习惯性流产

经常会有人问我，为何你们科室叫生殖免疫科？而不叫流产科、保胎科、内分泌科？仔细回想，其实人生有很多偶然和必然，任何一段走过的路都是今后的宝贵财富。博士期间我有幸跟随我国妇产科生殖免疫的创始人林其德教授

复发性流产，病因错综复杂，其中遗传因素是重要原因之一，临床常用染色体核型分析检测作为遗传因素的筛查，被临床医生视为染色体疾病诊断的“金标准”。但我们在工作中遇到出现多次胎停，而夫妇双方染色体核型正常，

    孕期对于许多准妈妈来说是一个充满喜悦和担忧的阶段，更不要说既往有过复发性流产的孕妈，在这个过程中，保胎药物的合理应用在很大程度上保证了母婴的安全。今天主要介绍一些常见的保胎药物以及在孕期中的应用。   具体包括低分子肝素、醋酸泼尼松片、粒细胞集落刺激因子（长效瑞白、吉赛欣、珮金）、环孢素、羟氯喹（纷乐/赛能）、烯丙雌醇片(多力姆)、免疫球蛋白、希敏佳、维生素EC颗粒、鱼油（脂肪酸）等。作用：（1）免疫调节作用：低分子肝素可抑制补体激活,减少免疫炎症（主要机制），结合抗磷脂抗体,减少血管内皮损伤，抑制中性粒细胞趋化及吞噬作用，抑制NK细胞功能,促进母胎界面细胞因子向Th2转化。（2）改善血循环:抗凝、抗血栓和促纤溶。（3）其他:促进滋养细胞增殖、侵袭和分化,减少凋亡;缓解高血脂,抗过敏和抗炎。适应症：易栓症，抗磷脂综合征（典型和非典型），深静脉栓塞，卵巢过度刺激综合征，多囊卵巢综合征，重度子痫前期，子痫，胎膜早破，胎儿生长受限，反复着床障碍，孕早期子宫动脉血流指数升高和HCG不翻倍，子宫内膜容受性差，羊水少，羊水栓塞，肝内胆汁淤积症等。用法用量：皮下注射，可以每天固定时间注射(任何时间段都可以)，如果每天1支(24小时1支)，如果每天2支(间隔8-12小时1支)，如果2天3支(早上1支，晚上1支，第2天中午1支，以此循环)，具体用法用量谨遵医嘱。注意事项：（1）若用药过程中出现或以前有过敏表现(全身荨麻疹或呼吸困难等)，要立即停药医院就诊。（2）早上刷牙出血不止和出血倾向者：根据医生建议减量或停用。（3）有胃十二指肠溃疡、脑出血中风、严重肝肾疾患、严重高血压和视网膜血管出血性病变者禁用。（4）用药5～8天可以复查血小板，如果发生血小板降低，需要听取医生建议更换其他种类肝素或减量处理。（5）每2周左右检查1次肝肾功（肝功异常者需要更加密切的监属于糖皮质激素药物作用：具有抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克、非特异性抑制免疫及退热等多种作用，可以防止和阻止免疫性炎症反应和病理性免疫反应的发生，对任何类型的变态反应性疾病几乎都有效。适应症：抑制免疫，促进孕囊着床。预防狼疮、干燥综合征、典型、不典型抗磷脂综合征、未分化结缔组织病等出现的生化、胎停、不着床。用法用量：建议上午7-8点左右口服，空腹最好，因为早上8点-10点为人体糖皮质激素分泌高峰期，同时服药能够增加药物的疗效。部分人会抑制排卵，所以建议在排卵后服用。在服用期间也可以同时加上钙片，预防钙的流失。定期监测血糖，备孕期间服用最好在排卵后使用。具体用法用量谨遵医嘱。注意事项：（1）激素药可影响排卵和月经。（2）上午８点服用，不与环孢素同用。（3）使用此药，可能会导致缺钙和骨质疏松，所以用药三个月后可以查骨密度，并补充维生素D和钙剂以防止骨质疏松。（4）定期监测血压、血清电解质、血脂、血糖、尿糖或糖耐量试验(尤其是有糖尿病或有糖尿病倾向者)。（5）用药每日2片以上，且超过两周以上者一般建议不要突然停用，要按照医生的建议逐步减量。作用：（1）促进HCG的增长，优化胚胎，促进胎盘生长及代谢，提高反复移植失败患者胚胎着床率。（2）母-胎界面具有双向调节作用，既对免疫细胞具有抑制作用，也对滋养细胞功能有促进作用。（3）改善子宫内膜容受性。（4）促进人卵泡颗粒细胞、卵母细胞的生长发育，可提高卵子质量，直接影响排卵。适应症：（1）反复移植失败者。（2）反复生化妊娠者。（3）反复自然流产患者。（4）免疫性不孕患者。（5）子宫内膜薄、子宫内膜容受性不良患者。（6）HCG增长缓慢或翻倍不足患者。（7）胚胎生长缓慢患者。（8）孕早期CA125增高患者。用法用量：（1）吉赛欣、短效瑞白类：注射部位:皮下注射，建议尽量选择上午注射。具体用法用量谨遵医嘱。（2）长效瑞白（新瑞白）/津优力/久立/拓培非格司亭（珮金）类：皮下注射，1支长效瑞白（新瑞白）/津优力/久立/拓培非格司亭（珮金）一般情况下维持效力长达10-14天，这期间仅需注射一次，后续需要再次使用请按照医生的要求。