抗磷脂综合征

1. SLE继发APS的临床表现 1.1 肾脏受累 肾脏受累是SLE患者最常见的临床表现，常表现为蛋白尿。与狼疮肾炎不同的是在SLE继发APS患者中，63%~67%出现肾脏小血管的非炎症性闭塞，包括肾静脉血栓形成、肾动脉梗死和肾动脉狭窄。肾静脉血栓形成通常表现为肾病范围的蛋白尿和水肿。肾动脉梗死的典型表现是严重的腰背部疼痛，并伴有急性肾损伤和高血压。肾动脉狭窄常伴有严重的高血压，狭窄的位置通常为远端。且有研究表明，SLE继发APS患者的血压和血肌酐升高的比例均显著高于SLE不伴APS患者。 1.2 血栓形成 SLE继发APS患者由于炎症或aPL的存在，多种与血栓有关的临床表现风险增加，包括静脉血栓栓塞、肺血栓栓塞症、肺梗死、肺动脉血栓形成、急性呼吸窘迫综合征、肺泡出血等。 血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是SLE和APS的一种危及生命的并发症。TMA包括血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征以及补体介导的TMA。TMA的特点是内皮损伤导致毛细血管和小动脉血栓形成，晚期病变显示纤维内膜增生伴管腔闭塞等。TMA临床表现为抗人球蛋白（Coombs）阴性溶血性贫血、血小板计数减少、肾脏损害和终末器官损害。 灾难性APS（catastrophic APS，CAPS）是指在1周内3个不同器官发生血栓事件并迅速进展的APS。40%的CAPS患有SLE，且肾脏受累占70%。一项CAPS注册研究发现，TMA在SLE患者中通常表现为CAPS，CAPS首次发作时出现TMA的患者更有可能复发，72%的复发CAPS有TMA特征，而感染、手术、妊娠和产褥期是CAPS的确定触发因素。 1.3 不良妊娠 SLE继发APS患者发生各种妊娠并发症的风险增加，包括母亲（SLE发作、肾功能恶化、子痫前期和血栓事件）和（或）胎儿、新生儿（流产、早产、宫内生长迟缓和新生儿红斑狼疮综合征）。一项对妊娠期SLE患者进行的前瞻性研究发现，aPL阳性患者不良妊娠结局发生率为43.8%（95%CI：29.5%~58.8%）明显高于aPL阴性患者的15.4%（95%CI：11.7%~19.7%）。 1.4 血液系统受累 SLE继发APS者血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血、低补体水平和IgA型抗β2糖蛋白Ⅰ（β2GPⅠ）阳性率增加，其中血小板计数减少和自身免疫性溶血性贫血发生率更高。 1.5 心脏损害 瓣膜病变是APS最常见的心脏损害表现，部分研究报告显示，其发生率最高达30%，合并aPL阳性的SLE患者，其瓣膜病变发生率可增高3倍。aPL相关瓣膜损害临床表现包括瓣膜整体增厚（>3 mm），瓣叶近、中部局限性增厚，瓣缘不规则的结节或者赘生物（Libman-Sacks心内膜炎）以及瓣膜中、重度功能异常（反流、狭窄），其中二尖瓣最常见，其次为主动脉瓣，但诊断时需除外风湿热和感染性心内膜炎病史。病变早期临床可无明显相关症状和体征，多数患者在出现瓣膜严重损害或者动脉血栓事件时通过筛查病因发现。通常经胸骨超声心动图或者经食道超声心动图即可证实。另APS已被报道为SLE患者心血管疾病（CVD）的非传统危险因素，APS与包括SLE在内的多种自身免疫病发生CVD有关。 1.6 其他 认知功能障碍是SLE继发APS患者中较常见的神经精神症状，患者的头颅磁共振成像中常伴有脑白质病变。 