抗磷脂综合征

本期的故事是延续于2021年10月29日发布《三年后的复诊》文章主人公的故事。以下是我重新梳理了“名字罕见”的她在我院5年的就诊经历，以及现在她的最新情况。患有抗磷脂综合征，不按时服药，导致生化、胎停

乐医生在出门诊时，经常会听到来自风湿病友们的感叹：原来这个病也是来风湿科就诊的。确实，基本上每位风湿病友都要去其他科辗转几次之后才知道原来自己这个情况是需要去风湿科就诊。很多时候自己也经常在想，如果风

★??本文为昭通市中医医院肾病风湿科《关于风湿病，您了解多少？》专栏第12期内容，欢迎转发到您的朋友圈，传播科普知识，让更多人了解风湿病。 对于很多人来说，“抗磷脂抗体综合征”是个遥远且陌生的词语，在风湿病家族中仍是一个冷门而不被大众熟知的病种，但如果提到“习惯性流产”、“血栓”等，相信大家有所耳闻。它可单独存在，也可继发于系统性红斑狼疮或者其他风湿病。 1.什么是抗磷脂抗体综合征？ 抗磷脂抗体综合征（APS）是一种自身免疫性疾病，由血液中一种被叫做抗磷脂抗体（aPL）的自身抗体所引发的一组临床病症的总称，它是育龄期女性习惯性流产的常见原因，严重时可累及多脏器系统受损。那么这种抗体到底是什么呢？我们今天来细说一番。抗体是一种蛋白质，一般来讲它们会帮助身体对抗感染，但在APS患者身体里，它们会错误地攻击磷脂。当抗体攻击磷脂的时候便会造成细胞损伤，而损伤会进一步导致身体动脉或静脉内的凝血形成，凝血过多堆积便阻碍正常的血流速度，进而损伤身体器官。 2.抗磷脂抗体综合征有什么临床表现？ APS的临床表现从无症状抗磷脂抗体阳性（无血栓史或病态妊娠史）到恶性（病程急剧进展）程度不一，因此无法以单一疾病标准对患者进行评估和处理。其临床表现主要有以下4条： （1）出现无法解释的血栓形成 最常见的是下肢深静脉，其次有盆腔静脉、肾静脉和肺静脉等。动脉血栓形成最常发生于脑血管，还可有视网膜动脉、冠状动脉、肾动脉和肠系膜动脉闭塞等。对于APS患者而言，血栓或栓塞容易反复发生，所以要重视不寻常的血栓事件。 （2）反复妊娠不良 流产可见于妊娠的任何时期，但中后期尤其是怀孕3个月至9个月的时候更为常见。本病中流产发生的主要原因是由于胎盘血管血栓形成及胎盘血管梗死，从而导致胎盘功能下降引起。另外，抗磷脂抗体与胎盘绒毛膜上的磷脂酰丝氨酸发生免疫反应也可引起胎盘损伤。 （3）血小板减少 一般为中等程度的血小板减少，外周血的血小板计数常在50×109/L以上。虽然患者血液中的血小板明显减少，但很少有出血症状，却容易发生血管内血栓形成，需进行抗凝治疗。 （4）不可解释的神经系统症状 比如青年缺血性卒中、认知障碍、脑白质病变。这些症状多是由于局灶脑缺血或脑血栓形成而造成，往往提示病情较重，不应忽视。 3.抗磷脂抗体综合征有哪些风险因素？ （1）APS会影响任何年龄及任何性别，但女性患病远高于男性； ? （2）有其他风湿病的患者患病会更加普遍，大概有10%的系统性红斑狼疮患者会同时患有本病； ? （3）虽然抗磷脂抗体和APS密切相关，但如果发现检验结果中抗磷脂抗体阳性也不必惊慌，具有抗体并不代表就患有抗磷脂抗体综合征。确诊需要同时结合抗体阳性，且具有对应的临床症状和病史。但抗体阳性且当前没有症状的人，会具有相对更高的几率发展患病。 4.得了抗磷脂抗体综合征该怎么办？ 治疗包括一般治疗和特殊情况下的治疗，治疗的主要是：缓解症状、防止血栓再形成、防止流产发生。APS属于风湿免疫科的一种特殊疾病，需要有经验的风湿免疫科医生根据患者病情和化验检查作出正确诊断 昭通市中医医院肾病风湿科集医、教、研为一体全面发展，科室拥有一批专业、精干、热情的中青年医护人员，医生团队12人，其中硕士研究生6人，护理团队10余人。我科致力于为昭通乃至省外周边地区肾病、风湿病患者解除病难，我们强调“院有专科、科有专病、病有专治、养有专法”，我们以“严谨、求精、勤奋、奉献”的理念服务广大肾病、风湿病患者。

