抗磷脂综合征

2023盛夏已至，休憩时看着窗外树木间的浮光掠影，以及树下熙熙攘攘因生育障碍前来就诊的年轻女子，记忆不自觉回转到11年前，想起了那个历经波折、流产12次才找到真正痛苦源头的女孩。菲菲（化名）找我看诊时才29岁，正值生育黄金期，却已经历了2次自然流产、2次生化妊娠。外院就诊查不到病因，于是找到我寻求解决方案。复发性流产的诊治我是擅长的，但彼时我和她都没料到，命运弄人，几度波折巧合，让寻因的过程变得那般不容易......2年内流产4次，真凶是抗磷脂综合征？像菲菲这样的情况，病历拿到手，我首先会着重看她过往本人的诊查记录，以及流产后有没有做胚胎染色体检查。前者有但不够全面，参考价值有限，后者很遗憾，因种种原因一直未能检查。基本情况29岁，身高158cm，体重48kg。妇科检查、既往史、月经史、家族史无特殊。主诉及现病史孕早期自然流产2次，生化妊娠2次。 第1次怀孕 2010年2月怀孕，停经70天，胚芽13mm，无心管搏动，未查胚胎染色体。 第2次怀孕 2011年6月怀孕，生化妊娠，无机会查胚胎染色体。 第3次怀孕 2012年1月怀孕，生化妊娠，无机会查胚胎染色体。 第4次怀孕 2012年4月怀孕，停经70天，胚芽2mm，未见心管搏动，曾用孕酮保胎。流产手术时留取样本准备行染色体检查，但未找到绒毛组织。菲菲4次流产，胚胎染色体一直没查或没机会查，我心里埋下一颗怀疑的种子；而回看菲菲过往在当地医院的检查单，只做过性激素、自身抗体以及封闭抗体检查，其中除封闭抗体阴性，其余均未发现异常。当务之急，是请菲菲完善病因筛查，以便更全面分析其复发性流产的可能影响因素。菲菲接受了我的提议，做相关辅助检查结果如下：辅助检查结果遗传因素：染色体核型分析女方46,XX；男方46,XY内分泌代谢因素：血糖（-），胰岛素（-），促甲状腺激素（TSH）：4.193，间隔6周复查TSH增高。抗甲状腺过氧化物酶自身抗体（TPOAB）（-）卵泡期性激素：促卵泡生成激素（FSH）8.61，促黄体生成素（LH）4.92，催乳素（PRL）22.89，睾酮（T）0.21免疫因素：抗β2-糖蛋白抗体IgM34.52RU/mL（参考范围0-20）；间隔6周复查：抗β2-糖蛋白抗体IgM28.35；其余抗体阴性。遗传性易栓症（-）解剖因素未见异常 初步诊断：• 复发性流产（4次）； 抗磷脂综合征（APS）？，• 亚临床甲减根据完善的辅助检查结果，我初步判定菲菲存在抗磷脂综合征、亚临床甲减，不排除其复发性流产与此有关，予针对性用药治疗。 治疗方案：• 优甲乐，每日1次，每次12.5ug，复查TSH正常后备孕；• 备孕当月：口服阿司匹林，每日2次，每次25mg；口服强的松，每日2次，每次5mg；皮下注射低分子肝素，每日1次，每次4100u。抗磷脂综合征是一种自身免疫疾病，主要症状为反复血栓形成，或反复病理妊娠发生，如：复发性流产、胎死宫内、早产等。本次菲菲诊断发现抗磷脂综合征，必须尽快诊治，否则很大可能会影响到她下一次怀孕，我叮嘱菲菲备孕期一定要按时用药，怀孕了就及时回来就诊。菲菲自是满口答应，领了药回去了，我看着她的背影陷入沉思：APS的问题固然是得解决，但导致菲菲屡次流产的“凶手”真的仅限于此吗？没能排查的胚胎染色体中，是否也隐藏着看不见的“黑手”？但夫妻染色体核型正常，菲菲也没有怀孕，想细查没有由头。我暗自替菲菲祈祷，希望她只有APS、亚临床甲减，用完药病情改善顺利怀孕，这样就最好了。但很遗憾，命运还是不肯让菲菲免去这几重波折！后续仍反复妊娠丢失8次，辗转揪出另一个幕后黑手经过一段时间的治疗，菲菲的病情有所改善，也传来了怀孕的消息，但没过多久，她伤心地告诉我：生化了！ 