习惯性流产

经常会有人问我，为何你们科室叫生殖免疫科？而不叫流产科、保胎科、内分泌科？仔细回想，其实人生有很多偶然和必然，任何一段走过的路都是今后的宝贵财富。博士期间我有幸跟随我国妇产科生殖免疫的创始人林其德教授学习，亲眼目睹仁济西院内面带焦灼无奈而又满怀期盼的患者和家属，他们提前好多天，披着军大衣、带着小凳子，为的就是等着挂林教授明天后天的号，为的就是想顺顺利利把孩子生下来，不再反复流产。我也意识到这部分病人和家属的不易，而一位医生哪怕医术再卓越，也无法解决这么多病人的需求。博士毕业来到一妇婴，在时任院长段涛教授的支持和鼓励下，我单枪匹马开设了“习惯性流产”专病门诊。短短几年时间，我帮助很多自然流产五次、六次，甚至十次以上的女性圆了做妈妈的梦（搜索阅读《苦尽甘来》、《只要你愿意，我们风雨兼程》），一传十、十传百，越来越多习惯性流产的女性从天南海北来到一妇婴寻求治疗。我孤军奋战到极限，段涛院长亲自坐镇，提出组建团队，分级诊疗，建立亚专科。但科室名字该怎么取？我纠结良久。导师说过：其实人体免疫系统会排斥外来物，就像移植排斥。正常妊娠状态时，母亲的免疫系统会保护胎儿，不会排斥胎儿这种半同种异体移植物，这是一个免疫平衡状态。倘若这种免疫平衡状态被打破，母体就会排斥胚胎的着床、植入，影响正常妊娠的建立，所以有些人就表现为不孕、自然流产、胎死宫内等等情况。这就是广义的“生殖免疫学”。于是，在段涛院长的推动下，科室正式命名为“生殖免疫科”，诊疗的患者群体主要是：不孕不育、胚胎移植失败、生化妊娠、复发性流产、胎儿宫内发育迟缓、羊水减少、胎死宫内等在求子之路上遇到重重困难的女性。“不孝有三，无后为大”，我们为了帮助这些焦虑和心碎的女性，会细致系统全面帮她们梳理病史，病因筛查，明确诊断后进行精准规范的治疗。现在已经形成门诊、超声和实验室诊断，集医疗、教学、科研和互联网医疗于一体的10人以上年轻团队。 随着近些年来环境因素和生活方式的改变、生育年龄的延迟，这部分群体的发病率逐渐呈现上升趋势，保胎门诊和“生殖免疫”门诊在大大小小的医院也如雨后春笋般涌现。但是 “生殖免疫”这个名字逐渐被大众狭义化，部分医生认为“生殖免疫”就是看免疫问题，很多患者也是趋之如骛，经常会要求查查免疫。医生，试管医生让我来查免疫！医生，早产医生让我来查免疫！医生，我什么都查了，你帮我查查免疫，我到底有没有免疫问题？医生，你说我没有免疫问题，那我问题出在哪里？医生，我所有免疫的用药都用了，怎么还是失败了呢？......其实，不孕不育、胚胎移植失败、生化妊娠、复发性流产、胎儿宫内发育迟缓、羊水减少、胎死宫内等这些患者的病因实在是太复杂，可以包括遗传、内分泌、解剖结构、感染、免疫和易栓等因素，“免疫”其实只是原因之一，占比20%左右，不是每个人都有免疫问题，不是每个人都要免疫治疗。而是要通过系统病因筛查，明确诊断后进行精准治疗，才能保障母亲不会排斥半同种异体移植物——胎儿这样的一个人类奥妙的“生殖免疫”事件。因此，你我她的经历相同，但具体的病因有相同、也有不同，不是每个患者都要吃阿司匹林、强的松、羟氯喹，也不是每个患者都要注射低分子肝素和免疫球蛋白。所以，希望大家能够理性看待“生殖免疫”，不要把“生殖免疫”妖魔化和神化！

随着受精卵的着床，标志着妊娠的开始，母体的血流动力学会发生巨大的变化，妊娠期胎儿的生长发育依赖于母体的血液供应，妊娠早期母胎之间形成子宫-胎盘循环，保证胎儿的正常发育，所以子宫动脉的血液循环则显得至关重要。一子宫动脉与不良妊娠结局的病理生理子宫血供来源于子宫动脉及其分支，包括供应子宫肌层的弓形动脉及子宫内膜的螺旋动脉；子宫动脉为女性子宫提供养分，在孕期子宫动脉血流循环的正常运行对于妊娠则至关重要。成功的妊娠依赖于在母体与胎儿之间适当转运氧气、营养和废物，对这一点至关重要的是在妊娠早期子宫-胎盘循环空间（UPCS）的滋养层介导的发育过程，UPCS是氧气和营养交换发生的位置，在UPCS形成过程中，移出血管的滋养细胞侵入螺旋状动脉壁，将它们从小口径、高阻的血管转变成宽口径、低阻力的血管，这些血管将血液输送到低气压的绒毛间隙。其形成包括滋养层入侵和螺旋动脉重塑，分为两个阶段，第一阶段发生在8-10周，第二阶段发生在14-16周，UPCS的发育不足进而会导致了胎盘的阻力增加，从而导致子宫动脉阻力的增加。在正常妊娠中，子宫动脉的阻力随着妊娠的推进而减小，获得低阻力循环的失败与随后的妊娠不良结局的风险相关。受损的胎盘与螺旋动脉的滋养层入侵失败或不足有关，从而增加了子宫动脉血流的阻力。子宫-胎盘循环处于高阻力状态将导致广泛的内皮细胞损伤，损害血管的完整性，并在小动脉中形成动脉粥样硬化的过程，最终导致血管闭塞、局部缺血坏死，进而导致胚胎停止发育、子痫前期、胎儿生长受限等妊娠不良结局的发生。