具体用法用量谨遵医嘱。注意事项：使用粒细胞集落刺激因子后，血常规检查表现为白细胞数明显增高，以中性粒细胞为主，并不是有感染发生。停药后经过24~48小时，白细胞数就会明显下降，恢复正常水平。无特殊情况，定期监测血常规，注射后多喝水帮助代谢即可。作用：（1）直接或间接抑制细胞毒性T淋巴细胞功能或活性。（2）通过直接或间接抑制B细胞（抑制T细胞功能而间接影响）。（3）降低NK细胞比例和毒性。适应症：（1）反复试管移植种植失败或反复生化。（2）既往有免疫异常导致的子痫前期而再次妊娠。（3）免疫异常导致的子痫前期。（4）有明确的自身免疫病如系统性红斑狼疮等。（5）顽固性免疫相关性血小板减少。（6）其他难治性复发性免疫相关性不良妊娠，经其他常规治疗无效。（7）某些特殊的指标异常：如孕早期的HCG增长不良怀疑免疫因素所致；NK细胞比例高和毒性高排除感染等其他因素所致。用法用量：建议用奶制品或者果汁服用吸收会更佳。具体用法用量谨遵医嘱。注意事项：（1）感冒期间可以按照医生的建议停用。（2）服用本品期间禁食柚子类(葡萄柚或者西柚之类的)。（3）定期复查肝肾功能、血压、血脂，并关注血钾和血镁水平，因环孢素有一定的肝肾毒性，还可引起血压和血脂增高。但通常发生率不高，且减量或停药后可以恢复。（4）有些药与环孢素联用，会降低其疗效，如结核药、抗惊厥药、抗癫痫药、抗糖尿病药（曲格列酮）、护肝药（联苯双酯）等作用：阻断免疫反应、抑制血小板聚集、降低抗磷脂抗体、防止复发性流产、抗凝和预防子痫等作用。适应症：抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎和未分化结缔组织病等用法用量：建议餐后30min服用，减少对胃黏膜的刺激。其通过乳汁分泌的浓度<1%，认为是可以用于哺乳期。具体用法用量遵医嘱。注意事项：（1）开始服用本品3-6个月进行眼底筛查、心电图、关注血糖情况。（2）建议进行定期查血常规。作用：（1）提高受精卵着床率。（2）改善胎盘功能。（3）降低前列腺素水平，抑制子宫收缩，预防早产。（4）提高受精卵着床率，可替代天然孕酮。（5）降低催产素水平。（6）可延长孕周：增加HCG分泌、增加孕酮、抑制宫缩、维持胎盘正常功能、确保子宫处于静止和镇静状态适应症：先兆流产、复发性流产、先兆早产等。用法用量：口服，70%在肝内代谢，30%以原型从肾排出。具体用法用量遵医嘱。注意事项：（1）这类人群不能用：严重肝功能障碍、既往妊娠患有妊高症或感染疱疹病毒者。（2）多力姆可降低糖耐量，糖尿病孕妇慎用，应定期测定血糖水平。作用：免疫球蛋白可以帮助患者调节免疫反应，使身体处于更适合孕育的免疫状态。它是一种被动免疫疗法，免疫球蛋白内含有的大量的抗体输给受者,使之从低或无免疫状态很快达到暂时免疫保护的状态。适应症：常用的不良妊娠类型是：（1）NK细胞比例和毒性增高或血清TNF-α水平明显增高者；（2）毛膜下出血或血肿；（3）免疫性宫内生长迟缓或羊水偏少；（4）封闭抗体阴性，反复试管不着床的同种免疫异常；（5）难治性抗磷脂综合征。用法用量：静脉输注，根据具体病情而定，具体用法用量谨遵医嘱。注意事项：输免疫球蛋白前后，患者应注意：答：（1）了解自己是否对免疫球蛋白过敏或其他严重过敏的情况。（2）输注前化验是否确定免疫球IgA降低。（3）是否有乙肝病毒、丙肝病毒及HIV病毒感染情况；（4）检查药品是否冻结和结晶，如出现此情况不能使用。（5）到正规的医疗单位输注，不建议在家里注射。（6）输注前后，多喝水，输注过程中，密切观察。属于抗TNF-α生物制剂作用：（1）有降低NK细胞毒性和子宫内膜CD57细胞数量的作用。（2）对改善子宫内膜异位症、反复着床失败、早产、复发性流产、先兆子痫、胎儿发育迟缓和体内无菌性炎症也发挥着作用。适应症：（1）NK细胞活性高而静脉用免疫球蛋白失败的复发性免疫性不良妊娠(NK细胞毒性50：1大于15％)；（2）Th1:Th2比例增高，经淋巴细胞主动免疫治疗及静脉用免疫球蛋白治疗失败的复发性免疫性不良妊娠；（3）子宫内膜CD57数量增高的复发性免疫性不良妊娠；（4）子宫内膜异位症；（5）辅助生殖反复着床失败的复发性免疫性不良妊娠：美国Beer医生观察到，在备孕前接受抗TNF-α生物制剂治疗，移植受精卵后静脉输注免疫球蛋白，往往有较高的移植成功率，可增加着床的成功率，减少了自然流产的风险。 （6）因免疫异常导致卵子质量差：TNF-α可破坏卵子，导致卵子质量差，用抗TNF-α生物制剂治疗数月后，患者可能产生健康正常卵子；（7）基础用药无效的着床后HCG翻倍不佳的顽固性免疫性不良妊娠；（8）经硫酸镁、阿托西班、安宝等基础治疗无效的免疫异常性顽固性宫缩；（9）基础用药如阿司匹林和低分子肝素等治疗失败的难治性产科抗磷脂综合征。（10）与免疫相关其他类型的不良妊娠：长期不孕、卵巢早衰、胎膜早破、胎盘功能不全、羊水偏少和子痫前期等。用法用量：皮下注射，可选上臂外侧、腹部、大腿正面等。与低分子肝素避免同一部位的注射。具体用法用量谨遵医嘱。注意事项：（1）禁忌症包括活动性结核、乙肝病毒复制、重度心功能不全、严重脱髓鞘病变、各种严重感染或感冒、恶性肿瘤等。使用之前必查血尿常规、肝肾功、乙肝、结核、肿瘤标志物等。（2）使用后注意多休息几天，注意防护，避免感冒，尽量避免去人群聚集的地方。感冒期间停用。作用：（1）可以增强卵巢机能，能使女性的促性腺分泌细胞增加分泌。（2）可以预防孕早期流产和新生儿溶血性贫血的发生。（3）可以预防溶血性贫血，缺铁性贫血。适应症：预防和治疗维生素E和维生素C缺乏引起的疾病。用法用量：口服，具体用法用量谨遵医嘱。注意事项：（1）本品与肝素或华法林联用，可引起凝血酶原时间缩短或凝血酶原血症。（2）巴比妥类、扑米酮、水杨酸类药物可促使维生素C排泄。作用：（1）预防子痫前期、妊娠期高血压（2）增加胎儿的出生体重（3）促进胎儿大脑发育（4）促进胎儿视力发育（5）降低早产风险（6）可以调节孕妈情绪适应症：心血管疾病、高脂血症、关节炎、孕妇和哺乳期妇女用法用量：口服，温水送服，随餐或者餐后服用，整粒吞服，不可破开、压碎、溶解和咀嚼。具体用法用量谨遵医嘱。注意事项：（1）不要摄入过多，以免引起恶心反胃等不适。（2）肝肾功能差的患者不建议吃，吃鱼油可能会增加脏器的负担，导致病情更为严重。（3）对肉和其他海鲜过敏的人群不建议吃，防止过敏。（4）有出血倾向的人群不建议吃，因为鱼油有抗血栓作用，吃后可能会导致出血加重。

“精子DNA碎片指数（DFI）”是一个新的评价精液质量和预测生育能力的指标，主要反映的是精子遗传物质的完整性，DFI与妊娠率下降、流产率上升及复发性流产等相关。一般来讲，男性精子中的DFI超过30%，女性正常受孕的几率会明显降低，因为DFI高，不仅影响精子质量，就算成功受孕也会影响胚胎，导致胚胎在着床发育时出现问题，甚至在发育中期导致胎停育或自然流产。一、反复流产（胎停）男性首要检查——DFI精子和卵子结合，形成受精卵，进而发展成胚胎，而评估一个精子的质量我们需要通过它以下两个功能来分析：第一个功能：与卵子结合的能力我们主要是通过精子的数量、活力和形态等参数来评估。传统的精液常规检查，通过精子形态学检查来确定精子外观好不好（畸形率）；从活动能力上看，可以看看小蝌蚪跑的快不快，临床上就是看看精子的活动力怎样，也就是说精液中有一定数量的活力与形态正常的精子，就能和卵子结合成功。第二个功能：将父系的遗传信息传递到子代这个功能的评估，我们就是通过DFI来评估。精子在发生、发育和储藏过程中，其携带的遗传物质受到外界环境的损伤。那么，受精卵发育会出现问题，严重的可导致胎停、流产。所以有时，可表现为精液常规正常，而DFI升高明显，可能与精子DNA易于受损有关。DNA位于精子的细胞核内，类似鸡蛋的蛋黄。精子DNA损伤后，DFI高，看上去挺好的精子，可内部质量出了问题，会导致胚胎质量差，容易流产。所以说，流产不仅仅是女人的事，男人精子不好也会导致流产。精子内部的DNA是高度折叠的，比正常体细胞的DNA小6倍。精子就好比载人登月的宇宙飞船，宇航员就相当于DNA，好不容易飞船到了月球，可是宇航员健康出现了问题，DNA碎了，那么肯定就执行不了登月计划了，由于精子携带DNA的问题导致流产和不育。一颗好的精子，不只是体力好、游得快，形态正常，颜值高，还需要内部的遗传物质完整，内外兼修的精子，才能发育出优秀的下一代。以下我们就精子DNA碎片相关的其他热点问题与大家分享：二、DFI解析及热点问题解答问题1：什么是DFI？打比方说，鸡蛋有蛋黄，如果蛋黄碎了，那么这个鸡蛋是孵不出小鸡来的。DFI就是检测精子“蛋黄”完整性的重要指标，精子DNA完整性也是精子功能评价指标之一。问题2：为什么会出现DFI？