慢性淋巴细胞白血病

并不是所有的“大颗粒淋巴细胞白血病”都需要立即治疗，该病起病及进展都是缓慢的，一部分患者可以先随访观察、定期复查。只有肿瘤负荷高、血象损害严重的患者，才需要立即进行治疗。但这种治疗，通常也不是强烈的化疗，而是以口服免疫调节剂为主，部分复发难治的患者可以尝试靶向药物治疗。有患者问我，这个病能活多久？其实这种紧张，我很理解，但任何一个医生都不能算命。从大概率来说，目前大多数人活10年以上是没问题的。10年之后，随着医学科技的进步，整体的生存期恐怕远远不止10年。任何时候，都要乐观积极、心存希望。

引言慢性淋巴细胞白血病（CLL）作为一种常见的血液系统恶性肿瘤，其诊断和治疗策略在不断演进。近年来，随着分子生物学技术的发展以及临床研究的深入，CLL的诊治取得了显著的突破。本文结合2025年最新的NCCN指南、ASH/EHA会议的前沿成果以及相关临床试验数据，对CLL的诊断与治疗进展进行全面综述。一、流行病学慢性淋巴细胞白血病（CLL）在全球范围内的流行病学特征存在一定的差异。在欧美等西方国家，CLL是成人白血病中最为常见的类型之一。据相关统计数据显示，其年发病率约为每十万人中有4-5例，且随着年龄的增长，发病率呈显著上升趋势。在65岁以上的老年人群中，CLL的发病率尤其突出，约占所有白血病病例的30%-40%。在性别分布方面，男性的发病率通常略高于女性，比例约为1.5:1至2:1。这可能与男性的遗传易感性、激素水平以及生活方式等因素有关。从种族角度来看，白种人的发病率相对较高，而亚洲、非洲等地区的发病率则相对较低。在亚洲国家，CLL约占成人白血病的10%-20%，年发病率通常低于每十万人2例。但值得注意的是，随着医疗水平的提高、诊断技术的进步以及环境因素的变化，近年来亚洲地区CLL的发病率也呈现出逐渐上升的态势。在地域分布上，城市地区的发病率往往高于农村地区，这可能与城市环境中的化学物质暴露、生活压力以及医疗资源的可及性等因素相关。此外，一些职业暴露因素，如长期接触苯、染发剂等化学物质，以及接受过放射线治疗的人群，其CLL的发病风险也有所增加。同时，家族遗传因素在CLL的发病中也具有一定的作用，若家族中有亲属患有CLL等血液系统疾病，个体的发病风险可能会提高2-3倍。二、临床表现与体征慢性淋巴细胞白血病的临床表现多样，常见的有：•淋巴结肿大：常为无痛性、进行性肿大，常见于颈部、腋窝、腹股沟等部位。•脾脏肿大：可导致左上腹坠胀感或疼痛。•贫血相关症状：如乏力、头晕、心悸等。•感染：由于免疫功能低下，患者容易反复发生感染，常见的感染部位包括呼吸道、泌尿道等。•出血：血小板减少时可出现皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血等。三、诊断与分期更新（一）诊断标准慢性淋巴细胞白血病的诊断需要综合考虑以下几个方面：•外周血单克隆B淋巴细胞计数达到或超过5×10⁹/L，并持续3个月以上（若具有典型的免疫表型特征，这一时间可适当缩短）。•免疫表型特征为细胞表面标志物呈现CD19+、CD5+、CD23+、CD200+，表面免疫球蛋白（sIg）呈弱表达（dim），且κ/λ轻链表现为限制性表达。•形态学上，外周血涂片以小淋巴细胞为主，涂抹细胞较为多见，幼稚细胞的比例通常不超过55%。（二）分期1.Rai分期•0期：仅有淋巴细胞增多。•I期：淋巴细胞增多伴淋巴结肿大。•II期：淋巴细胞增多伴脾大或肝大。•III期：淋巴细胞增多伴贫血（血红蛋白<110g/L）。•IV期：淋巴细胞增多伴血小板减少（<100×10⁹/L）。2.Binet分期•A期：血和骨髓中淋巴细胞增多，<3个淋巴结区肿大。•B期：血和骨髓中淋巴细胞增多，≥3个淋巴结区肿大。•C期：除上述外，伴有贫血（血红蛋白<100g/L）或血小板减少（<100×10⁹/L）。