第5次怀孕：末次月经2012年10月20日；11月19日ß-hCG76.1；生化妊娠。菲菲不甘心，做了子宫输卵管造影：宫腔无特殊，右侧输卵管通而欠畅，左侧输卵管未显影；复查抗β2-糖蛋白抗体IgM42.09RU/mL；超声监测卵泡发现最大卵泡151514mm。我安慰菲菲，这次不行，下次还有机会，先稳定病情，把身体养好。菲菲内心受挫，听了我的话还是决定重整旗鼓，是个坚强的女孩。但后续一次又一次的生化，将她的志气打击到了谷底。 第6次怀孕 末次月经2013年7月31日，本科室来曲唑促排，其余治疗方案同前；ß-HCG最高46.99；生化妊娠。这次生化后菲菲做了宫腔镜诊刮+输卵管通液：弓形子宫，双侧输卵管通畅，内膜呈增生期改变；外院淋巴细胞免疫治疗（LIT）。 第7次怀孕 末次月经2013年12月5日，尿妊娠检测（IPT）弱阳性，生化妊娠。 第8、9、10次怀孕 治疗方案同前，均生化妊娠。2014年外院再次淋巴细胞免疫治疗。 第11次怀孕 末次月经2014年7月3日，意外怀孕。菲菲发现怀孕后开始用外院开的药：阿司匹林、低分子肝素、地屈孕酮、优甲乐、环孢素、免疫球蛋白（IVIG），随后来我院随访超声：停经45天的时候，超声显示宫内妊娠，头臀长3.3mm，能看见心管搏动；一周后复查，头臀长还是3.3mm，心管搏动缓慢。看到这个结果，菲菲内心绝望，决定放弃保胎。看着伤心欲绝的菲菲，我心有不忍，但还是诚恳地建议她查一下胚胎染色体，但心灰意冷的菲菲无心折腾，拒绝做胚胎染色体检查，我也只能尊重她的心情，让她先回家休息，调整心态。再次见面是次年3月，菲菲再一次怀孕。 第12次怀孕 末次月经2015年3月10日。紧张的菲菲自行要求用药：阿司匹林、低分子肝素、环孢素、羟氯喹、粒细胞集落刺激因子（CSF）、IVIG。但最终还是自然流产了。hCG上升到238之后增长缓慢，菲菲无奈之下放弃用药。连续12次妊娠丢失，菲菲突然想起了我提到过的染色体问题，但她没有选择做高分辨的染色体核型分析，而是选择在另一家医院复查夫妻双方染色体核型，结果显示：46，XX，男方：46，XY。另外复查了TSH1.878,抗β2-糖蛋白抗体IgM7.8RU/mL。没有发现异常，菲菲决定休息一段时间再做打算。而我则是在思考这其中的不寻常之处：有研究数据显示，APS治疗后的保胎成功率高达80-90%，但菲菲在后来的几次妊娠中都针对APS进行治疗，却都失败了。这种种迹象表明，致菲菲复发性流产的因素，很可能不止APS一个，而复查夫妻双方核型又是正常的......“染色体会不会异常”这个问题再一次出现在我的脑海中。有些染色体异常问题，普通的核型分析是有可能查不出来的，需要经高分辨的核型分析才可能发现。菲菲会不会也存在这样的情况？但这之后很长一段时间，菲菲销声匿迹，没有再来找我，具体真相为何我暂时无从追查，直到三年后，再次听到菲菲的消息，才终于揭开隐匿多年的谜底。原来，后续菲菲决定去国外行三代试管助孕，分别于2018年2月、3月行植入前胚胎非整倍体筛查（PGS），共获得6枚胚胎，均为非整倍体。于是我再次怀疑夫妇双方染色体存在异常风险，建议再次核查染色体，进行高分辨率染色体核型分析。这次菲菲答应了，最终结果发现女方为4和8号染色体的平衡易位。寻寻觅觅多年，终于揪出了另一个致菲菲反复流产的幕后黑手。总结过往种种，没能早点确诊，客观上确有多方因素的阻碍：1、未及时用上合适的筛查手段。菲菲两次查双方染色体核型均未见异常，不是因为没有异常，而是没用上合适的筛查手段。平常普通的G显带核型分析技术中，一套单倍体染色体带纹数仅320条，而高分辨核型分析可显示550-850条甚至更多的带纹，提高检出率。