21]、儿童样ALL方案[3]，常用的治疗方案见表4。另外对于身体虚弱或老年患者应结合患者的基本情况采用减低剂量的方案进行化疗。为降低复发率、提高生存率，诱导治疗结束后应尽快开始缓解后的巩固强化治疗，但最佳巩固治疗方案尚无统一意见，根据儿童ALL方案的设计，缓解后治疗可包括1~2个疗程再诱导方案（如VDLP方案），以MTX和Ara-C为基础的方案各2~4个疗程。推荐有条件的患者选择造血干细胞移植，自体造血干细胞移植（auto-HSCT）和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）各有利弊。除接受allo-HSCT的患者外，其余患者均应接受维持治疗，基本方案为：6-巯基嘌呤（6-MP）60~75mg/m2每日1次，MTX15~20mg/m2每周1次。亦可选择POMP方案，每个月1次，共维持24个月。表观遗传学药物（如西达本胺）值得尝试，需要更多的临床研究来证明其有效性。表4.成人T淋巴母细胞淋巴瘤的常用化疗方案3．放疗：纵隔是T-LBL最常见复发部位之一，纵隔放疗是降低纵隔复发的重要手段，但是由于纵隔放疗存在心脏损伤、甲状腺功能异常等不良反应，同时也可导致化疗的延迟，因此在成人的治疗方案中，纵隔放疗的必要性存在较大争议。有研究指出，在Hyper-CVAD方案的基础上加上纵隔放疗不仅可以降低患者纵隔复发的风险，亦可提高患者的生存率[22]；也有回顾性分析结果表明，纵隔放疗可显著降低患者纵隔复发的风险，但对患者的总生存（OS）率及DFS率无明显影响[23]。因此，基于降低患者纵隔复发的风险而言，纵隔放疗在成人T-LBL中仍值得推荐，而生存是否能够获益可能与纵隔放疗出现的严重并发症有关。对于原发结外或者淋巴结的患者，治疗结束后可考虑行受累区域放射治疗。4．CNS预防：在NHL-BFM-90方案中，对所有初诊、CNS无侵犯的T-LBL患者均需行头颅12Gy预防照射。但NHL-BFM-95方案中取消了CNS阴性患者的预防性头颅照射，且CNS复发亦未见增加，因此，目前T-LBL患者的治疗可采用鞘内注射化疗药物取代头颅预防照射。诱导治疗过程中没有CNS症状者可以在血细胞计数达安全水平后行鞘内注射。巩固强化治疗中也应进行积极的CNS预防，鞘内注射频率一般不超过2次/周（鞘注次数一般应达6次以上，高危组患者可达12次以上）。鞘内注射主要用药包括：地塞米松、MTX、Ara-C。常用剂量为MTX10~15mg/次、Ara-C30~50mg/次、地塞米松5~10mg/次，三联（或两联）用药。5．HSCT：auto-HSCT和allo-HSCT各有优劣，auto-HSCT复发率高，allo-HSCT治疗相关死亡率高，3~5年生存获益（DFS、OS）并无差异，因此，对于T-LBL患者优先选择何种移植方式仍不明确。推荐：①非第一次完全缓解（CR）状态、疾病更晚期或骨髓受累患者，应在充分评估安全性的基础上选择allo-HSCT，理由是allo-HSCT具有移植物抗肿瘤效应优势。②第一次CR且没有骨髓受累患者，优先推荐auto-HSCT。我国学者基于多中心临床样本构建了miRNA分子标签、DNA甲基化组学的综合模型，可精准鉴定出诱导化疗第一次CR后造血干细胞移植的获益人群[24]，辅助对移植方式的选择和评判。auto-HSCT：T-LBL患者auto-HSCT后3年DFS率波动在62%左右，中高危患者的疗效显著低于低危患者，首次达到CR后接受auto-HSCT的患者疗效优于其他类型的患者[20,25,26,27,28]；对中高危患者而言，复发是该类型患者移植失败的主要原因，改变移植预处理方案或移植策略（如双次auto-HSCT）可克服复发率高的临床问题，双次auto-HSCT的1年及3年复发率为12.1%和26.5%，3年无进展生存率为73.5%，OS率为76.3%，显著优于化疗及单次auto-HSCT，是值得推荐的疗法[29,30]。常用的预处理方案包括BEAM方案[卡莫司汀、依托泊苷（VP16）、Ara-C和美法仑]、BEAC方案（卡莫司汀、VP16、Ara-C和CTX）、CBV方案（CTX、VP16和卡莫司汀）和包含全身放射治疗（TBI）的方案，具体可参考《造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识（2018版）》。allo-HSCT：可显著降低患者的复发率，但各中心数据显示生存率差异较大，3年DFS率波动在39%~79%，平均约64%，移植相关死亡率为25%~28%，是影响疗效的重要因素，因此选择合适的移植患者和供者尤为重要，建议根据患者的年龄、一般情况、供者条件和移植风险评估综合评判[31,32,33,34,35]。6．复发难治（R/R）T-LBL的治疗：治疗方案优先推荐参加临床研究，再次诱导达到CR后行allo-HSCT，而化疗敏感的患者亦可以选择auto-HSCT。推荐的再诱导方案有：①以中大剂量Ara-C为主的联合化疗方案；②Hyper-CVAD；③新药联合化疗方案：如奈拉滨联合方案治疗R/RT-ALL/T-LBL患者，CR率36%，PR率14%[36]；维奈克拉组合方案，CR率61%[37]，维奈克拉、小剂量的Navitoclax联合化疗，CR率66.7%[38]；西达本胺联合方案，ORR71%，CR率47%，两个疗程CR率达65%[39]；临床试验：靶向CD7的CAR-T细胞治疗采用无需基因编辑的自然选择CD7CAR-T细胞治疗R/RT-ALL/LBL，94.12%的骨髓受累患者28d实现了微小残留病阴性的CR[40]，可考虑桥接造血干细胞移植巩固疗效[41]；自体CD7CAR-T细胞治疗8例R/RT-LBL患者，3个月缓解率87.5%[42]。四、疗效评判T-LBL疗效评判目前主要参考Lugano2014淋巴瘤治疗效果评价标准。近年来液体活检技术在淋巴瘤的诊断和辅助治疗选择中展现出独特的作用[43]，有条件的中心可开展液体活检的方法进行疾病状态的辅助监测和疗效评估，但尚需更多的循证医学证据。五、治疗流程为进一步规范成人T-LBL的治疗，本共识建议各中心按如下流程进行治疗（图1）。图1.T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）治疗流程图引自：中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会T细胞淋巴瘤工作组.成人T淋巴母细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识（2023年版）[J].中华血液学杂志,2023,44(05)：353-358.