（三）预后指数CLL-IPI具体内容根据总得分，将患者分为低危（0-1分）、中危（2-3分）、高危（4-6分）和极高危（7-10分）。CLL-IPI不同分组的结局（四）起始治疗指征以下情况通常被认为是CLL起始治疗的指征：•出现进行性骨髓衰竭的证据，如贫血和/或血小板减少进行性加重。•存在巨脾（如左肋缘下>6cm）或进行性或有症状的脾肿大。•有巨块型淋巴结肿大（如最长直径>10cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。•淋巴细胞进行性增多，如2个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6个月。•自身免疫性溶血性贫血和/或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。•至少存在下列一种疾病相关症状：在过去6个月内无明显原因的体重下降≥10%；严重疲乏（如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动）；无感染证据，体温>38.0℃，持续2周以上；无感染证据，夜间盗汗1个月以上。四、治疗策略的革新（一）一线治疗分层根据TP53状态以及患者的体能状况，一线治疗方案可进行如下分层：1.无del(17p)/TP53突变：•年轻/健康患者：可选择BTK抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼）或BCL-2抑制剂（如维奈克拉）联合抗CD20单抗进行限时治疗。这种联合治疗方案旨在提高初始治疗的深度和持久性，为患者带来长期的无病生存。•老年/虚弱患者：BTK抑制剂单药持续治疗是一个可行的选择。例如，RESONATE-2研究的10年随访结果显示，接受该治疗方案的患者总生存期与正常人群接近，充分证明了其在老年/虚弱患者中的有效性和安全性。•伴del(17p)/TP53突变：对于这部分患者，治疗选择相对有限但仍有新的希望。优先考虑的治疗方案包括BTK抑制剂，如泽布替尼，或者新型的细胞免疫疗法如CAR-T疗法（如Lisocabtagenemaraleucel，ORR达43%）。表2：2025年NCCN推荐一线治疗方案（二）复发/难治（R/R）CLL治疗突破在复发/难治性CLL的治疗领域，一系列新型药物和治疗方法展现出了令人鼓舞的疗效。1.新型BTK抑制剂：•非共价BTK抑制剂（如匹妥布替尼）：能够有效地克服C481S耐药突变这一临床难题。ASH2024会议的报告显示，其客观缓解率（ORR）高达76.7%，中位无进展生存期（PFS）达到14个月，为耐药患者带来了新的治疗选择。2.BTK降解剂（NX-5948）：在Ⅰ期临床试验中表现出色，ORR达到69.2%，并且对中枢神经系统的病灶显示出了一定的有效性，为解决CLL中枢侵犯这一棘手问题提供了新的思路。3.双特异性抗体（Epcoritamab）：CD20×CD3双抗单药治疗复发/难治性CLL取得了显著的疗效，ORR为62%，完全缓解（CR）率达到33%，为患者提供了一种无需化疗的新型治疗选择。4.CAR-T细胞疗法：Lisocabtagenemaraleucel获得了FDA的批准，用于治疗复发/难治性CLL。其ORR为43%，CR率为18%，微小残留病（MRD）阴性率高达63%，显著改善了患者的生存质量和预后。为了更直观地展示复发/难治性CLL的治疗选择流程，图1提供了详细的决策路径。图1：R/RCLL治疗选择流程图五、2024-2025年重要临床试验汇总为了更全面地了解CLL治疗领域的最新进展，表3总结了关键临床试验的结果。