二子宫动脉与不良妊娠结局病理状态下，滋养细胞对胎盘螺旋动脉的侵蚀受到抑制，子宫肌层螺旋动脉保持原状不扩张或轻度扩张，母体血流通过血管所受阻力较正常妊娠大，单位时间内注入绒毛间隙的母体血流少，影响胚胎的生长和发育，RI和S/D处于高水平状态，易导致胚胎停止发育、妊娠期高血压疾病，胎儿生长受限，羊水过少等并发症。病历分享郭女士，33岁，胚胎停止发育2次；第一次：2021年5月孕7周，有卵黄囊胎芽胎心，胚停后行药流+清宫术；第二次：2023年4月孕6+周，有卵黄囊、无胎芽胎心，自然流产。此次怀孕末次月经2023年10月25日，11月23日查血HCG94.2mIU/ml提示怀孕，遂来我院要求妊娠监督，防止流产再次发生；11月29日孕35天彩超示双侧子宫动脉19.15，给予中药丹川颗粒口服并嘱其适量活动；12月5日孕41天复查彩超示双侧子宫动脉20.44，停用丹川颗粒改为丹参川芎嗪注射液100ml静脉输液；12月8日孕44天复查彩超示双侧子宫动脉21.25，继续给予丹参川芎嗪注射液100ml静脉输液，同时加用鲁南欣康20mg阴道上药3天；12月11日孕47天复查彩超示双侧子宫动脉13.37较前明显下降，停用丹参川芎嗪注射液；此后多次复查彩超双侧子宫动脉均在正常范围内波动；同时监测血HCG翻倍佳，峰值达189437mIU/ml；具体情况可看上图三总结妊娠期胎儿的生长发育依赖于母体的血液供应，母体的血液供应决定了胎盘的供血供氧，所以胎儿的正常发育完全依靠子宫动脉的血液循环。孕前或孕早期监测子宫动脉是很重要的，若发现子宫动脉阻力高，及时给予药物对症治疗，可提高胚胎着床率，改善不良妊娠结局的发生率。参考文献：【1】子宫动脉预测妊娠不良结局及并发症的进展卢磊刘继红代树花【2】早孕前、后子宫动脉血流与妊娠结局相关性研究李绅王美耿顺玲付锦华

复发性流产，病因错综复杂，其中遗传因素是重要原因之一，临床常用染色体核型分析检测作为遗传因素的筛查，被临床医生视为染色体疾病诊断的“金标准”。但我们在工作中遇到出现多次胎停，而夫妇双方染色体核型正常，我们该如何给予合理咨询和备孕指导呢？下面分享一个病例患者李女士第一次，2014年自然怀孕，孕6+周可见胎芽胎心，胎停后行清宫术；第二次，2016年自然怀孕，孕6+周可见胎芽胎心，胎停后行清宫术；随后于2016年在外院完善了基础筛查，其中夫妻常规染色体（320条带）为46，XX/46,XY,男方染色体报告如下：第三次，2018年7月行ICSI助孕，孕11+周，胎停后行清宫术。孕后曾在某三甲医院治疗用药：肝素、ASA、CSF。胚染：5号染色体5q35.2-q35.3处缺失4.29Mb区域；第四次，2019年8月行ICSI助孕，孕11+周，胎停后行清宫术。孕后曾在某三甲医院治疗用药：肝素、ASA、CSF、IVIG，未行胚染检查；第五次，2022年3月自然怀孕，孕19周因羊水穿刺CNVs诊断：5号染色体4.32Mb缺失，致病性；20号染色体5.70Mb重复，可能致病性，孕25+周行引产术。报告如下：回顾病史高度怀疑夫妻双方染色体存在平衡易位风险。夫妇双方进行了“高分辨率染色体核型分析”，明确男方染色体核型分析：46,XY,t(5;20)(q35.2;p12.3)。结果如下：回看两次胚染结果，专门针对5号、20号染色体仔细检查，建议行FISH进一步检查。结果如下：检测结果显示女方未见异常，而男方为5号染色体长臂与20号染色体短臂相互易位，明确男方染色体平衡易位携带，指导李女士行PGT助孕。2023年8月、10月取卵2次共获得21枚囊胚，级别非常优秀，但经过PGT筛查，获得3枚可移植胚胎（1枚正常胚胎，2枚5号和20号染色体异位携带者胚胎）。染色体平衡易位是指染色体的片段发生位置改变，但遗传物质总量没有发生改变的情况。因遗传物质其总量无变化，大多数无临床表型，但平衡易位携带者的生殖细胞在减数分裂过程中往往会形成不正常配子，从而导致非平衡易位，造成胚胎染色体异常，出现反复流产、死胎或生育畸形胎儿。染色体平衡易位是常见的染色体结构异常，发生率约为1‰-2‰。理论上来说，两条平衡易位携带者的生殖细胞在减数分裂过程中会形成18种不同类型的配子，与正常核型配子结合可形成18种合子，其中1种为完全正常，1种为平衡易位携带者，其余16种均为部分三体、单体或单体合并三体型等。除完全正常和平衡易位携带者可正常发育外，其余类型合子均会导致流产、死胎等不良妊娠结局。易位携带核型的子代到了育龄期，将面临和亲代同样的生育困扰。所以，患者李女士是不幸的，但又是幸运的，能够筛选出3枚可移植胚胎。荧光原位杂交fluorescenceinsituhybridization，FISHFISH技术是一种重要的非放射性原位杂交技术，出现于20世纪70年代末的遗传学实验技术。