但如果要行高分辨核型分析，需要有相应指征，但很遗憾，连续12次流产，菲菲都没有检查胚胎染色体。2、流产后未及时查胚胎染色体。在菲菲的12次妊娠中，只有3次有机会检查胚胎染色体，其余均为生化妊娠。然而，第1次流产以为只是偶然，没有检查胚胎染色体，第4次怀孕清宫后未能找到绒毛组织，第11次由于太过伤心绝望，拒绝检查胚胎染色体，因此也错过了找到病因的机会。这也告诉我们，当发生流产的时候，有机会有条件我们一定要检查胚胎染色体，这为我们评估流产的病因提供重要而关键的线索，需要引起临床医生和患者的高度重视。菲菲的故事还在继续，找到致其复发性流产的另一个“幕后黑手”之后，情况又会有什么样的变化？（篇幅有限，我分成上下两篇，下篇再继续和大家讲述菲菲的故事）

本期的故事是延续于2021年10月29日发布《三年后的复诊》文章主人公的故事。以下是我重新梳理了“名字罕见”的她在我院5年的就诊经历，以及现在她的最新情况。患有抗磷脂综合征，不按时服药，导致生化、胎停、胎死宫内2017年11月因为结婚四年余未孕，试管移植失败1次就诊我院，复诊医生怀疑她是抗磷脂综合征，给药助孕后发生生化妊娠，于是转诊我的门诊。2018年3月，她按照抗磷脂综合征给药，自然受孕保胎至孕8~9周后，她未按照医嘱要求用药和复诊。2018年8月8日突然门诊要求我加号，当时孕24+3周，超声提示：孕20+6周，胎儿宫内发育迟缓（FGR），脐血流增高。我追问用药情况，得知自从孕8周后她只是间断使用抗磷脂综合征的相关药物我很坚决地说：“你现在、立刻、马上把药物恢复，我不知道是否来得及了，如果来不及，你的宝宝就可能会胎死宫内的！”她没有肯定回答我，离开诊室，我冲着她的背影喊到：“一定要用药，两周后复查看看！要不然你后面就要卷土重来的！！”她这一转身，就是3年的别离！原来在2018年孕28周时胎死宫内了，检查胚胎染色体正常。2020年IVF再次受孕，在孕8周胎停，外院未进行抗磷脂综合征正规治疗，绒毛染色体结果正常。再次来到我门诊，接受APS正规治疗2021年9月又来到我了的诊室，这次我反复和她强调这次保胎将会比较困难，不会那么轻松顺利，而且越到后面越难。于是孕前3个月她就开始接受抗磷脂综合征（APS）的正规治疗，她非常认真地说：“鲍医生，你说怎么做我就怎么做，听你的！”2022年2月自然受孕，末次月经2022年1月，2022年4月孕12+4周，NT顺利通过，我再次提醒她不能掉以轻心，后面会遇到很多问题，尤其是在孕20~24周左右，一定要当心。然而问题出乎我们的意料之外，上海疫情封控一结束，2022年5月原本孕16+2周，然而她的胎儿偏小，只相当于14+2周，我立刻调整用药。但是在2022年5月30日孕20+3周时，胎儿还只相当于18+1周，脐血流间歇性缺失。这时生殖免疫科、产科和胎儿医学部的医生都和她认真谈话，告知事情的严重性及后果等等，同时在门诊候诊大厅中，还与同病相怜的患友“千帆妈妈”聊了起来。得知千帆妈妈也是APS患者，曾流产11次，最终在第12次妊娠时在我院保胎早产分娩了840g的小千帆的故事，如今千帆妈妈现在要备二胎了，我笑侃到，该给千帆的弟弟或妹妹准备个名字，不知道“千寻”是否适合？（点此回看千帆妈妈的诊室故事）幸福可能会迟到，但终究会降临两人相恨见晚，互相交流心得，自交流后“名字罕见”的她和家人毅然决定继续努力，直到医生要求终止妊娠那一天。2022年8月孕31+2周，胎儿严重生长受限，入院待产，于2022年8月下旬剖宫产，1090g，38cm，早产男婴。至此，迟到的幸福终于来临，但我们依然还在追寻下一站的幸福，希望大家都能找到自己的幸福。