表3：关键临床试验结果（2024ASH/EHA）六、未来方向与挑战尽管CLL的治疗在过去几年取得了巨大的进步，但仍面临着一些亟待解决的问题和挑战。1.MRD驱动的治疗策略：固定疗程的联合治疗方案（如伊布替尼+维奈克拉）在CAPTIVATE试验中显示出了深度缓解的效果，但停药后的复发风险仍需要长期的随访观察。如何优化治疗疗程和维持策略，以实现持久的缓解甚至治愈，是未来研究的重要方向之一。2.耐药机制破解：随着靶向治疗药物的广泛应用，耐药问题日益突出。针对BTK/PLCG2突变等耐药机制的新型降解剂以及联合用药方案（如BCL-2抑制剂+非共价BTK抑制剂）成为当前研究的热点。深入了解耐药机制，开发更有效的治疗策略，对于提高患者的长期生存至关重要。3.细胞免疫治疗优化：CAR-T疗法在CLL治疗中展现出了巨大的潜力，但仍存在一些局限性，如治疗前的桥接治疗方案选择（以降低肿瘤负荷）、治疗相关的毒性管理以及新型靶点的探索（如CD19/CD22双靶点）等。优化细胞免疫治疗的各个环节，提高治疗的安全性和有效性，是未来努力的方向。七、总结在2025年，CLL的治疗已经迈入了精准化和个体化的新时代，BTK抑制剂、BCL-2抑制剂以及CAR-T疗法构成了治疗的核心支柱。然而，为了实现“功能性治愈”的终极目标，未来仍需要进一步整合微小残留病监测、多组学分析以及新型药物的开发。临床医生在实际工作中，应紧密结合患者的遗传学特征、治疗史以及耐受性等因素，动态调整治疗策略，为患者提供最优化的治疗方案，以改善患者的生存质量和预后。注：文中数据均来自2024-2025年权威指南及会议，具体治疗方案需参考患者个体化评估结果。

一、认识你的“对手”：CLL的疾病特点慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种进展较为缓慢的血液肿瘤，其特征是成熟的B淋巴细胞在骨髓、血液和淋巴结中出现异常聚集。它就如同一位“慢性访客”，需要我们做好长期相处的准备，而非期望速战速决。患者在不同阶段可能会有以下表现：•无症状期：往往只是在血液检查中发现异常，比如淋巴细胞绝对值大于5×10⁹/L，但身体可能没有明显的不适。•进展期：常见的症状包括淋巴结肿大，用手可以触摸到颈部、腋窝或者腹股沟处有肿块；身体感到极度乏力，即使在休息后也难以恢复；夜间盗汗严重，睡衣和床单常常被浸湿；体重不明原因地下降，且下降幅度较大。•免疫力低下：由于免疫系统受到影响，患者极易发生感染，年感染率可高达20-40%。例如，稍不注意就会患上感冒、肺炎等疾病。比如，50岁的李先生在无症状期被诊断出CLL，虽然身体暂时没有明显不适，但仍需密切关注病情变化。而60岁的王女士在进展期出现了明显的淋巴结肿大和乏力症状，对日常生活产生了较大影响。二、自我监测：成为自己的“健康哨兵”1.症状日记（建议每日记录）监测项目观察要点 ·体温：体温超过38℃且持续24小时，这可能是感染的信号，需要提高警惕。 ·淋巴结：仔细触摸颈部、腋窝、腹股沟等部位，查看是否出现新的肿块，肿块的大小、质地、是否有压痛等情况都要留意。 ·皮肤黏膜：观察皮肤是否有瘀斑，刷牙时牙龈是否容易出血，这些可能是血小板减少的表现。 ·体力状态：记录每天能够步行的距离，比如原来能走5000步，现在只能走3000步；爬楼梯的层数是否有变化，原来能轻松爬三层，现在爬一层就气喘吁吁。 例如，63岁的张先生通过症状日记，及时发现自己淋巴结出现了新的肿块，从而及时就医调整治疗方案。2.血常规解读重点关注以下三项指标：•淋巴细胞计数：当淋巴细胞计数超过30×10⁹/L时，往往提示疾病可能处于活动期。•血红蛋白：如果血红蛋白的值低于110g/L，就需要进一步评估贫血的原因，是疾病进展导致还是其他因素引起。•血小板：血小板计数低于100×10⁹/L时，要避免剧烈运动，防止出血风险增加。三、感染防护：构筑“免疫长城”1.