1例（男/6岁）纵膈T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病移植前放疗mTBI-TOMO放疗武汉市第六医院肿瘤一科|新面貌・新征程1例-7岁儿童胸腺T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病—全骨髓照射（TMI）-来自广东深圳PET／CT在放射治疗计划（RTP）中的应用热疗与放射生物学/热疗与放疗王某某（XC），男，6岁+（出生时间;2017-11-27）,天门人放疗时间轴：2024-10-11/W5入院定位→2024-10-14/W1放疗→2024-10-15/W2进仓放疗定位CT图像：放疗前PET/CT（2024-10-12/W6）：PET/CT与CTsim图像融合下靶区勾画：放疗靶区及剂量：垂体、腮腺和甲状腺等保护1.海马保护全中枢（HP-CSI）+垂体保护/避让：Dt12Gy/2F(BED=20Gy)2.全骨髓（TMI）:Dt12Gy/2F(其中口咽周围骨性结构Dt8Gy/2FBED=11.2Gy，同时应用口腔支架，有利于减轻口咽粘膜反应)3.全淋巴结（TNI含肝门与脾脏）：Dt12Gy/2FBED=20Gy（肝门6Gy/2F，脾脏Dt12Gy/2FBED=20Gy)PET/CT还有代谢信号处：GTVDt16Gy/2FBED=28.8Gy4.睾丸保护（靶区勾画时block，放疗时用铅杯罩住）计划展示：

国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学血液病研究所、北京大学人民医院血液科正在进行一项“自体T细胞注射液治疗成人复发或难治性T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（T-LBL/ALL）临床研究”。项目PI为赵翔宇教授。本研究已经得到北京大学人民医院伦理委员会的批准。预计将招募5-8名患者。