乐医生在出门诊时，经常会听到来自风湿病友们的感叹：原来这个病也是来风湿科就诊的。确实，基本上每位风湿病友都要去其他科辗转几次之后才知道原来自己这个情况是需要去风湿科就诊。很多时候自己也经常在想，如果风

★??本文为昭通市中医医院肾病风湿科《关于风湿病，您了解多少？》专栏第12期内容，欢迎转发到您的朋友圈，传播科普知识，让更多人了解风湿病。 对于很多人来说，“抗磷脂抗体综合征”是个遥远且陌生的词语，在风湿病家族中仍是一个冷门而不被大众熟知的病种，但如果提到“习惯性流产”、“血栓”等，相信大家有所耳闻。它可单独存在，也可继发于系统性红斑狼疮或者其他风湿病。 1.什么是抗磷脂抗体综合征？ 抗磷脂抗体综合征（APS）是一种自身免疫性疾病，由血液中一种被叫做抗磷脂抗体（aPL）的自身抗体所引发的一组临床病症的总称，它是育龄期女性习惯性流产的常见原因，严重时可累及多脏器系统受损。那么这种抗体到底是什么呢？我们今天来细说一番。抗体是一种蛋白质，一般来讲它们会帮助身体对抗感染，但在APS患者身体里，它们会错误地攻击磷脂。当抗体攻击磷脂的时候便会造成细胞损伤，而损伤会进一步导致身体动脉或静脉内的凝血形成，凝血过多堆积便阻碍正常的血流速度，进而损伤身体器官。 2.抗磷脂抗体综合征有什么临床表现？ APS的临床表现从无症状抗磷脂抗体阳性（无血栓史或病态妊娠史）到恶性（病程急剧进展）程度不一，因此无法以单一疾病标准对患者进行评估和处理。其临床表现主要有以下4条： （1）出现无法解释的血栓形成 最常见的是下肢深静脉，其次有盆腔静脉、肾静脉和肺静脉等。动脉血栓形成最常发生于脑血管，还可有视网膜动脉、冠状动脉、肾动脉和肠系膜动脉闭塞等。对于APS患者而言，血栓或栓塞容易反复发生，所以要重视不寻常的血栓事件。 （2）反复妊娠不良 流产可见于妊娠的任何时期，但中后期尤其是怀孕3个月至9个月的时候更为常见。本病中流产发生的主要原因是由于胎盘血管血栓形成及胎盘血管梗死，从而导致胎盘功能下降引起。另外，抗磷脂抗体与胎盘绒毛膜上的磷脂酰丝氨酸发生免疫反应也可引起胎盘损伤。 （3）血小板减少 一般为中等程度的血小板减少，外周血的血小板计数常在50×109/L以上。虽然患者血液中的血小板明显减少，但很少有出血症状，却容易发生血管内血栓形成，需进行抗凝治疗。 （4）不可解释的神经系统症状 比如青年缺血性卒中、认知障碍、脑白质病变。这些症状多是由于局灶脑缺血或脑血栓形成而造成，往往提示病情较重，不应忽视。 3.抗磷脂抗体综合征有哪些风险因素？ （1）APS会影响任何年龄及任何性别，但女性患病远高于男性； ? （2）有其他风湿病的患者患病会更加普遍，大概有10%的系统性红斑狼疮患者会同时患有本病； ? （3）虽然抗磷脂抗体和APS密切相关，但如果发现检验结果中抗磷脂抗体阳性也不必惊慌，具有抗体并不代表就患有抗磷脂抗体综合征。确诊需要同时结合抗体阳性，且具有对应的临床症状和病史。但抗体阳性且当前没有症状的人，会具有相对更高的几率发展患病。 4.得了抗磷脂抗体综合征该怎么办？ 治疗包括一般治疗和特殊情况下的治疗，治疗的主要是：缓解症状、防止血栓再形成、防止流产发生。APS属于风湿免疫科的一种特殊疾病，需要有经验的风湿免疫科医生根据患者病情和化验检查作出正确诊断 昭通市中医医院肾病风湿科集医、教、研为一体全面发展，科室拥有一批专业、精干、热情的中青年医护人员，医生团队12人，其中硕士研究生6人，护理团队10余人。我科致力于为昭通乃至省外周边地区肾病、风湿病患者解除病难，我们强调“院有专科、科有专病、病有专治、养有专法”，我们以“严谨、求精、勤奋、奉献”的理念服务广大肾病、风湿病患者。