根据碱基互补配对原则，通过特殊手段使带有荧光物质的探针与目标DNA接合，最后用荧光显微镜即可直接观察目标DNA所在的位置。FISH优点能够检测染色体结构变异，可以较容易地检测出缺失、附加或替换的染色体。能够用于识别染色体重组、断裂点分布、鉴别染色体外核物质的起源。可检出亚端粒或染色体其他部位（如已知微缺失综合征部位）的异常。一直以来，染色体核型分析技术被认为是确诊染色体畸变的“金标准”，也是诊断染色体疾病的一线首选方法，但其检测周期长、分辨率较低，无法检出5Mb以下的基因组拷贝数变异（CNVs）。对于过小片段（小于3-5Mb)的染色体平衡易位，可以通过FISH检测进行验证，弥补了染色体核型检测技术的壁垒。FISH缺点无法对整个基因组进行筛查，该技术要建立在已知的核型或芯片分析基础上分析，是一项靶位点限制性技术。所以，对于未知的染色体异常，FISH技术则无能为力。医学检验，没有十全十美的检测技术，针对胚胎出现的染色体异常的结果，针对性进行遗传相关检测，进一步分析，以弥补“金标准”的不足之处，指导科学备孕。通过李女士的病例，我们建议复发性流产病友，重视遗传咨询，夫妇染色体核型正常，胚胎染色体异常的情况，真的很常见！文献参考：[1]吴新秀,李维芬,杨学煌等. 荧光原位杂交技术在不良孕产史患者诊断中的临床意义 [J]. 黑龙江医学,2016,40(05):408-409.[2]程世斌,朱韶华,贾春暘等. 一家系3例染色体平衡易位的遗传学分析 [J]. 中国优生与遗传杂志,2023,31(09):1899-1902.DOI:10.13404/j.cnki.cjbhh.2023.09.015[3]袁振亚,袁牧,黄晓洁等. 平衡易位携带者61个胚胎植入前遗传学检测周期的结局分析 [J]. 中国卫生标准管理,2022,13(21):40-45.[4]荧光原位杂交技术（fluorescentinsituhybridization,FISH）上海市胚胎源性疾病重点实验室 生殖遗传科 2019-05-17

    孕期对于许多准妈妈来说是一个充满喜悦和担忧的阶段，更不要说既往有过复发性流产的孕妈，在这个过程中，保胎药物的合理应用在很大程度上保证了母婴的安全。今天主要介绍一些常见的保胎药物以及在孕期中的应用。   具体包括低分子肝素、醋酸泼尼松片、粒细胞集落刺激因子（长效瑞白、吉赛欣、珮金）、环孢素、羟氯喹（纷乐/赛能）、烯丙雌醇片(多力姆)、免疫球蛋白、希敏佳、维生素EC颗粒、鱼油（脂肪酸）等。作用：（1）免疫调节作用：低分子肝素可抑制补体激活,减少免疫炎症（主要机制），结合抗磷脂抗体,减少血管内皮损伤，抑制中性粒细胞趋化及吞噬作用，抑制NK细胞功能,促进母胎界面细胞因子向Th2转化。（2）改善血循环:抗凝、抗血栓和促纤溶。（3）其他:促进滋养细胞增殖、侵袭和分化,减少凋亡;缓解高血脂,抗过敏和抗炎。适应症：易栓症，抗磷脂综合征（典型和非典型），深静脉栓塞，卵巢过度刺激综合征，多囊卵巢综合征，重度子痫前期，子痫，胎膜早破，胎儿生长受限，反复着床障碍，孕早期子宫动脉血流指数升高和HCG不翻倍，子宫内膜容受性差，羊水少，羊水栓塞，肝内胆汁淤积症等。用法用量：皮下注射，可以每天固定时间注射(任何时间段都可以)，如果每天1支(24小时1支)，如果每天2支(间隔8-12小时1支)，如果2天3支(早上1支，晚上1支，第2天中午1支，以此循环)，具体用法用量谨遵医嘱。注意事项：（1）若用药过程中出现或以前有过敏表现(全身荨麻疹或呼吸困难等)，要立即停药医院就诊。（2）早上刷牙出血不止和出血倾向者：根据医生建议减量或停用。（3）有胃十二指肠溃疡、脑出血中风、严重肝肾疾患、严重高血压和视网膜血管出血性病变者禁用。（4）用药5～8天可以复查血小板，如果发生血小板降低，需要听取医生建议更换其他种类肝素或减量处理。（5）每2周左右检查1次肝肾功（肝功异常者需要更加密切的监属于糖皮质激素药物作用：具有抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克、非特异性抑制免疫及退热等多种作用，可以防止和阻止免疫性炎症反应和病理性免疫反应的发生，对任何类型的变态反应性疾病几乎都有效。适应症：抑制免疫，促进孕囊着床。预防狼疮、干燥综合征、典型、不典型抗磷脂综合征、未分化结缔组织病等出现的生化、胎停、不着床。用法用量：建议上午7-8点左右口服，空腹最好，因为早上8点-10点为人体糖皮质激素分泌高峰期，同时服药能够增加药物的疗效。部分人会抑制排卵，所以建议在排卵后服用。在服用期间也可以同时加上钙片，预防钙的流失。定期监测血糖，备孕期间服用最好在排卵后使用。具体用法用量谨遵医嘱。注意事项：（1）激素药可影响排卵和月经。（2）上午８点服用，不与环孢素同用。（3）使用此药，可能会导致缺钙和骨质疏松，所以用药三个月后可以查骨密度，并补充维生素D和钙剂以防止骨质疏松。