2. SLE继发APS的实验室检查 SLE继发APS患者除了血常规、尿常规、红细胞沉降率、肾功能和肌酐清除率等生化检查，抗核抗体、抗可溶性核抗原抗体和其他自身抗体检查排除其他结缔组织病外，aPL的检测尤为重要。目前国内主要检测以下3种aPL：狼疮抗凝物（LAC）、抗β2-GPⅠ和抗心磷脂抗体（aCL）。这三种主要的aPL（aCL、抗β2GPⅠ和LAC）均阳性时，即所谓的三重阳性，患者患血栓栓塞或产科并发症的风险会增加。 首先，在不同类型aPL抗体中，导致血栓的风险从高至低依次为LAC>抗β2-GPⅠ>aCL，其中LAC的风险最高，血栓风险可增加4倍。其次，在同一种aPL中导致血栓风险以IgG型aPL最高，而IgA型最低。第三，高滴度的aPL导致血栓风险高于低滴度，多种抗体同时存在高于单种抗体阳性者；3种抗体均阳性，即“三阳”是血栓和不良妊娠最强风险预测指标。最后，靶抗原的部位对血栓的影响也不同，如抗β2-GPⅠ第一功能区Gly40-Arg43多肽序列的抗体特异性高，与血栓的相关性较针对其他部位的抗体强。SLE继发APS患者更常见IgA型抗β2GPⅠ，而IgG型抗β2GPⅠ在非SLE患者中更常见。妊娠并发症的风险取决于既往发生产科并发症的数量和aPL水平。 在病例对照和前瞻性研究中，可检测到的LAC和三重aPL阳性是发生不良妊娠的独立危险因素。另外，研究报道继发性APS中，癫痫与高水平的抗β2-GPⅠ相关，血小板计数减少与IgG型aCL相关。皮肤溃疡在IgM型aCL阳性患者中更为常见。 3. SLE继发APS的治疗 SLE继发APS治疗需要SLE和APS的治疗同时进行。SLE治疗主要是激素联合免疫抑制剂。抗血栓治疗是APS治疗的基石。近年来随着APS发病机制研究，关于免疫细胞的激活及“二次打击”的作用，可能有助于阐明APS不同临床表现亦需用免疫抑制剂治疗。免疫抑制治疗可用于血小板计数减少、溶血性贫血、CAPS以及常规抗血栓效果不佳的患者。此外，对于难治性患者还可应用静脉免疫球蛋白、血浆置换和抗CD20单抗（利妥昔单抗）、贝利尤单抗等。 3.1 针对SLE的治疗 SLE治疗应该根据病情的轻重程度、器官受累和合并症情况，结合循证医学证据制定个体化方案。SLE的治疗药物包括糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂。糖皮质激素的使用剂量和给药途径取决于器官受累的类型和疾病严重程度，在维持治疗中应尽可能使用小剂量糖皮质激素（泼尼松40 GPL，或IgM>40 MPL或滴度>99的百分位数。对于无血栓或产科并发症的SLE患者合并高风险aPL特征时，建议低剂量阿司匹林（50~100 mg/d）预防治疗；对于第一次发生血栓的APS患者，予以华法林治疗并调整国际标准化比值（INR）至2~3，治疗时间3~6个月；对于反复血栓形成的APS患者，建议长期抗凝。 CAPS除短期内广泛血栓外，还合并严重的全身炎症综合征，因此需要积极抗凝联合免疫抑制治疗，治疗包括肝素抗凝、皮质类固醇治疗、其他免疫抑制（如环磷酰胺和利妥昔单抗）、血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。 3.4 SLE合并产科APS的治疗 根据产科临床表现不同，以及既往有无血栓病史和病理妊娠史，可以考虑选用小剂量阿司匹林、低分子肝素，或者阿司匹林联合低分子肝素治疗。此外还有以下几种情况： （1）既往无血栓病史的早期反复流产或者晚期妊娠丢失的SLE继发APS患者，建议在治疗SLE的基础上，尝试受孕时开始应用低剂量阿司匹林治疗（50~100 mg/d），并在证实宫内孕后开始应用预防量的低分子肝素。 （2）既往无血栓病史的胎盘功能不全相关早产的SLE继发APS患者，建议低剂量阿司匹林治疗（50~100 mg/d），孕早期开始，并持续整个孕周，建议同时联合应用预防量低分子肝素抗凝治疗。当低剂量阿司匹林治疗失败或者当胎盘检查提示大量蜕膜细胞炎症或者血管病变和（或）血栓形成时，建议低剂量阿司匹林联合治疗量低分子肝素抗凝治疗。 （3）既往有血栓病史的SLE继发APS患者，对于血栓性的非妊娠女性，建议长期接受华法林治疗，并且在妊娠期应当接受治疗量低分子肝素抗凝治疗，若符合APS定义的病态妊娠史，建议在妊娠期采用治疗量低分子肝素联合低剂量阿司匹林治疗。 （4）临床无相关表现的aPLs阳性携带者，如何处理尚缺乏相关证据。该类人群在不接受任何治疗情况下，超过50%女性会实现成功妊娠，根据相关指南推荐，可考虑单用低剂量阿司匹林治疗（每日50~100 mg/d）。 （5）难治性产科APS患者，通常指经过规范的低剂量阿司匹林联合低分子肝素抗凝治疗仍然发生不良妊娠结局的APS患者，目前尚无高级别循证医学证据证实有效的二线治疗方案，建议在妊娠前开始使用阿司匹林和羟氯喹的基础上，在妊娠期前3个月可考虑加用小剂量（10 mg/d）泼尼松或同等剂量的糖皮质激素，有限的研究结果显示静脉应用丙种球蛋白、血浆置换可能为有效治疗手段，但需进一步临床研究证实。 3.5 其他治疗 目前正在研究的降低APS血栓风险的疗法包括C5和C5a受体抑制剂（eculizumab）、他汀类药物、腺苷2A受体激动剂、雷帕霉素复合物的哺乳动物靶点（mTOR）抑制剂、B细胞耗尽疗法、血浆置换等。C5a受体抑制剂可能是治疗SLE和（或）APS并发继发性TMA的急性疾病患者的一个潜在的治疗选择。然而，抗补体治疗在其他TMA综合征特别是APS肾病中的作用尚未确定。小型回顾性研究表明，补体抑制、mTOR抑制、B细胞耗尽疗法和血浆置换疗法对SLE继发APS患者有潜在益处，期待这些疗法的前瞻性研究。 4. 结语 SLE是继发性APS的常见原因，其临床表现除了常见SLE累及的器官外，要关注各个器官微血栓形成和产科APS的特征。SLE继发APS在激素、免疫抑制剂治疗的基础上，要尽早给予抗血栓治疗，更好地改善预后。SLE继发APS是一个需要多学科合作诊治的疾病，为了更好地应对早期诊断和治疗所面临的挑战，相关学科需要更密切地合作。

抗磷脂综合征女性，妊娠中后期往往在用羟氯喹、阿司匹林和低分子肝素。生完宝宝了这些药物是否还要治疗吗？为预防产后出血，阿司匹林往往在妊娠35-36周停药，羟氯喹可在分娩后停药。低分子肝素在分娩前24-48小时停药。抗磷脂综合征的最大危害是引起血栓，而产褥期是女性发生血栓的高危时间，因此对于典型的抗磷脂综合征，产后预防血栓非常重要，也就是继续用低分子肝素。具体哪些人需要生完宝宝还需要打肝素？1.典型的抗磷脂综合征,分娩后12-24小时可以开始使用低分子肝素，一般使用的剂量是预防剂量，每天4000单位作用，可以使用到6周，也就是整个产褥期。2.怀孕前有血栓形成史和妊娠期发生过血栓的女性，生完宝宝后低分子肝素的剂量增加的，一般是早晚各1针，同时使用的时间延长，打到生完宝宝3个月左右，同时去血液科或者风湿科就诊。3.非典型的抗磷脂综合征，比如一次胎停，但抗体持续增高，不属于产后打肝素的指征，可以根据凝血的情况决定是否用药。也可以根据其他容易引起血栓的高危因素，采用个体化预防剂量低分子肝素。抗磷脂综合征属于风湿科疾病，产后记得风湿科定期复查！