一方面，精子独特的结构特点如单倍体和高精子核染色质密度等降低了精子细胞核DNA自身修复能力以及应对内外界环境有害刺激的能力；另一方面，从生精细胞分化、产生出功能正常的精子是一个很漫长的过程，精子在睾丸内生成，从精子发生到成熟经历五个阶段（生精细胞更新储备、增殖阶段、减数分裂、精子形成和精子释放），其中任何一个环节异常都可能会影响睾丸的结构和功能，如这个过程中受到或暴露于某些有害因素（如吸烟、高温、药物等）中，更容易造成精子发生过程中的遗传物质损伤和结构功能异常，使精子DNA完整性被破坏而产生断裂的DNA碎片，那么就会出现DFI明显升高。问题3：精子DNA损伤后可以修复吗？精子细胞DNA损伤具有一定修复能力，通过以下几种方式进行修复：如核苷酸切除修复、碱基切除修复、DNA错配修复、DNA双链断裂修复。但已经成熟了的精子由于没有细胞浆，无法进行自我修复，因此，精子会更加敏感，易受到内外环境因素造成损伤。但若成功受孕，卵母细胞功能强大（通过DNA内切酶与聚合酶等）可以修复损伤的DNA，则可以继续妊娠，否则发生胎停育或流产。问题4：DFI跟常规精液指标有相关性吗？有许多患者认为，我已经检查过了精液常规（精子浓度、活力）、形态都基本正常，不需要检查DFI了吧？其实精子DFI是独立于精液常规的一项特殊检测参数，反映了不同精子染色质构象的异质性。检测结果跟精液常规是没有绝对相关性的，也就是说即使精液常规完全正常的患者，精子DNA完整性也不一定是正常的，甚至DFI会是非常高的。问题5：那些男性需要检测DFI呢？不育症患者（无精症患者除外）；习惯性流产、胚胎停育患者的配偶；有不良生育史患者的配偶；为了优生自愿做检查者。问题6：如何看待DFI检测报告？临床中使用精子DNA碎片来衡量精子DNA的完整性，目前一致认为：DFI≤15%为正常；15%＜DFI＜30%为一般；DFI≥30%认为完整性较差。问题7：哪些因素会影响DFI？（1）不良的生活方式：吸烟、吸食毒品、熬夜、运动量减少、经常泡温泉或桑拿浴等不良生活习惯。有国外研究显示日均吸烟量大于20支或者有10年以上烟龄的男性，其精子DFI明显高于非吸烟健康男性，其精子活力及精子正常形态率也明显降低。（2）环境因素：水污染、电离辐射及某些暴露于特殊环境的人群。（3）疾病：高热、泌尿生殖系统感染、生殖系统肿瘤、精索静脉曲张等疾病。其中重点要介绍精索静脉曲张（VC）的影响，占比较大，已有临床研究发现VC患者的精子DFI较之于正常男性明显增高：①睾丸内温度增高，热死精子，精索静脉曲张可使睾丸温度升高，睾丸组织内CO2蓄积；②缺氧，闷死精子，精索静脉曲张造成的静脉血回流不畅可导致睾丸淤血缺氧，二氧化碳蓄积；③毒性物质的影响，毒死精子。精索静脉曲张时，肾上腺回流的血液可沿精索静脉逆流，将肾上腺和肾脏分泌的代谢产物如类固醇、儿茶酚胺、5-羟色胺等物质带入精索内静脉，导致睾丸内精子的成熟障碍；④高压，压死精子。精索静脉压升高导致睾丸灌注不足，妨碍睾丸的新陈代谢。（4）年龄：对于女性来说，35岁后生育能力开始下降，正常妊娠率下降和流产率升高；而对于男性，其生育力也是随着年龄的增加而减退的，睾丸、前列腺和附睾等器官会逐渐老化，精子活力、正常形态率会随之下降，高龄男性患者会因为氧化应激能力降低而导致DFI增高，与胚胎停育、流产率的升高均有关，并增加出生缺陷及引起子代异常的风险。（5）药物：激素类、化疗药物及免疫抑制剂等。循证医学研究表明叶酸缺乏会使甲基基团供应减少导致精子DNA损伤，叶酸缺乏引起DNA的畸变；同时也有研究发现，随着精浆中叶酸含量降低，精子DFI比例升高。问题8：DFI增高，如何治疗？（1）纠正不良的生活习惯，戒烟、戒毒、适度增加运动量、早睡早起、减少泡温泉与桑拿浴的频率与时间。（2）暴露于特殊环境的人群应有保护措施，如暴露于高温环境中应穿隔热服、暴露于辐射环境中应有防辐射服、暴露于有毒气体中应戴防毒面具。（3）手术治疗相关身体疾病，如显微镜下微创治疗精索静脉曲张，该技术先进，组织结构区分清晰，精确结扎扩张的精索静脉，结扎完全，具有效果更好、复发率更低、并发症更少的优点。（4）抗生素治疗生殖腺体感染和炎症。某些抗生素对泌尿生殖系统感染具有良好的治疗效果，但需要注意药物的生殖毒性以及对精子的发生、成熟造成的不良影响和使用周期。（5）抗氧化类：维生素E、维生素C、左旋肉碱等药物具有良好的抗氧化作用，也有助于降低DFI。这些治疗，有助于患者成功生育健康的宝宝。同样需要注意药物的副作用及使用周期。研究证明对精索静脉曲张患者进行抗氧化治疗后，精子DFI可有明显降低。近些年来在临床上的抗氧化治疗药物中，左卡尼汀常被作为一种有效的抗氧化剂应用，左卡尼汀在体内微环境中可清除过多活性氧，使精子脱离氧化损伤，减少对精子遗传物质的破坏。（6）中成药：中药治疗精子DNA损伤有优势，研究证实，药物治疗可以明显改善精子DNA的完整性，提高精液质量，增加不育症患者配偶的受孕成功率。（7）辅助生殖技术：经睾丸穿刺获取精子降低DNA损伤，避免排精附睾损伤；单纯的DFI增高的患者，经积极治疗基础疾病无明显好转，可以选择宫腔内人工授精（IUI）；DFI增高而伴有严重的少、弱、畸精子症患者，可以选择卵胞浆内单精子显微注射技术（第二代试管婴儿），术前对精子的优化处理，可以较好的“筛除”DNA碎片指数高的精子，但仍存在流产风险。