（4）定期监测血压、血清电解质、血脂、血糖、尿糖或糖耐量试验(尤其是有糖尿病或有糖尿病倾向者)。（5）用药每日2片以上，且超过两周以上者一般建议不要突然停用，要按照医生的建议逐步减量。作用：（1）促进HCG的增长，优化胚胎，促进胎盘生长及代谢，提高反复移植失败患者胚胎着床率。（2）母-胎界面具有双向调节作用，既对免疫细胞具有抑制作用，也对滋养细胞功能有促进作用。（3）改善子宫内膜容受性。（4）促进人卵泡颗粒细胞、卵母细胞的生长发育，可提高卵子质量，直接影响排卵。适应症：（1）反复移植失败者。（2）反复生化妊娠者。（3）反复自然流产患者。（4）免疫性不孕患者。（5）子宫内膜薄、子宫内膜容受性不良患者。（6）HCG增长缓慢或翻倍不足患者。（7）胚胎生长缓慢患者。（8）孕早期CA125增高患者。用法用量：（1）吉赛欣、短效瑞白类：注射部位:皮下注射，建议尽量选择上午注射。具体用法用量谨遵医嘱。（2）长效瑞白（新瑞白）/津优力/久立/拓培非格司亭（珮金）类：皮下注射，1支长效瑞白（新瑞白）/津优力/久立/拓培非格司亭（珮金）一般情况下维持效力长达10-14天，这期间仅需注射一次，后续需要再次使用请按照医生的要求。具体用法用量谨遵医嘱。注意事项：使用粒细胞集落刺激因子后，血常规检查表现为白细胞数明显增高，以中性粒细胞为主，并不是有感染发生。停药后经过24~48小时，白细胞数就会明显下降，恢复正常水平。无特殊情况，定期监测血常规，注射后多喝水帮助代谢即可。作用：（1）直接或间接抑制细胞毒性T淋巴细胞功能或活性。（2）通过直接或间接抑制B细胞（抑制T细胞功能而间接影响）。（3）降低NK细胞比例和毒性。适应症：（1）反复试管移植种植失败或反复生化。（2）既往有免疫异常导致的子痫前期而再次妊娠。（3）免疫异常导致的子痫前期。（4）有明确的自身免疫病如系统性红斑狼疮等。（5）顽固性免疫相关性血小板减少。（6）其他难治性复发性免疫相关性不良妊娠，经其他常规治疗无效。（7）某些特殊的指标异常：如孕早期的HCG增长不良怀疑免疫因素所致；NK细胞比例高和毒性高排除感染等其他因素所致。用法用量：建议用奶制品或者果汁服用吸收会更佳。具体用法用量谨遵医嘱。注意事项：（1）感冒期间可以按照医生的建议停用。（2）服用本品期间禁食柚子类(葡萄柚或者西柚之类的)。（3）定期复查肝肾功能、血压、血脂，并关注血钾和血镁水平，因环孢素有一定的肝肾毒性，还可引起血压和血脂增高。但通常发生率不高，且减量或停药后可以恢复。（4）有些药与环孢素联用，会降低其疗效，如结核药、抗惊厥药、抗癫痫药、抗糖尿病药（曲格列酮）、护肝药（联苯双酯）等作用：阻断免疫反应、抑制血小板聚集、降低抗磷脂抗体、防止复发性流产、抗凝和预防子痫等作用。适应症：抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎和未分化结缔组织病等用法用量：建议餐后30min服用，减少对胃黏膜的刺激。其通过乳汁分泌的浓度<1%，认为是可以用于哺乳期。具体用法用量遵医嘱。注意事项：（1）开始服用本品3-6个月进行眼底筛查、心电图、关注血糖情况。（2）建议进行定期查血常规。作用：（1）提高受精卵着床率。（2）改善胎盘功能。（3）降低前列腺素水平，抑制子宫收缩，预防早产。（4）提高受精卵着床率，可替代天然孕酮。（5）降低催产素水平。（6）可延长孕周：增加HCG分泌、增加孕酮、抑制宫缩、维持胎盘正常功能、确保子宫处于静止和镇静状态适应症：先兆流产、复发性流产、先兆早产等。用法用量：口服，70%在肝内代谢，30%以原型从肾排出。具体用法用量遵医嘱。注意事项：（1）这类人群不能用：严重肝功能障碍、既往妊娠患有妊高症或感染疱疹病毒者。（2）多力姆可降低糖耐量，糖尿病孕妇慎用，应定期测定血糖水平。作用：免疫球蛋白可以帮助患者调节免疫反应，使身体处于更适合孕育的免疫状态。它是一种被动免疫疗法，免疫球蛋白内含有的大量的抗体输给受者,使之从低或无免疫状态很快达到暂时免疫保护的状态。适应症：常用的不良妊娠类型是：（1）NK细胞比例和毒性增高或血清TNF-α水平明显增高者；（2）毛膜下出血或血肿；（3）免疫性宫内生长迟缓或羊水偏少；（4）封闭抗体阴性，反复试管不着床的同种免疫异常；（5）难治性抗磷脂综合征。用法用量：静脉输注，根据具体病情而定，具体用法用量谨遵医嘱。注意事项：输免疫球蛋白前后，患者应注意：答：（1）了解自己是否对免疫球蛋白过敏或其他严重过敏的情况。（2）输注前化验是否确定免疫球IgA降低。（3）是否有乙肝病毒、丙肝病毒及HIV病毒感染情况；（4）检查药品是否冻结和结晶，如出现此情况不能使用。（5）到正规的医疗单位输注，不建议在家里注射。（6）输注前后，多喝水，输注过程中，密切观察。