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一种自身免疫病，多数发生于年轻人。男女发病 比率为1：9，此疾病偏爱女性，女性发病的平均年龄大约为30岁。APS的病因目前还不清楚，可能与遗传、感染等因素有关。门诊上遇到姐姐是APS，胎停2次后，保胎成功，妹妹胎停一次，赶紧检查，发现也是APS。但妈妈爸爸不是APS，所以姐妹两个人不是遗传于父母，也就是说这个疾病不是遗传来的，也不会遗传给下一代，但跟遗传有一定的关系。 很多女性第一胎顺利分娩，备二胎路上反复胎停，发现抗磷脂抗体阳性，表明APS并非是先天就有，很多人后天慢慢发生，可能跟后天身体变化、环境因素有关。

强的松属于糖皮质激素类药物，它有另外的名字：醋酸泼尼松片，去氢可的松，其作用广泛，用于过敏性与自身免疫性炎症疾病。哪些抗磷脂综合征可以用强的松？典型的抗磷脂综合征: 阿司匹林和低分子肝素联合治疗后可大大减少胎停、死胎等孕期的风险，但仍然有20%-30%患者再次发生胎停、死胎、妊娠期高血压，胎儿偏小等。所以典型的抗磷脂综合征的患者，在阿司匹林和低分子肝素的基础上，加用强的松，一般剂量是小于10毫克。阿司匹林、低分子肝素、纷乐无效。既往有血栓史。抗磷脂抗体谱中两个或者三个抗体阳性。合并有系统性红斑狼疮女性合并干燥综合征女性,特别是有些人服用羟氯喹过敏，眼睛不适等症状，可以采用强的松。合并有其他自身免疫疾病：类风湿性关节炎；硬皮病，未分化性结缔组织病。哪些抗磷脂综合征不适合用强的松？既往有肺结核、乙肝等传染病：在激素作用下，原来已被控制的感染可活动起来。高血压、糖尿病：孕前就有高血压和糖尿病的女性需要在内科控制血压和血糖，正常后备孕，备孕期间不建议服用强的松。有病毒或者真菌感染情况：备孕期间发生疱疹病毒或者反复的真菌感染，本身不建议备孕，治疗后再考虑怀孕，强的松可能会加重这些感染，药物也不建议服用。胃溃疡，食管炎：药物对胃肠道有影响，本身有过这些疾病者，不建议服用。肝肾功能异常：孕前肝肾功异常，不建议备孕，内科治疗原发疾病后在考虑怀孕。原来对强的松过敏女性。7）甲减没有控制。妊娠用强的松是否安全？强的松可通过胎盘，在妊娠期分类为C类药物。动物实验研究证实孕期给药可增加胚胎腭裂，胎盘功能不全、自发性流产和子宫内生长发育迟缓的发生率。尚未证明对人类有致畸作用。药物在利大于弊的情况下使用，并非抗体阳性就要使用，建议医师指导下用药，不要自己加药。强的松的副作用长期大剂量应用强的松可能有以下副作用体重增加：用药期间注意体重变化胃肠道不适：促进胃酸分泌，降低胃黏膜的保护作用，长期服用容易诱发或加重胃、十二指肠溃疡，甚至导致穿孔和出血。必要时的时候增加保护胃黏膜的药物多毛、痤疮、高血压、低血钾、皮肤变薄、糖尿等。用药需要注意血压，血糖变化。骨质疏松：长期应用糖皮质激素易发生，服用时加含有维生素D的钙片预防强的松也是免疫抑制剂的一种，需注意休息，重视 个人卫生、注意洗手、食品和用水安全以及灭毒疫 苗接种等措施，预防感染。强的松怎么用？备孕当月或者怀孕后开始服用，抗体转阴后停药妊娠22-24周可考虑停药：考虑到强的松对血压血糖影响早上8点作用，饭后服用。人体分泌的糖皮质激素昼夜规律，通常在早上7～8点分泌最多，因此，应在早上7～8点服用，这样可以最大程度减轻强的松对肾上腺皮质功能的抑制作用。