菲菲（化名）历经4次自然流产，8次生化妊娠，从2018年我发现她真正的病因--染色体平衡易位开始计算，兜兜转转，时间又过了五年，是该给这个故事一个结尾了。想了解前情的姐妹，详阅读上篇《反复妊娠丢失12次（上篇）：隐藏在抗磷脂综合征背后的“黑手”...》反复妊娠丢失12次，揪出真正病因后咨询三代试管五年内，在得知自己真正的病因——染色体平衡易位后，她俨然像一位专攻流产的“医学专家”，在全面了解有关胚胎染色体问题的相关知识后，义无反顾选择咨询三代试管，然而一直没有配成可移植胚胎。什么是染色体平衡易位？平衡易位是人群中最多见的一类染色体结构异常，发生率约为1/500-1/200。这种表型正常的携带者，在形成配子的过程中，同源染色体片段互相配对，在第1次减数分裂期形成相互易位的四射体，在理论上可形成18种类型的配子，如与正常配子结合，则有88.9%（16/18）的胚胎为部分重复或缺失而发生早期流产；5.6%（1/18）为正常胚胎，5.6%（1/18）为平衡易位携带者，此部分胎儿出生后将来可能也会出现生育困难的问题。难道真是命运不公？世界对自己就真的那么苛刻？百思不得其解的菲菲，甚至想到了供卵。胚胎配成遇阻，几欲放弃之际又遇柳暗花明就在她选择不再和命运抗争，回归正常生活工作轨道的时候，意外就降临了。2023年2月她自然怀孕了，没有任何准备和用药。她第一时间来到我的门诊，化验结果出来，对比既往12次妊娠经历，这次的血值出乎意料的正常。原来的抗磷脂抗体全部阴性，其他的血液指标也全部OK。hCG（mIU/mL）2023年2月16日 1357.72023年2月20日 8291.2 2023年3月09日 123623.7那胚胎是正常的呢？还是不正常的呢？我和她都在纠结。纠结中的我不善罢甘休，既然是在等绒毛穿刺或后续的羊水穿刺结果来宣布胚胎的命运，我们为何不再提前一步呢？遗传同道听了我的想法，竟然提出免费给予我们帮助，于是进行详尽沟通后，菲菲和她老公非常爽快接受，他们也想早点知道命运的宣判。遗传同道加班加点，初步结论在孕7-8周出来了，正是我们大家期待的，大家都松了一口气。这次菲菲终于可以骄傲地走向产科，安心产检，按部就班NT，畸形筛查，糖筛（她没有选择无创和羊水穿刺）。一路绿灯，没有丝毫的波折，转瞬到了临产日，在所有人的翘首以盼中，2023年10月12日，小天使如约而至！此时此刻，我好想送给菲菲和菲菲宝贝一首歌：每个人心中都有一个梦那是一片灿烂的天空我们憧憬未来一起温暖牵手我会永远陪在你左右总有一段路途有时经历风雨风雨过后总会有彩虹我们一起走过我们一同欢乐……当然，还有很多和菲菲一样徘徊在求子之路上的姐妹们，你们不要伤心绝望，人生路上，跌跌撞撞，总有一段风雨，让我们变得坚强。

2023盛夏已至，休憩时看着窗外树木间的浮光掠影，以及树下熙熙攘攘因生育障碍前来就诊的年轻女子，记忆不自觉回转到11年前，想起了那个历经波折、流产12次才找到真正痛苦源头的女孩。菲菲（化名）找我看诊时才29岁，正值生育黄金期，却已经历了2次自然流产、2次生化妊娠。外院就诊查不到病因，于是找到我寻求解决方案。复发性流产的诊治我是擅长的，但彼时我和她都没料到，命运弄人，几度波折巧合，让寻因的过程变得那般不容易......2年内流产4次，真凶是抗磷脂综合征？像菲菲这样的情况，病历拿到手，我首先会着重看她过往本人的诊查记录，以及流产后有没有做胚胎染色体检查。前者有但不够全面，参考价值有限，后者很遗憾，因种种原因一直未能检查。基本情况29岁，身高158cm，体重48kg。妇科检查、既往史、月经史、家族史无特殊。主诉及现病史孕早期自然流产2次，生化妊娠2次。 第1次怀孕 2010年2月怀孕，停经70天，胚芽13mm，无心管搏动，未查胚胎染色体。 第2次怀孕 2011年6月怀孕，生化妊娠，无机会查胚胎染色体。 第3次怀孕 2012年1月怀孕，生化妊娠，无机会查胚胎染色体。 