属于抗TNF-α生物制剂作用：（1）有降低NK细胞毒性和子宫内膜CD57细胞数量的作用。（2）对改善子宫内膜异位症、反复着床失败、早产、复发性流产、先兆子痫、胎儿发育迟缓和体内无菌性炎症也发挥着作用。适应症：（1）NK细胞活性高而静脉用免疫球蛋白失败的复发性免疫性不良妊娠(NK细胞毒性50：1大于15％)；（2）Th1:Th2比例增高，经淋巴细胞主动免疫治疗及静脉用免疫球蛋白治疗失败的复发性免疫性不良妊娠；（3）子宫内膜CD57数量增高的复发性免疫性不良妊娠；（4）子宫内膜异位症；（5）辅助生殖反复着床失败的复发性免疫性不良妊娠：美国Beer医生观察到，在备孕前接受抗TNF-α生物制剂治疗，移植受精卵后静脉输注免疫球蛋白，往往有较高的移植成功率，可增加着床的成功率，减少了自然流产的风险。 （6）因免疫异常导致卵子质量差：TNF-α可破坏卵子，导致卵子质量差，用抗TNF-α生物制剂治疗数月后，患者可能产生健康正常卵子；（7）基础用药无效的着床后HCG翻倍不佳的顽固性免疫性不良妊娠；（8）经硫酸镁、阿托西班、安宝等基础治疗无效的免疫异常性顽固性宫缩；（9）基础用药如阿司匹林和低分子肝素等治疗失败的难治性产科抗磷脂综合征。（10）与免疫相关其他类型的不良妊娠：长期不孕、卵巢早衰、胎膜早破、胎盘功能不全、羊水偏少和子痫前期等。用法用量：皮下注射，可选上臂外侧、腹部、大腿正面等。与低分子肝素避免同一部位的注射。具体用法用量谨遵医嘱。注意事项：（1）禁忌症包括活动性结核、乙肝病毒复制、重度心功能不全、严重脱髓鞘病变、各种严重感染或感冒、恶性肿瘤等。使用之前必查血尿常规、肝肾功、乙肝、结核、肿瘤标志物等。（2）使用后注意多休息几天，注意防护，避免感冒，尽量避免去人群聚集的地方。感冒期间停用。作用：（1）可以增强卵巢机能，能使女性的促性腺分泌细胞增加分泌。（2）可以预防孕早期流产和新生儿溶血性贫血的发生。（3）可以预防溶血性贫血，缺铁性贫血。适应症：预防和治疗维生素E和维生素C缺乏引起的疾病。用法用量：口服，具体用法用量谨遵医嘱。注意事项：（1）本品与肝素或华法林联用，可引起凝血酶原时间缩短或凝血酶原血症。（2）巴比妥类、扑米酮、水杨酸类药物可促使维生素C排泄。作用：（1）预防子痫前期、妊娠期高血压（2）增加胎儿的出生体重（3）促进胎儿大脑发育（4）促进胎儿视力发育（5）降低早产风险（6）可以调节孕妈情绪适应症：心血管疾病、高脂血症、关节炎、孕妇和哺乳期妇女用法用量：口服，温水送服，随餐或者餐后服用，整粒吞服，不可破开、压碎、溶解和咀嚼。具体用法用量谨遵医嘱。注意事项：（1）不要摄入过多，以免引起恶心反胃等不适。（2）肝肾功能差的患者不建议吃，吃鱼油可能会增加脏器的负担，导致病情更为严重。（3）对肉和其他海鲜过敏的人群不建议吃，防止过敏。（4）有出血倾向的人群不建议吃，因为鱼油有抗血栓作用，吃后可能会导致出血加重。

琴没有孩子，有3次胚胎停育，每次都是怀在宫角。第三次又怀在宫角，2020年新冠疫情期间，在当地做了开腹宫角妊娠取胚术（当地医疗水平有限）。2023年10月又怀孕了，再次保胎，结果孕囊还是着床在宫角。慕名看了我的门诊，显示孕囊距离子宫浆膜层仅4mm，因为她没有孩子，所以只能期待着、祈祷着宝宝能够长到宫腔中间来一点。但是到孕11周还是子宫角部肌层非常薄仅2.8mm，琴非常担心子宫破裂，与丈夫商量好决定放弃这个总是在偏远角落的孩子！这个宝宝怀在宫角的位置，琴特别担心，虽然在我管辖的光谷院区妇科病区住院，但还是偷偷地跑到其他的大医院去看了一名专家，专家建议她行腹腔镜下切开宫角取出胚胎，因为清宫极易子宫穿孔。她回医院后告知了我其他医院专家的意见，琴已经35岁，如果她行腹腔镜下宫角切开取胚术，她必须等2年才能怀孕，而且以后怀孕子宫破裂的风险更大。我告诉琴，你的子宫可能是有畸形的，要不然不会每次都在宫角！清宫我有把握，在B超引导下清宫，穿孔的机会不大，但是组织残留的风险很大，残留可以等到清宫术后1-2月再行宫腔镜下残留物清除术，如果手术时间允许的情况下，可以宫腔镜下观察子宫形态，如果有弓形子宫，可以同时行整形术，避免下次怀孕在宫角，减少流产和子宫破裂的风险，半年左右就可以再次怀孕。我对琴说：“如果你相信我，我愿意和你一起承担风险！做好B超监测，及腹腔镜手术的准备”。琴想了想，接纳了我的建议。B超引导下清宫很顺利，出血很少。B超显示有残留组织，1个半月后她的HCG下降到正常，再次住院行宫腔镜检查，术中发现残留组织在宫角非常偏的位置，用勺钳分次钳夹才将残留组织弄干净，她的子宫果然是弓形子宫，宫底凸起约1cm，双侧宫角特别深，快速用剪刀将宫底修复整形，基本恢复正常。手术不到20分钟，盐水出入量已经相差1500ml，不能继续手术。原来，她胎停2次，4次宫角妊娠都是弓形子宫的问题!

