习惯性流产

01 孕期应用糖皮质激素有什么副作用？ 甲泼尼龙和强的松都属于糖皮质激素类，它们在胎盘中的代谢率高达90%，脐血浓度约为母体浓度的10%。在一项动物研究中，妊娠小鼠中应用糖皮质激素子代有腭裂畸形。 在人群中的研究表明，妊娠期糖皮质激素暴露母体胎膜早破、妊娠高血压的风险上升。 对于胎儿结局，一项病例对照研究中，妊娠期糖皮质激素暴露的662名婴儿里，唇裂为4.3%、腭裂为5.3%，显著高于正常人群。 要知道，一般人群唇腭裂风险才是0.1%，使用甲泼风险增加三四倍（即有统计的0.3-0.4%），10周是胎儿唇腭裂发育最敏感期，请尽量减少使用甲泼尼龙。 此外还有一些Meta 分析也表明在妊娠期使用糖皮质激素会增加子代腭裂风险。 但也有另外一些研究表明妊娠期糖皮质激素的暴露不会增加胎儿先天畸形的风险。 妊娠期糖皮质激素暴露是否增加胎儿先天畸形风险目前尚存在争议，有待更进一步的研究。对于妊娠女性而言应充分权衡利弊。 但在糖皮质激素急诊应用专家共识（2020）中，特别标明，建议任何情况下对孕妇使用糖皮质激素时需向患者交代可能的致畸风险，并保留好相关字据和文书。 02 都是糖皮质激素为什么孕期更推荐强的松 2017年欧洲皮肤病学论坛通过添加和评估了更多新数据证据，更新了《妊娠期应用糖皮质激素安全指南》。 指南认为只有10%～12%的强的松龙通过胎盘；地塞米松、甲基强的松龙和倍他米松几乎不被胎盘代谢，分别有67%、45%和30%影响到胎儿。 所以，一般我们这个圈子，孕前可以使用甲泼（即美卓乐），孕后一般使用强的松，也是为了确保妊娠安全，而且一般孕期使用强的松需控制在10mg以内，即两片强的松。 甲泼尼龙的胎盘透过率高于泼尼松龙，孕期使用泼尼松更加安全。这一结论与2016年英国风湿病协会指南一致。 指南推荐孕期可用泼尼松，并没有推荐孕期使用甲泼尼龙。 在林其德教授主编的中国第一本有关反复妊娠失败的经典著作《自然流产》一书中，1993年采用小剂量强的松（5mg/天即一片）和小剂量阿司匹林（25mg/天）治疗自身抗体阳性导致的反复妊娠失败，成功率已经达90%以上。 03 风险与机遇并存，但个人只有零与百分百 在付锦华老师早期公众号中记录过这样一个病例： 一位女士，临床医学博士，习惯性流产5次，在我这里治疗2次后仍然早期大量出血流产，第三次过来保胎，又出现出血的症状。 她过来对我说"主任我用了160mg的甲泼，已经不出血了" "你疯了，会导致唇腭裂的"我说。 "我宁愿有个唇腭裂的孩子，也比没有孩子幸福，我不要代孕"！ 我惊愕她的举动，但很理解她的心情。 "医学发展很快，我有几个女士唇腭裂的孩子都保留并结局很好，我不支持你自作主张的治疗，但我理解你！"我安慰说！ 现在孩子已经出生，查体健康，没有出现课本上说的畸形！ 这种做法非常有风险，请各位姐妹没有专业知识千万不要效仿，任何用药的风险轮到个人都只有百分百和零的区别，她没有出现，并不代表你不会有。?? 这就像走钢丝，一次没问题，但无法保证次次没问题，摆脱的方法可能就是不走这条路，但如果你已知风险，依然坚持，那唯有祝福。???????? ???? 还有姐妹曾经在群里说曾经在其他群看到甲泼可以刺激翻倍，真不知道谁告诉他们的说法，谁给他们的勇气！ 04 还有一些注意事项需要唠叨 请大家服药前一定一定务必要看一下药物说明书，不要开了药随口就吃，这是对自己健康的基本尊重。 甲泼不能与阿司匹林合用，否则会增加发生消化道并发症的风险，而阿司匹林可是我们这个圈子的第一大药类，所以你和阿司匹林一起吃了吗？ 甲泼不能与环孢素合用，有报道两者同时服用有引起惊厥的风险，因为上述两种药物会互相抑制对方在体内的代谢，群里有姐妹就两者一起吃了。 甲泼会增加糖尿病患者或胰岛素抵抗患者对胰岛素或口服降糖药的需求，所以如果你用甲泼，你的二甲双胍调整用量了吗？ 此外，甲泼容易引起身体钙质流失，所以使用甲泼的同时，我们需要同时使用含有维生素D3的钙剂，你注意了吗？