第4次怀孕 2012年4月怀孕，停经70天，胚芽2mm，未见心管搏动，曾用孕酮保胎。流产手术时留取样本准备行染色体检查，但未找到绒毛组织。菲菲4次流产，胚胎染色体一直没查或没机会查，我心里埋下一颗怀疑的种子；而回看菲菲过往在当地医院的检查单，只做过性激素、自身抗体以及封闭抗体检查，其中除封闭抗体阴性，其余均未发现异常。当务之急，是请菲菲完善病因筛查，以便更全面分析其复发性流产的可能影响因素。菲菲接受了我的提议，做相关辅助检查结果如下：辅助检查结果遗传因素：染色体核型分析女方46,XX；男方46,XY内分泌代谢因素：血糖（-），胰岛素（-），促甲状腺激素（TSH）：4.193，间隔6周复查TSH增高。抗甲状腺过氧化物酶自身抗体（TPOAB）（-）卵泡期性激素：促卵泡生成激素（FSH）8.61，促黄体生成素（LH）4.92，催乳素（PRL）22.89，睾酮（T）0.21免疫因素：抗β2-糖蛋白抗体IgM34.52RU/mL（参考范围0-20）；间隔6周复查：抗β2-糖蛋白抗体IgM28.35；其余抗体阴性。遗传性易栓症（-）解剖因素未见异常 初步诊断：• 复发性流产（4次）； 抗磷脂综合征（APS）？，• 亚临床甲减根据完善的辅助检查结果，我初步判定菲菲存在抗磷脂综合征、亚临床甲减，不排除其复发性流产与此有关，予针对性用药治疗。 治疗方案：• 优甲乐，每日1次，每次12.5ug，复查TSH正常后备孕；• 备孕当月：口服阿司匹林，每日2次，每次25mg；口服强的松，每日2次，每次5mg；皮下注射低分子肝素，每日1次，每次4100u。抗磷脂综合征是一种自身免疫疾病，主要症状为反复血栓形成，或反复病理妊娠发生，如：复发性流产、胎死宫内、早产等。本次菲菲诊断发现抗磷脂综合征，必须尽快诊治，否则很大可能会影响到她下一次怀孕，我叮嘱菲菲备孕期一定要按时用药，怀孕了就及时回来就诊。菲菲自是满口答应，领了药回去了，我看着她的背影陷入沉思：APS的问题固然是得解决，但导致菲菲屡次流产的“凶手”真的仅限于此吗？没能排查的胚胎染色体中，是否也隐藏着看不见的“黑手”？但夫妻染色体核型正常，菲菲也没有怀孕，想细查没有由头。我暗自替菲菲祈祷，希望她只有APS、亚临床甲减，用完药病情改善顺利怀孕，这样就最好了。但很遗憾，命运还是不肯让菲菲免去这几重波折！后续仍反复妊娠丢失8次，辗转揪出另一个幕后黑手经过一段时间的治疗，菲菲的病情有所改善，也传来了怀孕的消息，但没过多久，她伤心地告诉我：生化了！ 第5次怀孕：末次月经2012年10月20日；11月19日ß-hCG76.1；生化妊娠。菲菲不甘心，做了子宫输卵管造影：宫腔无特殊，右侧输卵管通而欠畅，左侧输卵管未显影；复查抗β2-糖蛋白抗体IgM42.09RU/mL；超声监测卵泡发现最大卵泡151514mm。我安慰菲菲，这次不行，下次还有机会，先稳定病情，把身体养好。菲菲内心受挫，听了我的话还是决定重整旗鼓，是个坚强的女孩。但后续一次又一次的生化，将她的志气打击到了谷底。 第6次怀孕 末次月经2013年7月31日，本科室来曲唑促排，其余治疗方案同前；ß-HCG最高46.99；生化妊娠。这次生化后菲菲做了宫腔镜诊刮+输卵管通液：弓形子宫，双侧输卵管通畅，内膜呈增生期改变；外院淋巴细胞免疫治疗（LIT）。 第7次怀孕 末次月经2013年12月5日，尿妊娠检测（IPT）弱阳性，生化妊娠。 第8、9、10次怀孕 治疗方案同前，均生化妊娠。2014年外院再次淋巴细胞免疫治疗。 第11次怀孕 末次月经2014年7月3日，意外怀孕。菲菲发现怀孕后开始用外院开的药：阿司匹林、低分子肝素、地屈孕酮、优甲乐、环孢素、免疫球蛋白（IVIG），随后来我院随访超声：停经45天的时候，超声显示宫内妊娠，头臀长3.3mm，能看见心管搏动；一周后复查，头臀长还是3.3mm，心管搏动缓慢。看到这个结果，菲菲内心绝望，决定放弃保胎。看着伤心欲绝的菲菲，我心有不忍，但还是诚恳地建议她查一下胚胎染色体，但心灰意冷的菲菲无心折腾，拒绝做胚胎染色体检查，我也只能尊重她的心情，让她先回家休息，调整心态。再次见面是次年3月，菲菲再一次怀孕。 第12次怀孕 末次月经2015年3月10日。紧张的菲菲自行要求用药：阿司匹林、低分子肝素、环孢素、羟氯喹、粒细胞集落刺激因子（CSF）、IVIG。但最终还是自然流产了。hCG上升到238之后增长缓慢，菲菲无奈之下放弃用药。连续12次妊娠丢失，菲菲突然想起了我提到过的染色体问题，但她没有选择做高分辨的染色体核型分析，而是选择在另一家医院复查夫妻双方染色体核型，结果显示：46，XX，男方：46，XY。