抗磷脂综合征 （APS）是一种全身性自身免疫性疾病，其特征是血栓形成和妊娠并发症，伴有抗磷脂抗体（aPL）的持续存在。虽然抗凝治疗是APS的主要治疗方法，但在大约20%-30%的产科APS病例和超过30%的血栓性APS病例中失败。因此，除了抗凝剂之外，难治APS还需要其他治疗手段。近年来，对APS发病机制的了解不断加深，促使人们研究新的靶向治疗方法。多种发病机制被提出，如B细胞介导aPL的产生；补体激活；以及内皮细胞，血小板，中性粒细胞和单核细胞的刺激。基于APS的潜在机制，本文重点介绍了生物制剂作为APS潜在靶向药物的治疗进展。1.利妥昔单抗利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20的嵌合单抗。它在APS中的使用是基于B细胞在疾病发病机制中的关键作用。研究表明，利妥昔单抗可能降低aPL滴度，与B细胞调节作用相关。建议将利妥昔单抗用于APS，特别是难治性灾难性APS（CAPS）或具有非标准表现（如急性肾损伤和严重血小板减少症）的CAPS病例。经利妥昔单抗治疗后，难治性病例的aPL水平显著降低。即使没有抗凝，利妥昔单抗也被证明可以改善CAPS患者的肾功能和脑水肿。此外，利妥昔单抗已被证明可以改善APS的多种血管或非标准表现，包括动/静脉血栓形成，血小板减少，溶血性贫血，肺出血，CAPS和重叠综合征。此外，利妥昔单抗可使合并恶性肿瘤的APS患者受益。值得注意的是，在患有严重血小板减少症且常规治疗无反应的原发性APS孕妇中，妊娠12到15周每周给予利妥昔单抗会增加血小板计数，同时降低aCL滴度，成功妊娠。因此，利妥昔单抗可能控制疾病活动度并减少妊娠并发症，特别是对于难治性APS病例。局限性：利妥昔单抗的胎盘转移可影响胎儿和新生儿B细胞的发育，可能会增加感染易感性。因此，应在受孕前至少6个月停用利妥昔单抗。其他潜在并发症包括神经系统损伤，感染，动脉血栓栓塞事件复发以及罕见的严重骨痛。然而，长期研究表明，安慰剂和利妥昔单抗队列之间的不良反应是一致的，严重感染或输液反应不会随着时间的推移而增加。一般来说，利妥昔单抗不推荐作为CAPS患者的一线治疗，因为长期疗效或不良反应的不确定性，以及高成本。利妥昔单抗在aPL阳性患者中的广泛应用仍需要进一步研究。2.奥妥珠单抗    奥妥珠单抗是一种II型抗CD20单克隆抗体，可通过破裂溶酶体诱导有效的细胞死亡。既往研究表明，即使在存在过剩的B细胞激活因子(BAFF)的情况下，奥妥珠单抗也比利妥昔单抗更有效地诱导B细胞耗尽。这表明奥妥珠单抗可能是对利妥昔单抗耐药的APS病例的可行治疗选择。事实上，对利妥昔单抗耐药的APS和SLE患者对奥妥珠单抗治疗表现出显著的积极反应。局限性：奥妥珠单抗在难治性APS患者中作为利妥昔单抗的替代品是有希望的；然而，需要更大的临床试验和数据来证实潜在的不良反应。其对怀孕或受孕的影响目前尚不清楚。3.贝利尤单抗   贝利尤单抗是一种靶向可溶性循环BAFF的单克隆抗体，对SLE的两项随机安慰剂对照试验的事后分析证实了其在减少APS中aPL的有效性。贝利尤单抗可能有益于治疗血栓形成风险高的APS患者或具有微血栓形成表现的aPL阳性患者。此外，贝利尤单抗已被证明可显着改善对皮质类固醇和利妥昔单抗无反应的APS患者的血小板减少症。   局限性：有限的证据表明贝利尤单抗不具有致畸性，然而，目前的证据不足以完全支持其在怀孕时可用；因此，贝利尤单抗应该在受孕时停止使用。如果没有其他妊娠时适用的药物，贝利尤单抗可能被认为是治疗严重孕产妇妊娠疾病的一种策略。4. 依库珠单抗依库珠单抗是一种单克隆抗体，通过与补体蛋白C5结合，抑制末端补体成分C5a和膜攻击复合物C5b-9的产生。依库珠单抗可以改善难治性CAPS的结局。当利妥昔单抗和免疫球蛋白不能改善血小板计数和肾功能时，依库珠单抗可能是一种有效的替代补充剂。 在患有CAPS的患者中，依库珠单抗可预防APS复发并挽救肾移植后的移植肾。既往的病例报告显示，在怀孕期间使用依库珠单抗时，没有明显的胎儿或产妇并发症。最近，两名APS患者在怀孕结束时接受了依库珠单抗治疗，成功地预防了潜在的致命APS相关并发症。产后没有血栓形成、可检测到的器官损伤和感染性并发症，婴儿中检测到的依库珠单抗水平可以忽略不计。依库珠单抗可能是妊娠和分娩期间治疗APS的可行选择。然而，需要更多的研究来确保其安全性和有效性。局限性：目前，临床数据主要由病例报告等组成，可能包含显著的偏差。第16届国际APL大会工作组关于APS治疗趋势的报告强调了加用依库珠单抗治疗CAPS，难治性APS与TMA和产科APS的重要性。然而，一般aPL阳性患者是否会对依库珠单抗有效还有待证明。此外，在给予依库珠单抗时存在安全性考虑因素，包括脑膜炎奈瑟菌和其他微生物的感染。因此，患者应在依库珠单抗治疗前接种疫苗。5.肿瘤坏死因子-α拮抗剂APL可以通过刺激单核细胞来增加TNF-α的表达，这可能导致组织因子（TF）产生的增加。体外研究表明，TNF-α抑制剂阿达木单抗完全抑制单核细胞中抗β2GPI诱导的TF表达。对小鼠模型进行的研究表明，胎盘组织中TNF-α水平升高与胎盘异常和流产有关，阻断TNF-α可以改善内皮功能障碍并防止流产。在最近的一项病例系列研究中，18名对低分子肝素、阿司匹林和羟氯喹无效的产科APS女性接受了阿达木单抗或赛妥珠单抗治疗后，70%的患者产科结果良好。TNF-α抑制剂均耐受性良好，无不良反应。局限性：已有在抗肿瘤坏死因子治疗期间诱导APS的报道。虽然最近的指南表明抗TNF-α药物可以在整个怀孕期间安全使用，因为它们的经胎盘转运水平非常低，但要注意TNF-α抑制剂可能有潜在的不良反应。因此，这些药物的使用应仅限于APS的难治性病例。虽然抗凝仍然是APS治疗的基础，但是生物制剂的研究正受到极大关注。值得注意的是，生物制剂主要用于难治性APS或CAPS患者。 生物制剂在APS患者治疗中的应用 参考文献：YunZ,DuanL,LiuX,CaiQ,LiC.Anupdateonthebiologicsforthetreatmentofantiphospholipidsyndrome.FrontImmunol.2023May19;14:1145145.doi:10.3389/fimmu.2023.1145145. 