1. SLE继发APS的临床表现 1.1 肾脏受累 肾脏受累是SLE患者最常见的临床表现，常表现为蛋白尿。与狼疮肾炎不同的是在SLE继发APS患者中，63%~67%出现肾脏小血管的非炎症性闭塞，包括肾静脉血栓形成、肾动脉梗死和肾动脉狭窄。肾静脉血栓形成通常表现为肾病范围的蛋白尿和水肿。肾动脉梗死的典型表现是严重的腰背部疼痛，并伴有急性肾损伤和高血压。肾动脉狭窄常伴有严重的高血压，狭窄的位置通常为远端。且有研究表明，SLE继发APS患者的血压和血肌酐升高的比例均显著高于SLE不伴APS患者。 1.2 血栓形成 SLE继发APS患者由于炎症或aPL的存在，多种与血栓有关的临床表现风险增加，包括静脉血栓栓塞、肺血栓栓塞症、肺梗死、肺动脉血栓形成、急性呼吸窘迫综合征、肺泡出血等。 血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是SLE和APS的一种危及生命的并发症。TMA包括血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征以及补体介导的TMA。TMA的特点是内皮损伤导致毛细血管和小动脉血栓形成，晚期病变显示纤维内膜增生伴管腔闭塞等。TMA临床表现为抗人球蛋白（Coombs）阴性溶血性贫血、血小板计数减少、肾脏损害和终末器官损害。 灾难性APS（catastrophic APS，CAPS）是指在1周内3个不同器官发生血栓事件并迅速进展的APS。40%的CAPS患有SLE，且肾脏受累占70%。一项CAPS注册研究发现，TMA在SLE患者中通常表现为CAPS，CAPS首次发作时出现TMA的患者更有可能复发，72%的复发CAPS有TMA特征，而感染、手术、妊娠和产褥期是CAPS的确定触发因素。 1.3 不良妊娠 SLE继发APS患者发生各种妊娠并发症的风险增加，包括母亲（SLE发作、肾功能恶化、子痫前期和血栓事件）和（或）胎儿、新生儿（流产、早产、宫内生长迟缓和新生儿红斑狼疮综合征）。一项对妊娠期SLE患者进行的前瞻性研究发现，aPL阳性患者不良妊娠结局发生率为43.8%（95%CI：29.5%~58.8%）明显高于aPL阴性患者的15.4%（95%CI：11.7%~19.7%）。 1.4 血液系统受累 SLE继发APS者血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血、低补体水平和IgA型抗β2糖蛋白Ⅰ（β2GPⅠ）阳性率增加，其中血小板计数减少和自身免疫性溶血性贫血发生率更高。 1.5 心脏损害 瓣膜病变是APS最常见的心脏损害表现，部分研究报告显示，其发生率最高达30%，合并aPL阳性的SLE患者，其瓣膜病变发生率可增高3倍。aPL相关瓣膜损害临床表现包括瓣膜整体增厚（>3 mm），瓣叶近、中部局限性增厚，瓣缘不规则的结节或者赘生物（Libman-Sacks心内膜炎）以及瓣膜中、重度功能异常（反流、狭窄），其中二尖瓣最常见，其次为主动脉瓣，但诊断时需除外风湿热和感染性心内膜炎病史。病变早期临床可无明显相关症状和体征，多数患者在出现瓣膜严重损害或者动脉血栓事件时通过筛查病因发现。通常经胸骨超声心动图或者经食道超声心动图即可证实。另APS已被报道为SLE患者心血管疾病（CVD）的非传统危险因素，APS与包括SLE在内的多种自身免疫病发生CVD有关。 1.6 其他 认知功能障碍是SLE继发APS患者中较常见的神经精神症状，患者的头颅磁共振成像中常伴有脑白质病变。 