我的门诊常常有纵膈子宫、宫腔粘连合并习惯性流产的患者就诊咨询，大家常常认为把纵膈切除就一定不会流产了。 其实，子宫畸形并非一定会导致不孕不育。部分纵膈子宫患者可以正常妊娠、生育，甚至有一些患者在生育完成后才发现是纵膈子宫。但确实存在部分患者由于纵膈宽大影响受精卵着床，或宫腔容积受限出现反复流产、大月份不良孕产史、早产。一般来说，纵膈子宫不是导致不孕的原因。如患者既往没有不良孕产史，仅在孕前检查时发现子宫畸形，不是一定要选择手术治疗，可以行宫腔镜检查，评估纵膈的厚度、宫腔容积、子宫的容受性。若宫腔容受性尚可，可尝试妊娠，并在孕期内加强监护。如在孕期超声检查提示胚胎发育停止合并纵膈子宫，则建议在妊娠终止3月后选择宫腔镜手术治疗子宫畸形。 如患者既往有不良孕产史，超声检查发现纵膈子宫、子宫畸形、宫腔粘连等，并不建议直接宫腔镜手术治疗。原因是30%不良孕产是由于卵巢、输卵管、精液、染色体、免疫、宫颈机能不全等因素导致，因此建议患者在宫腔镜手术前经过生殖门诊、遗传门诊就诊咨询后，排除以上不良妊娠因素。然后进行宫腔镜手术治疗，从而提高手术治愈率，缩短治疗周期，真正达到治疗目的,实现孕育宝宝的美好愿望。

在复发性流产夫妇中，约1.9%-3.5%的至少存在一方染色体结构异常[1][2]，但高达45%流产组织中存在染色体结构异常[3]。在临床中，我们常常可以见到夫妻双方染色体正常，但流产胚胎染色体送检示异常的现象。今天，我们就此现象进行科普。 知识点一：夫妇染色体正常，流产胚胎染色体可能异常 胚胎是女方卵子和男方精子的结合体。卵母细胞提供一半母体的染色体（23条染色体），精子提供一半父亲的染色体（23条染色体），受精后形成含有46条染色体的胚胎。胚胎形成的过程包含了父母双方生殖细胞两次减数分裂、一次受精和后续N次细胞分裂。虽然这个过程非常的奇妙和精细，但是也还是会经常出错的，一旦出错就可能导致胚胎染色体异常。常见胚胎染色体异常包括染色体数目异常（染色体数目增加或缺失）和染色体结构异常（包括易位、倒位、缺失和重复等）。 知识点二：过早或过晚生育，胚胎染色体异常发生率均较高 女性最佳生育年龄为25岁至30岁。根据现有研究，在此年龄区间内检出胚胎染色体异常的概率最低。下图数据来自美国的一项纳入15169名女性的回顾性研究，发现当女性过早或过晚生育时，胚胎染色体异常风险可能会增加[4]。 为什呢过早或过晚生育会增加胚胎染色体异常风险呢？2019年，Science杂志对此进行了解释[5]。在少女（＜20岁）的卵细胞中，染色体着丝粒聚集力过强；在高龄（≥33岁）女性卵细胞中，染色体着丝粒聚集力过弱。这都容易导致卵子异常而进一步使胚胎染色体异常而最终发生自然流产。 知识点三：流产次数越多，胚胎染色体异常检出率越低 流产原因主要包括两方面：胚胎因素和母体因素。我们知道在一般人群中，约45%流产组织中存在染色体结构异常。但对于个体而言，流产次数越多，胚胎染色体异常的概率越低[6]。因此，对于多次自然流产的夫妇，我们不再建议反复测胚胎染色体，而更建议进行一些母体流产方面的检查。 参考文献 [1]Franssen MT, Korevaar JC, van der Veen F, et al. Reproductive outcome after chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: index [corrected]-control study. Bmj 2006;332: 759-763. [2]Flynn H, Yan J, Saravelos SH, Li TC. Comparison of reproductive outcome, including the pattern of loss, between couples