另外复查了TSH1.878,抗β2-糖蛋白抗体IgM7.8RU/mL。没有发现异常，菲菲决定休息一段时间再做打算。而我则是在思考这其中的不寻常之处：有研究数据显示，APS治疗后的保胎成功率高达80-90%，但菲菲在后来的几次妊娠中都针对APS进行治疗，却都失败了。这种种迹象表明，致菲菲复发性流产的因素，很可能不止APS一个，而复查夫妻双方核型又是正常的......“染色体会不会异常”这个问题再一次出现在我的脑海中。有些染色体异常问题，普通的核型分析是有可能查不出来的，需要经高分辨的核型分析才可能发现。菲菲会不会也存在这样的情况？但这之后很长一段时间，菲菲销声匿迹，没有再来找我，具体真相为何我暂时无从追查，直到三年后，再次听到菲菲的消息，才终于揭开隐匿多年的谜底。原来，后续菲菲决定去国外行三代试管助孕，分别于2018年2月、3月行植入前胚胎非整倍体筛查（PGS），共获得6枚胚胎，均为非整倍体。于是我再次怀疑夫妇双方染色体存在异常风险，建议再次核查染色体，进行高分辨率染色体核型分析。这次菲菲答应了，最终结果发现女方为4和8号染色体的平衡易位。寻寻觅觅多年，终于揪出了另一个致菲菲反复流产的幕后黑手。总结过往种种，没能早点确诊，客观上确有多方因素的阻碍：1、未及时用上合适的筛查手段。菲菲两次查双方染色体核型均未见异常，不是因为没有异常，而是没用上合适的筛查手段。平常普通的G显带核型分析技术中，一套单倍体染色体带纹数仅320条，而高分辨核型分析可显示550-850条甚至更多的带纹，提高检出率。但如果要行高分辨核型分析，需要有相应指征，但很遗憾，连续12次流产，菲菲都没有检查胚胎染色体。2、流产后未及时查胚胎染色体。在菲菲的12次妊娠中，只有3次有机会检查胚胎染色体，其余均为生化妊娠。然而，第1次流产以为只是偶然，没有检查胚胎染色体，第4次怀孕清宫后未能找到绒毛组织，第11次由于太过伤心绝望，拒绝检查胚胎染色体，因此也错过了找到病因的机会。这也告诉我们，当发生流产的时候，有机会有条件我们一定要检查胚胎染色体，这为我们评估流产的病因提供重要而关键的线索，需要引起临床医生和患者的高度重视。菲菲的故事还在继续，找到致其复发性流产的另一个“幕后黑手”之后，情况又会有什么样的变化？（篇幅有限，我分成上下两篇，下篇再继续和大家讲述菲菲的故事）

   免疫球蛋白五项到底是个什么检查，相关指标又该如何解读呢？今天就来讲讲。   免疫球蛋白是一种存在于机体的血液和体液以及组织中的具有抗体活性的蛋白质，主要功能是抗病毒、抗细菌以及抗毒素。人体至少有5种免疫球蛋白，各自具有不同的免疫学功能，包括IgM，IgG，IgA，IgD和IgE。血清免疫球蛋白的正常参考值（不同试验室存在差异）IgM： 0.4-2.6g/LIgG： 7.0-16.6g/LIgA： 0.7-3.8g/LIgD： 0.01-0.04g/LIgE： 0.001-0.009g/LIgMIgM主要存在于血液和粘膜表面。是接种疫苗或感染病原体后最先产生的高效抗体，对发现早期感染意义非常大。IgM增高：见于病毒、细菌、寄生虫感染等早期，类风湿性关节炎、硬皮病、巨球蛋白血症等；SLE患者血清IgM水平可增高，并与疾病活动度呈正比。IgM降低：见于先天性和获得性免疫缺陷病、蛋白丢失性疾病如肾病综合征等。IgGIgG占总的免疫球蛋白的75%，是病原体感染后出现较晚的抗体，是免疫应答中最持久、最重要的抗体，在抗感染中起到主力作用。临床上为增强免疫力使用的被动免疫药物如注射用丙种球蛋白的主要成分就是IgG。IgG增高：见于各种慢性感染。如结核病、麻风；慢性肝病如慢性病毒性活动性肝炎、隐匿性肝硬化等；结缔组织病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征等。IgG降低：见于各种先天性和获得性无丙种球蛋白缺陷病、肾病综合征；使用免疫抑制剂（如环磷酰胺.皮质激素等）和放射线照射、甲状腺功能亢进、肌营养不良等。IgAIgA分为血清型和分泌型，血清型占血清免疫球蛋白总量的5%-25%，主要存在于血清中；分泌型主要分布在呼吸道粘膜、消化道粘膜和尿道粘膜等，是参与粘膜局部免疫的主要抗体。IgA增高：见于慢性感染、慢性肝病、多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、IgA肾病等；SLE患者IgA一般轻度增高。