“精子DNA碎片指数（DFI）”是一个新的评价精液质量和预测生育能力的指标，主要反映的是精子遗传物质的完整性，DFI与妊娠率下降、流产率上升及复发性流产等相关。一般来讲，男性精子中的DFI超过30%，女性正常受孕的几率会明显降低，因为DFI高，不仅影响精子质量，就算成功受孕也会影响胚胎，导致胚胎在着床发育时出现问题，甚至在发育中期导致胎停育或自然流产。一、反复流产（胎停）男性首要检查——DFI精子和卵子结合，形成受精卵，进而发展成胚胎，而评估一个精子的质量我们需要通过它以下两个功能来分析：第一个功能：与卵子结合的能力我们主要是通过精子的数量、活力和形态等参数来评估。传统的精液常规检查，通过精子形态学检查来确定精子外观好不好（畸形率）；从活动能力上看，可以看看小蝌蚪跑的快不快，临床上就是看看精子的活动力怎样，也就是说精液中有一定数量的活力与形态正常的精子，就能和卵子结合成功。第二个功能：将父系的遗传信息传递到子代这个功能的评估，我们就是通过DFI来评估。精子在发生、发育和储藏过程中，其携带的遗传物质受到外界环境的损伤。那么，受精卵发育会出现问题，严重的可导致胎停、流产。所以有时，可表现为精液常规正常，而DFI升高明显，可能与精子DNA易于受损有关。DNA位于精子的细胞核内，类似鸡蛋的蛋黄。精子DNA损伤后，DFI高，看上去挺好的精子，可内部质量出了问题，会导致胚胎质量差，容易流产。所以说，流产不仅仅是女人的事，男人精子不好也会导致流产。精子内部的DNA是高度折叠的，比正常体细胞的DNA小6倍。精子就好比载人登月的宇宙飞船，宇航员就相当于DNA，好不容易飞船到了月球，可是宇航员健康出现了问题，DNA碎了，那么肯定就执行不了登月计划了，由于精子携带DNA的问题导致流产和不育。一颗好的精子，不只是体力好、游得快，形态正常，颜值高，还需要内部的遗传物质完整，内外兼修的精子，才能发育出优秀的下一代。以下我们就精子DNA碎片相关的其他热点问题与大家分享：二、DFI解析及热点问题解答问题1：什么是DFI？打比方说，鸡蛋有蛋黄，如果蛋黄碎了，那么这个鸡蛋是孵不出小鸡来的。DFI就是检测精子“蛋黄”完整性的重要指标，精子DNA完整性也是精子功能评价指标之一。问题2：为什么会出现DFI？一方面，精子独特的结构特点如单倍体和高精子核染色质密度等降低了精子细胞核DNA自身修复能力以及应对内外界环境有害刺激的能力；另一方面，从生精细胞分化、产生出功能正常的精子是一个很漫长的过程，精子在睾丸内生成，从精子发生到成熟经历五个阶段（生精细胞更新储备、增殖阶段、减数分裂、精子形成和精子释放），其中任何一个环节异常都可能会影响睾丸的结构和功能，如这个过程中受到或暴露于某些有害因素（如吸烟、高温、药物等）中，更容易造成精子发生过程中的遗传物质损伤和结构功能异常，使精子DNA完整性被破坏而产生断裂的DNA碎片，那么就会出现DFI明显升高。问题3：精子DNA损伤后可以修复吗？精子细胞DNA损伤具有一定修复能力，通过以下几种方式进行修复：如核苷酸切除修复、碱基切除修复、DNA错配修复、DNA双链断裂修复。但已经成熟了的精子由于没有细胞浆，无法进行自我修复，因此，精子会更加敏感，易受到内外环境因素造成损伤。但若成功受孕，卵母细胞功能强大（通过DNA内切酶与聚合酶等）可以修复损伤的DNA，则可以继续妊娠，否则发生胎停育或流产。问题4：DFI跟常规精液指标有相关性吗？有许多患者认为，我已经检查过了精液常规（精子浓度、活力）、形态都基本正常，不需要检查DFI了吧？其实精子DFI是独立于精液常规的一项特殊检测参数，反映了不同精子染色质构象的异质性。检测结果跟精液常规是没有绝对相关性的，也就是说即使精液常规完全正常的患者，精子DNA完整性也不一定是正常的，甚至DFI会是非常高的。问题5：那些男性需要检测DFI呢？不育症患者（无精症患者除外）；习惯性流产、胚胎停育患者的配偶；有不良生育史患者的配偶；为了优生自愿做检查者。问题6：如何看待DFI检测报告？临床中使用精子DNA碎片来衡量精子DNA的完整性，目前一致认为：DFI≤15%为正常；15%＜DFI＜30%为一般；DFI≥30%认为完整性较差。问题7：哪些因素会影响DFI？（1）不良的生活方式：吸烟、吸食毒品、熬夜、运动量减少、经常泡温泉或桑拿浴等不良生活习惯。有国外研究显示日均吸烟量大于20支或者有10年以上烟龄的男性，其精子DFI明显高于非吸烟健康男性，其精子活力及精子正常形态率也明显降低。（2）环境因素：水污染、电离辐射及某些暴露于特殊环境的人群。（3）疾病：高热、泌尿生殖系统感染、生殖系统肿瘤、精索静脉曲张等疾病。其中重点要介绍精索静脉曲张（VC）的影响，占比较大，已有临床研究发现VC患者的精子DFI较之于正常男性明显增高：①睾丸内温度增高，热死精子，精索静脉曲张可使睾丸温度升高，睾丸组织内CO2蓄积；②缺氧，闷死精子，精索静脉曲张造成的静脉血回流不畅可导致睾丸淤血缺氧，二氧化碳蓄积；③毒性物质的影响，毒死精子。精索静脉曲张时，肾上腺回流的血液可沿精索静脉逆流，将肾上腺和肾脏分泌的代谢产物如类固醇、儿茶酚胺、5-羟色胺等物质带入精索内静脉，导致睾丸内精子的成熟障碍；④高压，压死精子。