with chromosomal abnormalities and those with unexplained repeated miscarriages. J Obstet Gynaecol Res 2014;40: 109-116. [3]van den Berg MM, van Maarle MC, van Wely M, et al. Genetics of early miscarriage. Biochim Biophys Acta 2012;1822: 1951-1959. [4]Franasiak JM, Forman EJ, Hong KH, et al. The nature of aneuploidy with increasing age of the female partner: a review of 15,169 consecutive trophectoderm biopsies evaluated with comprehensive chromosomal screening[J]. Fertility and Sterility, 2014, 101(3):656-663. [5]Gruhn JR, Zielinska AP, Shukla V, et al.Chromosome errors in human eggs shape natural fertility over reproductive life span. Science,2019, 365: 1466–1469. [6]Mayumi Ogasawara, Koji Aoki, Setsuo Okada, et al. Embryonic karyotype of abortuses in relation to the number of previous miscarriage[J]. Fertility & Sterility, 2000, 73(2):300-304.

单亲二体分为完全性和片段性两种。前者指的是两条完整的染色体，后者指的是一对染色体上的某一片段。本文列举的病例为片段性的单亲二体可能与反复流产有关。 ROH是指基因组一段区域内SNP只有纯合子而没有杂合子的状态；发生ROH的区段，其拷贝数可以是1拷贝、2拷贝或3拷贝，甚至更多；拷贝数为1的称ROH，又称杂合性缺失（LOH）。其最初是在肿瘤研究中发现缺少一个拷贝；后来LOH的概念被泛指到遗传病中；拷贝数为2的ROH，又称中性拷贝数的ROH，其产生涉及血系同源 IBD、近亲婚配以及UPD等原因。近亲婚配会造成多条染色体产生ROH区段，通过计算常染色体中ROH的比例可以推测父母的近亲关系。 染色体微阵列芯片(CMA)已成为遗传病临床诊断的重要工具之一，除可发现全基因范围内的拷贝数(CNV)变异，还可以发现基因组中纯合子状态区段ROH。 在临床工作中，遇到了几对夫妻，孕前一般检查没有问题，很容易自然怀孕，但怀孕后反复流产。做流产物的CMA检查，除了个别胚胎有染色体非整倍体异常外，发部分流产物CMA检查显示正常。为寻找流产原因，夫妻俩染色体检查正常，夫妻一方CMA结果异常，主要是中多条染色体（染色体序号无规律）杂合性缺失（LOH），即同源染色体的某个片段来源于同一亲本，也就是染色体片段的单亲二体（UPD）。每个杂合性缺失的片段大小不一，几个Kb到几十个Mb不等，致病性都是“可能为良性”。 再仔细询问家族史，CMA检查结果异常一方的父母为近亲结婚。在上辈非近亲结婚的反复流产的夫妇中，没有遇到这样的检查结果。也没有看到相关的文献。从减数分裂的角度看，这样的局部单亲二体在减数分离II时彼此分开了，不应该影响胎儿的正常发育。一个个体众多的染色体局部单亲二体会影响子代的发育？ 选择几个检查报告，供大家参考。 病例1 病例2 病例3