生活防护•饮食：坚决避免生食，比如寿司、半熟的鸡蛋，水果一定要去皮后再食用，以减少细菌和寄生虫感染的风险。•环境：每天至少通风2次，每次30分钟以上，同时使用加湿器保持室内湿度在40-60%，这样有利于呼吸道黏膜的湿润，减少感染的机会。•社交：在流感高发季节，尽量避开人群密集的场所，如商场、电影院等。外出时随身携带含酒精的洗手液，随时清洁双手。就像67岁的赵女士，通过严格的生活防护，在流感季节成功避免了感染。2.疫苗接种（需与主治医生确认）•必接种：肺炎球菌疫苗和流感疫苗（灭活型）能有效预防常见的严重感染。•禁忌：由于免疫功能低下，带状疱疹活疫苗是禁用的。3.感染应急处理一旦出现以下情况，应立即就医：•发热超过38℃，并且伴有寒战，这可能是严重感染的表现。•咳嗽并咳出脓痰，且持续时间超过3天，提示可能存在肺部感染。•腹泻每日超过5次或者大便带血，可能是肠道感染。四、用药管理：安全使用“双刃剑”1.靶向药物注意事项药物类型常见副作用自我管理技巧 ·BTK抑制剂：可能会出现房颤，增加心脏风险，还可能有出血倾向。每天自己测量脉搏，了解心跳是否规律；避免磕碰，使用软毛牙刷刷牙。 ·BCL-2抑制剂（维奈克拉）在治疗初期，可能会引发肿瘤溶解综合征。每天保证饮水量在2L以上，促进代谢产物排出。 ·CD20单抗（利妥昔单抗）输液过程中可能出现输液反应，如发热、寒战等。在输注前1小时服用抗过敏药物，预防不良反应。 比如，75岁的孙先生在使用BTK抑制剂期间，通过每天自测脉搏，及时发现了房颤的问题，并得到了有效治疗。2.慎用药物清单•非甾体抗炎药（如布洛芬）：这类药物会增加出血的风险，如需使用，应在医生指导下谨慎选择剂量和用药时间。•磺胺类抗生素：可能抑制骨髓造血功能，导致白细胞、血小板等进一步减少。•中草药（如灵芝孢子粉）：某些中草药成分复杂，可能干扰靶向药物的代谢，影响治疗效果。五、营养与运动：打造“抗癌体质”1.饮食金字塔•基础层（每餐必备）：优先选择优质蛋白，如鸡蛋清、豆腐，它们富含必需氨基酸，有助于维持身体的正常功能；同时多吃深色蔬菜，如西兰花、菠菜，富含维生素和矿物质。•限制层：每周食用红肉（如牛肉、猪肉）不超过300g，减少饱和脂肪的摄入；酒精应绝对禁止，以免加重肝脏负担和影响治疗效果。•加餐优选：坚果（核桃、杏仁）富含健康的脂肪和蛋白质，希腊酸奶富含益生菌，有助于维持肠道健康。比如，70岁的刘女士通过合理的饮食调整，身体状况得到了明显改善。2.运动处方•低强度：每天分3次进行，每次步行2000-3000步，累计达到6000-8000步，既能增强心肺功能，又不会过度疲劳。•抗阻训练：每周进行2次，每次20分钟的弹力带练习，可以增强肌肉力量，提高身体的基础代谢率。•禁忌动作：避免憋气用力的动作，如举重，以及剧烈的扭转动作，这些容易导致脾脏破裂，引发严重并发症。六、心理调适：与焦虑和平共处1.认知重建技巧•将“抗癌”的观念转变为“与癌共舞”，以更加平和、积极的心态面对疾病，把它视为生活中的一部分，而不是敌人。•设立短期可实现的目标，比如每周完成一件让自己感到愉悦的小事，如看一场电影、读一本喜欢的书，增强对生活的掌控感和自信心。比如，62岁的王先生通过认知重建，逐渐从对疾病的恐惧中走出来，重新找回了生活的乐趣。2.压力释放通道•艺术疗法：通过绘画曼陀罗、书写疾病日记等方式，将内心的感受和情绪表达出来，实现情感的宣泄和压力的释放。•正念冥想：每天进行10分钟的呼吸训练，可以使用Headspace等APP进行引导，帮助放松身心，减轻焦虑和紧张。•病友支持：加入CLL关爱社群，与其他病友交流经验、互相鼓励，但要避免参与非正规偏方的讨论，以免延误治疗。七、就医沟通：做聪明的“合作伙伴”1.复诊准备清单•近1个月的症状记录表，包括体温变化、淋巴结情况、体力状态等。