段旋翻译、撰稿 李维宏审校 1. 什么是抗磷脂综合征？ 抗磷脂综合征（APS）是一种非炎症性自身免疫性疾病，它以抗磷脂抗体( aPL) 持续存在、血栓事件（血栓性APS）和不良妊娠发生（产科APS）为主要特征。 APS患者中女性占82%左右，近50%的APS患者继发于其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）等。 2. 抗磷脂综合征的危害 （1）APS主要临床表现为血栓形成和不良妊娠： ①血栓形成包括： 动静脉、小血管的血栓形成如深静脉血栓、肺栓塞、中风等； ②不良妊娠包括： 反复自然流产、胎儿宫内生长受限、子痫前期及子痫、胎盘功能不全等，约占APS的15%。 （2）APS不典型临床表现还包括： 血小板减少、溶血性贫血、APS相关的肾脏血管病变、心脏瓣膜病变、网状青斑、皮肤溃疡以及APS相关的神经精神症状。 （3）灾难性APS： 是抗磷脂综合征的一种少见类型，可因妊娠诱发而出现，以多发血栓形成、多脏器衰竭为主要表现，病死率高。 3. 抗磷脂综合征的发病机制 磷脂： 广泛分布于各组织之中，是构成体内细胞膜主要的脂质。 抗磷脂抗体（aPL）： 是一组可与磷脂特异性结合的自身抗体，如抗心磷脂抗体（aCL）、抗β2GPI抗体、狼疮抗凝物（LA）、抗磷脂酰丝氨酸抗体(aPS）、抗磷脂酰乙醇胺抗体（aPE）等。 目前认为抗磷脂抗体的主要靶点是β2-糖蛋白I (β2GPI)，两者结合可将封闭的、非免疫原性的β2GPI转化为开放的、具有免疫原性的β2GPI。 （1）抗原抗体反应使血管内皮细胞、补体、血小板、中性粒细胞和单核细胞活化，导致血栓形成； （2）作用于滋养细胞使补体系统过度激活、HCG合成减少、滋养细胞凋亡，从而导致妊娠过程被破坏，不良妊娠发生； （3）因胚胎的合胞体滋养层和绒毛间质中大量表达β2GPI，所以当患者体内含有低剂量的抗β2GPI抗体时，免疫破坏过程就被激活。 aCL、抗β2GPI抗体、LA是标准的抗磷脂抗体。 除此以外，临床上还发现一些非标准抗磷脂抗体。 其可能在APS发病中同样发挥重要作用，如抗凝血酶原抗体、抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物抗体等，但现有证据仅基于小样本的观察性研究或队列研究，还有待进一步研究证实。 4. 抗磷脂综合征的诊断 APS的诊断标准在不断更新中，从1999年札幌APS诊断标准到2006年的悉尼APS诊断标准，内容在不断的修订。 目前临床上广泛应用的是2006年悉尼APS诊断标准： * 诊断 APS必须同时具备至少 1项临床标准和 1项实验室标准。 临床标准： 1. 血管性血栓：任何器官或组织发生1次及1次以上的动脉、静脉或小血管血栓事件。 2. 病理妊娠： ①在孕10周以前发生连续3次或3次以上不能解释的自发性流产； ②在孕10周及以后发生1次或1次以上不能解释的胎死宫内； ③在孕34周之前因子痫或重度子痫前期或严重的胎盘功能不全所致1次或1次以上的胎儿形态学结构未见异常的早产。 实验室标准： 1. 血浆中LA 2次检测均阳性，检测时间间隔至少12周； 2. ELISA法检测到血清中的中高滴度IgG/IgM型aCL，至少间隔12周发现2次； 3. ELISA法检测到血清中的中高滴度IgG/IgM型抗β2GPI抗体，至少间隔12周发现2次。 5. 抗磷脂综合征导致不良妊娠的风险评估 当APS女性有以下情况时更易出现复发性流产等不良妊娠。 （1）高风险的 aPLs 谱，如LA、抗β2GPI抗体阳性； （2）持续中高滴度 aPLs； （3）阳性抗体的个数多，如LA、aCL、抗β2GPI三阳； （4）合并系统性红斑狼疮或其他自身免疫性疾病； （5）既往血栓形成史和不良妊娠史； （6）合并高血压病、糖尿病、代谢综合征等内科疾病。 6. 什么时候进行抗磷脂综合征的筛查？ （1）对于复发性流产的患者应常规进行标准抗磷脂抗体的筛查； （2）长期原发不孕或既往有其他不良妊娠史的患者； （3）既往有血栓史或自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮的患者； （4）有非典型抗磷脂综合征临床表现的患者。 