1、为什么会出现反复妊娠丢失？ 连续发生2次或以上自然流产者称复发性流产（RSA）。妊娠早期自然流产的病因较多，目前认为有遗传因素、解剖因素、免疫因素、内分泌因素、感染因素、血栓前状态等。其中遗传因素是导致复发性流产的主要原因，约占50%以上。事实上，如果没有分子诊断技术，大部分患者无法明确流产的根本病因。因此遗传检测对于明确流产的病因非常重要。 遗传因素包括染色体异常与单基因变异，其中染色体异常占主要原因，但单基因的因素同样不可忽视。在流产物染色体检测结果为阴性的病例中，检测基因的问题，有可能找到病因。 2、染色体与基因的关系是什么？ 染色体是基因的载体，它上面承载了很多个基因。人类总共有23对（46条）染色体，2万多个基因。就像一艘大船上有很多乘客一样，染色体好比是大船，基因好比是乘客，可以理解为2万多个乘客分布在23艘大船上。 3、基因检测可以解决哪些问题？ ① 母亲因素：叶酸代谢 叶酸是人不可或缺的元素，无论是对宝宝还是妈妈都有很大的好处。如果孕妇体内叶酸严重缺乏，可能会导致出现反复自然流产的现象。基因检测结果可以提示受检者叶酸代谢的情况，作为指导临床合理用药的重要参考指标，提高药物疗效及安全性。 ② 母亲因素：基因突变影响胎儿发育 母亲体内良好的孕育环境是胚胎健康成长的温床，如果母体环境出现了问题，则会影响卵子质量或胚胎质量，导致胎儿发育异常或死亡。基因控制着细胞有条不紊的工作，维持着体内代谢的正常进行，这种环境是有利于胚胎发育的。但如果某个基因出现了问题，会使母体的环境变得恶劣，这对胎儿生长与发育极为不利。通过对母亲进行基因检测，就是要在众多基因中找到那个“破坏分子”基因，在明确反复流产的根本原因后，进行有针对性的治疗，改善母体的内部环境，从而帮助下一次正常生育。 ③ 双方因素：隐性遗传病 人类的基因是成对出现的，一个来自父亲，一个来自母亲。对于隐性遗传病，单个基因的变异不会发病（携带者），两个基因同时变异，才会导致疾病的发生。如果夫妻表型正常，但为同一个致病基因的携带者，则后代会有1/4的概率患病。在这些隐性遗传病中，有些疾病会影响到胎儿的发育，导致畸形胎甚至流产。通过夫妻双方的基因检测，可以明确夫妻两人致病突变基因的携带情况，帮助夫妻找到反复流产的原因，预判生育遗传病患儿的潜在风险。针对严重的单基因遗传病，可以采用第三代试管婴儿（PGT）的方式进行遗传阻断，从而帮助夫妇生育健康的孩子。 4、如何进行基因检测？ ①叶酸基因检测主要检测母亲MTHFR基因多态性，从而指导叶酸合理用药，对于防治复发性流产发生与发展有重要意义。② 母亲基因突变影响胎儿发育的相关检测，所涉及的基因比较多，包括：PATL2、TUBB8、TRIP13、WEE2、BTG4等等，单独检测女方。③ 双方因素隐性遗传病的筛查需要男女双方同时检测，检测范围包含目前大部分隐性遗传病的已明确的致病位点，未报道的或意义不明的基因变异不在检测范围之内。 案例一： 怀孕12周的赵女士因肚子疼痛难忍去医院就诊，医生诊断为先兆流产。在排除内分泌或免疫功能异常等因素后，医生怀疑她有可能是叶酸代谢相关基因的问题。通过基因检测结果提示，赵女士对叶酸吸收及代谢存在障碍，这可能是她先兆流产的相关原因。虽然错过了补充叶酸的最佳时机，但检测结果对赵女士的后续治疗和再生育有重要意义。经过一周的治疗，她的病情明显好转。 案例二： 小张夫妇结婚5年多，女方怀孕三次均未能成功生育。其原因是胎儿均为胚胎畸形，超声提示多指/多趾畸形，脑膨出。对此，小张夫妇感到十分痛苦。最后一次畸形胎儿组织进行了染色体检测，结果正常。小张夫妇也进行了染色体检测，均未发现异常。医生同时也排除了其他相关因素，最后怀疑是单基因的问题，对夫妇二人做了不良妊娠史的相关基因检测，结果发现男女双方均是8型Meckel综合征致病基因的携带者。后来根据这一基因检测结果，医生通过第三代试管婴儿的方法，帮助小张夫妇成功生育了一个健康的孩子。