精索静脉压升高导致睾丸灌注不足，妨碍睾丸的新陈代谢。（4）年龄：对于女性来说，35岁后生育能力开始下降，正常妊娠率下降和流产率升高；而对于男性，其生育力也是随着年龄的增加而减退的，睾丸、前列腺和附睾等器官会逐渐老化，精子活力、正常形态率会随之下降，高龄男性患者会因为氧化应激能力降低而导致DFI增高，与胚胎停育、流产率的升高均有关，并增加出生缺陷及引起子代异常的风险。（5）药物：激素类、化疗药物及免疫抑制剂等。循证医学研究表明叶酸缺乏会使甲基基团供应减少导致精子DNA损伤，叶酸缺乏引起DNA的畸变；同时也有研究发现，随着精浆中叶酸含量降低，精子DFI比例升高。问题8：DFI增高，如何治疗？（1）纠正不良的生活习惯，戒烟、戒毒、适度增加运动量、早睡早起、减少泡温泉与桑拿浴的频率与时间。（2）暴露于特殊环境的人群应有保护措施，如暴露于高温环境中应穿隔热服、暴露于辐射环境中应有防辐射服、暴露于有毒气体中应戴防毒面具。（3）手术治疗相关身体疾病，如显微镜下微创治疗精索静脉曲张，该技术先进，组织结构区分清晰，精确结扎扩张的精索静脉，结扎完全，具有效果更好、复发率更低、并发症更少的优点。（4）抗生素治疗生殖腺体感染和炎症。某些抗生素对泌尿生殖系统感染具有良好的治疗效果，但需要注意药物的生殖毒性以及对精子的发生、成熟造成的不良影响和使用周期。（5）抗氧化类：维生素E、维生素C、左旋肉碱等药物具有良好的抗氧化作用，也有助于降低DFI。这些治疗，有助于患者成功生育健康的宝宝。同样需要注意药物的副作用及使用周期。研究证明对精索静脉曲张患者进行抗氧化治疗后，精子DFI可有明显降低。近些年来在临床上的抗氧化治疗药物中，左卡尼汀常被作为一种有效的抗氧化剂应用，左卡尼汀在体内微环境中可清除过多活性氧，使精子脱离氧化损伤，减少对精子遗传物质的破坏。（6）中成药：中药治疗精子DNA损伤有优势，研究证实，药物治疗可以明显改善精子DNA的完整性，提高精液质量，增加不育症患者配偶的受孕成功率。（7）辅助生殖技术：经睾丸穿刺获取精子降低DNA损伤，避免排精附睾损伤；单纯的DFI增高的患者，经积极治疗基础疾病无明显好转，可以选择宫腔内人工授精（IUI）；DFI增高而伴有严重的少、弱、畸精子症患者，可以选择卵胞浆内单精子显微注射技术（第二代试管婴儿），术前对精子的优化处理，可以较好的“筛除”DNA碎片指数高的精子，但仍存在流产风险。

菲菲（化名）历经4次自然流产，8次生化妊娠，从2018年我发现她真正的病因--染色体平衡易位开始计算，兜兜转转，时间又过了五年，是该给这个故事一个结尾了。想了解前情的姐妹，详阅读上篇《反复妊娠丢失12次（上篇）：隐藏在抗磷脂综合征背后的“黑手”...》反复妊娠丢失12次，揪出真正病因后咨询三代试管五年内，在得知自己真正的病因——染色体平衡易位后，她俨然像一位专攻流产的“医学专家”，在全面了解有关胚胎染色体问题的相关知识后，义无反顾选择咨询三代试管，然而一直没有配成可移植胚胎。什么是染色体平衡易位？平衡易位是人群中最多见的一类染色体结构异常，发生率约为1/500-1/200。这种表型正常的携带者，在形成配子的过程中，同源染色体片段互相配对，在第1次减数分裂期形成相互易位的四射体，在理论上可形成18种类型的配子，如与正常配子结合，则有88.9%（16/18）的胚胎为部分重复或缺失而发生早期流产；5.6%（1/18）为正常胚胎，5.6%（1/18）为平衡易位携带者，此部分胎儿出生后将来可能也会出现生育困难的问题。难道真是命运不公？世界对自己就真的那么苛刻？百思不得其解的菲菲，甚至想到了供卵。胚胎配成遇阻，几欲放弃之际又遇柳暗花明就在她选择不再和命运抗争，回归正常生活工作轨道的时候，意外就降临了。2023年2月她自然怀孕了，没有任何准备和用药。她第一时间来到我的门诊，化验结果出来，对比既往12次妊娠经历，这次的血值出乎意料的正常。原来的抗磷脂抗体全部阴性，其他的血液指标也全部OK。hCG（mIU/mL）2023年2月16日 1357.72023年2月20日 8291.2 2023年3月09日 123623.7那胚胎是正常的呢？还是不正常的呢？我和她都在纠结。纠结中的我不善罢甘休，既然是在等绒毛穿刺或后续的羊水穿刺结果来宣布胚胎的命运，我们为何不再提前一步呢？遗传同道听了我的想法，竟然提出免费给予我们帮助，于是进行详尽沟通后，菲菲和她老公非常爽快接受，他们也想早点知道命运的宣判。遗传同道加班加点，初步结论在孕7-8周出来了，正是我们大家期待的，大家都松了一口气。这次菲菲终于可以骄傲地走向产科，安心产检，按部就班NT，畸形筛查，糖筛（她没有选择无创和羊水穿刺）。一路绿灯，没有丝毫的波折，转瞬到了临产日，在所有人的翘首以盼中，2023年10月12日，小天使如约而至！此时此刻，我好想送给菲菲和菲菲宝贝一首歌：每个人心中都有一个梦那是一片灿烂的天空我们憧憬未来一起温暖牵手我会永远陪在你左右总有一段路途有时经历风雨风雨过后总会有彩虹我们一起走过我们一同欢乐……当然，还有很多和菲菲一样徘徊在求子之路上的姐妹们，你们不要伤心绝望，人生路上，跌跌撞撞，总有一段风雨，让我们变得坚强。