7. 抗磷脂综合征的治疗 （1）小剂量阿司匹林（low dose aspirin, LDA）联合低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）治疗是APS治疗的基石； （2）对于非典型APS（如抗体种类不典型，抗体低滴度，抗体检测间隔时间不足12周，反复流产次数不足3次等），应根据个体化风险评估结果单独使用LDA或联合使用LMWH； （3）对于常规治疗失败者，最常见的治疗方案是将LWMH 增加到治疗剂量，或者在妊娠前开始使用 LDA 和羟氯喹的基础上，妊娠期可考虑加用小剂量泼尼松（孕早期≤10 mg/d）或同等剂量的其他糖皮质激素； （4）分娩后应当继续使用抗凝药物预防血栓形成。 抗磷脂综合征患者孕前、孕期、产后应接受生殖科，产科和风湿免疫科医生的共同管理和诊治，降低不良妊娠的再发风险，保障母胎安全。

在门诊遇到很多患者，看到抗心磷脂抗体、b2-糖蛋白蛋白阳性，会有疑问：我到底是不是抗磷脂综合征？抗磷脂综合征（简称APS）在医学上有严格的诊断标准，由临床表现和抽血化验结果加在一起才能够诊断。临床表现静脉或动脉血栓形史；1次10周以上胎停/死胎，同时胎儿形态正常；连续3次或者3次以上10周内自然流产，排除夫妻染色体异常、子宫畸形和激素紊乱、糖尿病、甲状腺疾病等内分泌因素；34周内因血压增高（先兆子痫）或严重的胎盘功能不全（比如脐血流消失，羊水过少，宝宝出生体重过低）而早产。化验结果（需要间隔三个月复查）：抗心磷脂抗体阳性（大于40）抗b2-糖蛋白阳性狼疮抗凝物阳性重点1：1条临床表现和1条化验结果才能够诊断典型APS。复发性流产患者中，典型的APS相对较少，多数是非典型APS。比如以下情况：2次抗体阳性，但检测时间间隔小于3个月；抗心磷脂抗体抗体滴度20-39之间不典型的临床表现：1-2次流产；3次及以上非连续流产；或34周以后发生的高血压、 或胎盘血肿、胎盘早剥、早产。反复试管移植失败为什么强调是否是典型的APS呢？ 这是因为典型APS和非典型APS的治疗方案是不同的。经常有患者有疑问：我跟别人抗体都是阳性，为什么她用了某某药，而我不用？因为尽管抗体都是阳性，但抗体数值不同，既往怀孕经历不同，治疗也是不一样的。重点2：抗体阳性不代表是APS!在一般人群大约有 1%~5%的人抗磷脂抗体谱中抗体阳性，但抗体数值比较低，并不会对身体带来不良的影响，是不需要用药的。复发性流产的女性中大约15%-20%会有抗磷脂抗体谱阳性，抗体持续阳性更有意义。重点3：非典型抗磷脂抗体不推荐常规筛查 事实上抗磷脂抗体谱有很多种，有些患者会拿着其他的抗磷脂抗体谱来，比如β2 GP Ⅰ结构域Ⅰ抗体、抗凝血酶原抗体及抗磷脂酰丝氨酸/ 凝血酶原复合物抗体，抗磷脂酰乙醇酰胺抗体、抗波形蛋白抗体、抗膜联素A5 和抗膜联素A2 抗体、抗蛋白S 抗体，这些都属于抗磷脂抗体谱的一种，但不推荐进行常规检测。对于反复流产次数比较多，而且我们常规病因筛查的确无法找到原因的，可以进行检查。但即使阳性，也不能确诊为APS。

抗磷脂综合征是一组由抗磷脂抗体介导或与之密切相关的临床综合征。主要临床表现：反复动静脉血栓，病态妊娠（复发流产、死胎、早产）和血小板减少等症状。病态妊娠与生殖生育密切相关。多次发生的流产可能会让很多助孕的患者悲痛不已。那就需要积极治疗这个疾病。如何治疗抗磷脂综合征呢？目前对于抗磷脂综合征引起病态妊娠事件的患者一般给予阿司匹林及肝素治疗。一般阿司匹林每天75-100mg或低分子肝素2500-5000U皮下注射。可以用到分娩前24-48小时。