2. SLE继发APS的实验室检查 SLE继发APS患者除了血常规、尿常规、红细胞沉降率、肾功能和肌酐清除率等生化检查，抗核抗体、抗可溶性核抗原抗体和其他自身抗体检查排除其他结缔组织病外，aPL的检测尤为重要。目前国内主要检测以下3种aPL：狼疮抗凝物（LAC）、抗β2-GPⅠ和抗心磷脂抗体（aCL）。这三种主要的aPL（aCL、抗β2GPⅠ和LAC）均阳性时，即所谓的三重阳性，患者患血栓栓塞或产科并发症的风险会增加。 首先，在不同类型aPL抗体中，导致血栓的风险从高至低依次为LAC>抗β2-GPⅠ>aCL，其中LAC的风险最高，血栓风险可增加4倍。其次，在同一种aPL中导致血栓风险以IgG型aPL最高，而IgA型最低。第三，高滴度的aPL导致血栓风险高于低滴度，多种抗体同时存在高于单种抗体阳性者；3种抗体均阳性，即“三阳”是血栓和不良妊娠最强风险预测指标。最后，靶抗原的部位对血栓的影响也不同，如抗β2-GPⅠ第一功能区Gly40-Arg43多肽序列的抗体特异性高，与血栓的相关性较针对其他部位的抗体强。SLE继发APS患者更常见IgA型抗β2GPⅠ，而IgG型抗β2GPⅠ在非SLE患者中更常见。妊娠并发症的风险取决于既往发生产科并发症的数量和aPL水平。 在病例对照和前瞻性研究中，可检测到的LAC和三重aPL阳性是发生不良妊娠的独立危险因素。另外，研究报道继发性APS中，癫痫与高水平的抗β2-GPⅠ相关，血小板计数减少与IgG型aCL相关。皮肤溃疡在IgM型aCL阳性患者中更为常见。 3. SLE继发APS的治疗 SLE继发APS治疗需要SLE和APS的治疗同时进行。SLE治疗主要是激素联合免疫抑制剂。抗血栓治疗是APS治疗的基石。近年来随着APS发病机制研究，关于免疫细胞的激活及“二次打击”的作用，可能有助于阐明APS不同临床表现亦需用免疫抑制剂治疗。免疫抑制治疗可用于血小板计数减少、溶血性贫血、CAPS以及常规抗血栓效果不佳的患者。此外，对于难治性患者还可应用静脉免疫球蛋白、血浆置换和抗CD20单抗（利妥昔单抗）、贝利尤单抗等。 3.1 针对SLE的治疗 SLE治疗应该根据病情的轻重程度、器官受累和合并症情况，结合循证医学证据制定个体化方案。SLE的治疗药物包括糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂。糖皮质激素的使用剂量和给药途径取决于器官受累的类型和疾病严重程度，在维持治疗中应尽可能使用小剂量糖皮质激素（泼尼松40 GPL，或IgM>40 MPL或滴度>99的百分位数。对于无血栓或产科并发症的SLE患者合并高风险aPL特征时，建议低剂量阿司匹林（50~100 mg/d）预防治疗；对于第一次发生血栓的APS患者，予以华法林治疗并调整国际标准化比值（INR）至2~3，治疗时间3~6个月；对于反复血栓形成的APS患者，建议长期抗凝。 CAPS除短期内广泛血栓外，还合并严重的全身炎症综合征，因此需要积极抗凝联合免疫抑制治疗，治疗包括肝素抗凝、皮质类固醇治疗、其他免疫抑制（如环磷酰胺和利妥昔单抗）、血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。 3.4 SLE合并产科APS的治疗 根据产科临床表现不同，以及既往有无血栓病史和病理妊娠史，可以考虑选用小剂量阿司匹林、低分子肝素，或者阿司匹林联合低分子肝素治疗。此外还有以下几种情况： （1）既往无血栓病史的早期反复流产或者晚期妊娠丢失的SLE继发APS患者，建议在治疗SLE的基础上，尝试受孕时开始应用低剂量阿司匹林治疗（50~100 mg/d），并在证实宫内孕后开始应用预防量的低分子肝素。 （2）既往无血栓病史的胎盘功能不全相关早产的SLE继发APS患者，建议低剂量阿司匹林治疗（50~100 mg/d），孕早期开始，并持续整个孕周，建议同时联合应用预防量低分子肝素抗凝治疗。当低剂量阿司匹林治疗失败或者当胎盘检查提示大量蜕膜细胞炎症或者血管病变和（或）血栓形成时，建议低剂量阿司匹林联合治疗量低分子肝素抗凝治疗。 （3）既往有血栓病史的SLE继发APS患者，对于血栓性的非妊娠女性，建议长期接受华法林治疗，并且在妊娠期应当接受治疗量低分子肝素抗凝治疗，若符合APS定义的病态妊娠史，建议在妊娠期采用治疗量低分子肝素联合低剂量阿司匹林治疗。 （4）临床无相关表现的aPLs阳性携带者，如何处理尚缺乏相关证据。该类人群在不接受任何治疗情况下，超过50%女性会实现成功妊娠，根据相关指南推荐，可考虑单用低剂量阿司匹林治疗（每日50~100 mg/d）。 （5）难治性产科APS患者，通常指经过规范的低剂量阿司匹林联合低分子肝素抗凝治疗仍然发生不良妊娠结局的APS患者，目前尚无高级别循证医学证据证实有效的二线治疗方案，建议在妊娠前开始使用阿司匹林和羟氯喹的基础上，在妊娠期前3个月可考虑加用小剂量（10 mg/d）泼尼松或同等剂量的糖皮质激素，有限的研究结果显示静脉应用丙种球蛋白、血浆置换可能为有效治疗手段，但需进一步临床研究证实。 3.5 其他治疗 目前正在研究的降低APS血栓风险的疗法包括C5和C5a受体抑制剂（eculizumab）、他汀类药物、腺苷2A受体激动剂、雷帕霉素复合物的哺乳动物靶点（mTOR）抑制剂、B细胞耗尽疗法、血浆置换等。C5a受体抑制剂可能是治疗SLE和（或）APS并发继发性TMA的急性疾病患者的一个潜在的治疗选择。然而，抗补体治疗在其他TMA综合征特别是APS肾病中的作用尚未确定。小型回顾性研究表明，补体抑制、mTOR抑制、B细胞耗尽疗法和血浆置换疗法对SLE继发APS患者有潜在益处，期待这些疗法的前瞻性研究。 4. 结语 SLE是继发性APS的常见原因，其临床表现除了常见SLE累及的器官外，要关注各个器官微血栓形成和产科APS的特征。SLE继发APS在激素、免疫抑制剂治疗的基础上，要尽早给予抗血栓治疗，更好地改善预后。SLE继发APS是一个需要多学科合作诊治的疾病，为了更好地应对早期诊断和治疗所面临的挑战，相关学科需要更密切地合作。

抗磷脂综合征女性，妊娠中后期往往在用羟氯喹、阿司匹林和低分子肝素。生完宝宝了这些药物是否还要治疗吗？为预防产后出血，阿司匹林往往在妊娠35-36周停药，羟氯喹可在分娩后停药。低分子肝素在分娩前24-48小时停药。抗磷脂综合征的最大危害是引起血栓，而产褥期是女性发生血栓的高危时间，因此对于典型的抗磷脂综合征，产后预防血栓非常重要，也就是继续用低分子肝素。具体哪些人需要生完宝宝还需要打肝素？1.典型的抗磷脂综合征,分娩后12-24小时可以开始使用低分子肝素，一般使用的剂量是预防剂量，每天4000单位作用，可以使用到6周，也就是整个产褥期。2.怀孕前有血栓形成史和妊娠期发生过血栓的女性，生完宝宝后低分子肝素的剂量增加的，一般是早晚各1针，同时使用的时间延长，打到生完宝宝3个月左右，同时去血液科或者风湿科就诊。3.非典型的抗磷脂综合征，比如一次胎停，但抗体持续增高，不属于产后打肝素的指征，可以根据凝血的情况决定是否用药。也可以根据其他容易引起血栓的高危因素，采用个体化预防剂量低分子肝素。抗磷脂综合征属于风湿科疾病，产后记得风湿科定期复查！

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一种自身免疫病，多数发生于年轻人。男女发病 比率为1：9，此疾病偏爱女性，女性发病的平均年龄大约为30岁。APS的病因目前还