IgA降低：见于先天性和获得性免疫缺陷病，蛋白质丢失性疾病等。IgDIgD占血清Ig总量的1%，在血清中确切功能仍不清楚，其主要生理功能可能与防止免疫耐受及某些超敏反应有关。IgEIgE在血清中的含量极低，对寄生虫感染有重要作用，IgE会标记各种“不需要”的成分，充当免疫系统的“守门员”。总IgE不是特异性的标志物，不能用于诊断特定的疾病，而是提示某些“线索”，（潜在的可能性），如过敏、感染和某些慢性疾病的风险。IgE增高：见于过敏性疾病如过敏性鼻炎、外源性哮喘、变应性皮炎、慢性荨麻疹等；寄生虫感染，风湿免疫系统疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。IgE降低：见于先天性或获得性丙种球蛋白缺乏症、免疫抑制治疗。   在复发性流产诊疗中，通过免疫球蛋白检测可发现是否有免疫学异常，如果多项增高提示自身免疫病的可能如结缔组织病系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征等；或提示复发性不良妊娠可能与免疫相关，同时要结合临床表现。免疫球蛋白的异常降低在复发性流产的治疗中具有重要指导意义，如IgA<0.05g/L慎用免疫球蛋白,Ig降低注意是否药物治疗（如免疫抑制剂）的结果。参考文献：王振刚--风湿性疾病的实验室检查{J}。中国医刊。2005.40（7）：20-20董翔---中南过敏反应科--过敏原检测检验星空 

很多反复流产和胚胎停育的患者，自己在网上百度，或和其他病友聊天时，常常会听到一个名词“抗磷脂抗体综合症”，这是什么病？严重吗？为什么会引起胚芽不发育呢？有办法治疗吗？心里忍不住的会冒出很多的疑问。今天我们就带着患者的这些疑问来一一解答吧。深奥的医学原理和专业名词，大家看了都云里雾里，我们还是用通俗易懂的话来解释吧！胚胎的发育生长，就象一个种子（胚芽）种在土壤（子宫内膜）里，子宫动脉就是浇水施肥的水管。怀孕时需要水管（子宫动脉）足够通畅，提供充足的血供和氧供，否则种子（胚芽）容易枯萎。那抗磷脂抗体会有哪些危害呢？人体内的血管就像水管一样，血管内膜上覆盖着内皮细胞，是非常光滑的，这样能保证血流的通畅。如果人体的免疫功能发生紊乱，产生了抗磷脂抗体，这些抗体就会去攻击血管内皮细胞上的磷脂，血管壁越来越粗糙。这时候，各路神仙都会来凑热闹，包括血小板，也会赖着不走，凝血因子也来了，小血栓就形成了。就象水管壁上长了铁锈，管壁越来越小，最后把整个水管（小血管）都堵住了。血液再也无法流到胚胎，断了营养供应的胚胎宝宝只能枯萎了（胚胎停育）。此外，这些可恶的抗磷脂抗体还能通过与绒毛表面的磷脂结合，直接损害胚胎宝宝。听起来这么吓人，那这种病严重吗？有办法对付它吗？目前我们最常用的方法是小剂量阿斯匹林和/或低分子肝素治疗，其作用就是疏通血管，让血管内的淤泥（小血栓）不要形成，保持血管的通畅，让胚胎宝宝得到充足的血供和氧供。这些干预和治疗需要在患者怀孕前和怀孕时候就要开始，这样效果最好。如果怀孕了很久以后才开始治疗，就属于亡羊补牢了，效果会大打折扣。对于合并有其他自身抗体阳性或自身免疫疾病的准妈妈，除了阿司匹林和低分子肝素的治疗，根据情况还需要加用低剂量的强的松和/或纷乐（羟氯喹）的治疗。很多准妈妈很关心的是这些药要用多久啊？用到生吗？虽然过了早孕期（孕12-14周），胎儿如果发育良好的话，发生自然流产的风险要比早孕时减少，相对安全些，但也不是万无一失了。因为妊娠中晚期胎盘血管供应胎儿的营养，抗磷脂抗体同样会在胎盘的微血管里兴风作浪，形成血栓危害宝宝的，因为宝宝血供不足，吃不饱，会引起宝宝长不大（专业术语叫“胎儿宫内生长受限”），羊水过少，还容易引起妈妈发生子痫前期等严重的并发症。所以确诊抗磷脂抗体综合症的宝妈，我们建议孕期全程进行B超和验血（包括抗磷脂抗体，D-二聚体，血小板聚集率）监控，根据检验结果进行阿斯匹林和低分子肝素治疗，确保宝宝健健康康的长大到足月。我们一般建议36周停用阿司匹林，如果有肚子痛和阴道见红等早产迹象，应该马上停用。但停用阿司匹林后要数好胎动，如果有胎动异常，要及时去医院做胎心监护了解宝宝有没有缺氧的情况。在分娩前阿司匹林因要停用5-7天，低分子肝素停用24小时，让体内血小板功能和凝血功能恢复正常，让宝妈以最好的状态去迎接新生命的诞生。复发性流产专病门诊：徐汇院区：3号楼1楼，周四上午。奉贤院区：门诊2楼，周二下午。线上预约：关注“国妇婴掌上医院”公众号，选择“掌上云医”--“预约挂号”--“复发性流产”预约挂号