NK/T细胞淋巴瘤预后个体差异大，目前临床缺乏精准预后模型，用于指导精确分层治疗。我们运用全国19家中心大样本数据，建立了国际上首个集临床、影像参数、生物标记物的新预后模型。新模型预测精准度较既往模型提高17%，其预测的结果可以精准指导分层治疗，低危采用无化疗方案，中风险化疗序贯放疗，高风险化疗联合造血干细胞移植，该研究结果以实际第一作者发表在I区老牌杂志Leukemia。针对局限期NK/T细胞淋巴瘤，既往普遍采用多药化疗序贯放疗，约有30%患者因毒性治疗中断，在前瞻性临床研究中，我们首次证明培门冬酶单药与放疗同步进行，其疗效与传统方案相当，而毒性大幅降低，新方案治疗费用仅原来的20%，且可在门诊日间病房完成，文章发表后也引起同行广泛关注，目前在华南地区数十家中心推广应用。针对晚期和复发难治患者，我们的回顾性队列研究发现p-gemox方案化疗，相比欧美常用方案，疗效相似，但3-4级血液毒性明显降低，该成果被NCCN指南2018年-2024年连续7年引用。在前面一系列工作基础上，获Leukemia杂志邀请撰写NK/T细胞淋巴瘤综述并发表，文章对该领域内的重要问题进一步研究的做出展望和提出自己独到的见解。

外周T细胞淋巴瘤高危预后差，复发难治常规治疗难控制，更不谈治愈。异基因造血干细胞移植是有效治疗方案。51岁男性，22年初当地医院诊断外周T细胞淋巴瘤，非特异性，3期。高危患者，常规CHOP联合西达本胺治疗3个疗程缓解，继续3疗程后进展。23年3月来我院，给予GDP两个疗程后PR。接着儿子单倍体移植。移植半年后病灶完全消失。

原发性肺淋巴瘤（PPL）定义为来源于肺实质或支气管的淋巴瘤，伴或不伴肺门淋巴结浸润。原发性肺淋巴瘤很少见，临床发病率相当低。在发病时或者确诊3个月内没有肺外病变的证据。原发性肺部受累的淋巴组织增生性疾病包括黏膜相关淋巴组织起源的结外边缘区淋巴瘤（MALT）、约占70～90%。 病因肺的MALT型淋巴瘤是由于继发获得抗原刺激或自身免疫疾病，之后进展为淋巴瘤，不同于其它边缘区淋巴瘤。尚未确认有关的病原感染因素。该肿瘤多见于老年人，年青人患MALT淋巴瘤常与免疫抑制有关，以自身免疫疾病、单克隆性丙种球蛋白病常见。临床特征MALT淋巴瘤是一种低级别B淋巴细胞淋巴瘤。病程长、进展慢、症状轻。症状无特异性：咳嗽、咳痰、咯血、胸闷、气短等呼吸系统症状。少有全身症状。可以长期在肺内存在。影像学表现根据病理基础，原发性肺淋巴瘤CT可分为五型：1.结节肿块型：为常见型。2.肺炎、肺泡型：主要表现为沿肺段或肺叶分布的斑片模糊渗出性病变。3.支气管血管、淋巴管型：由肺门沿血管-支气管束走行分布网格状密度影，呈磨玻璃改变。4.粟粒型：表现为多发粟粒样小结节沿支气管周围呈线样弥漫分布，直径<3mm，边界粗糙，其内无支气管气象。5.混合型：一般同时出现以上4型中任何两种或两种以上者。病变通常位于外周，可形成孤立性结节、多个结节或双侧弥漫性分布。单侧病变较双侧病变多见。相关的病变表现有气道充气、支气管扩张、血管造影标记阳性和病变周围毛玻璃样阴影，也可观察到细支气管血管壁增厚，以及肺门和纵隔淋巴结增大和胸膜渗出或增厚。18F-FDGPET/CT能够显示大多类型的淋巴瘤，尤其是恶性程度较高的病理类型，但对低度恶性淋巴瘤、尤其是MALT淋巴瘤的显示能力尚存在争议。治疗一般认为，局限的肺MALT淋巴瘤可以手术治疗,如果无手术指征,对疾病进展相对晚期的患者进行化疗。化疗的最佳适应症是有双肺或肺外累及、肿瘤复发或进展。化疗方案大多采用CHOP方案(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)。靶向治疗主要为针对CD20抗体的利妥昔单抗。放射治疗在原发肺MALT淋巴瘤患者中很少使用。 预后肺的MALT淋巴瘤倾向表现为局限性，预后较好，具有治愈的可能。可能播散至淋巴结、胃或涎腺。5年生存率为84%-94%，10年生存率为72%。肺淋巴瘤的治疗转归与病理类型相关，低级别的MALT发展缓慢，预后非常好。部分病例可向弥漫大B细胞淋巴瘤转化。高级别的B细胞淋巴瘤在手术切除后往往采用多药联合化疗。预后较低级别淋巴瘤差，易于进展、局部或远处复发，平均生存期8～10年，有免疫缺陷患者生存时间缩短。