•按照时间顺序排列好的血常规报告，方便医生对比查看病情变化。•提前整理好不超过3个关键问题，确保在有限的就诊时间内得到最有用的信息。比如，65岁的陈大爷每次复诊前都认真准备，与医生的沟通非常高效。2.学会提问（参考话术）•“我的Rai分期目前是几期？是否需要治疗干预？”•“这个治疗方案预计能让淋巴细胞下降多少比例？”•“出现哪种副作用时需要立即联系您？”八、特殊时期管理1.旅行注意事项•随身携带中英文对照的疾病诊断卡，注明姓名、联系方式、疾病诊断、用药情况等关键信息，以防在旅途中突发紧急情况。•目的地选择要谨慎，尽量避免海拔超过2000米的地区，以免高原反应加重身体负担；同时要确保周边30分钟内能够到达医疗资源，以应对可能的突发状况。比如，70岁的吴爷爷在旅行前做好了充分准备，旅途顺利且安心。2.合并其他疾病•高血压：优先选择ARB类降压药（如氯沙坦），这类药物对肾脏等器官具有一定的保护作用；慎用利尿剂，以免影响电解质平衡。•糖尿病：适当放宽血糖控制目标，空腹血糖控制在7-8mmol/L即可，避免过度降糖导致低血糖风险增加。结语CLL的长期管理就如同精心呵护一盆植物，需要我们定期细致地观察、遵循科学的方法进行养护，同时也要学会以平和的心态欣赏生命的不同状态。通过系统且全面的自我管理，多数患者能够维持10年以上的高质量生活。请牢记，您不仅是患者，更是自己健康的第一责任人。积极与医疗团队密切配合，让这场“慢性战役”成为重塑生命韧性的宝贵契机。

慢性淋巴细胞白血病（ChronicLymphocyticLeukemia,CLL）是一种常见的成年白血病，特别在老年人中发病率较高。它是一种B细胞淋巴增殖性疾病，特点是外周血、骨髓和淋巴结中积累功能不全的成熟B淋巴细胞。以下是关于CLL的详细信息：病因和发病机制CLL的确切病因尚不明确，但研究表明遗传和环境因素可能在其发生中起重要作用。CLL的病理特征包括：遗传因素：家族中有CLL患者的人患病风险增加。染色体异常：常见的染色体异常包括13q14缺失、11q22-23缺失、17p缺失和12号染色体三体等。基因突变：如TP53、NOTCH1、SF3B1等基因的突变与CLL的进展和预后有关。临床表现CLL的临床表现多样，有些患者在早期无明显症状，通过体检或常规血液检查发现。常见症状包括：淋巴结肿大：无痛性、对称性淋巴结肿大是常见症状。脾肿大和肝肿大：一些患者可能出现脾脏和肝脏的肿大。全身症状：如疲劳、盗汗、体重减轻和发热（B症状）。血细胞减少：贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，导致疲劳、出血倾向和感染风险增加。诊断CLL的诊断主要基于血液检查、骨髓检查和免疫表型分析：血液检查：外周血淋巴细胞计数显著增加，常见超过5000/µL。骨髓检查：骨髓中可见大量成熟淋巴细胞浸润。免疫表型分析：通过流式细胞术检测B细胞标志物，如CD19、CD20、CD23和CD5。CLL细胞通常为CD5阳性、CD23阳性。分子和细胞遗传学检查：检测染色体异常和基因突变，如FISH或PCR技术。临床分期CLL的临床分期有两种常用系统：Rai分期系统和Binet分期系统。Rai分期系统：0期：仅有外周血和骨髓中淋巴细胞增多。I期：伴有淋巴结肿大。II期：伴有脾脏或肝脏肿大，可能伴有淋巴结肿大。III期：伴有贫血（Hb<11g/dL）。IV期：伴有血小板减少（PLT<100,000/µL）。Binet分期系统：A期：受累淋巴区少于3个，无贫血或血小板减少。B期：受累淋巴区3个或更多，无贫血或血小板减少。C期：伴有贫血（Hb<10g/dL）或血小板减少（PLT<100,000/µL）。治疗CLL的治疗根据疾病分期、症状和患者的整体健康状况决定。治疗方案包括：观察等待：对于早期无症状患者，采取观察等待策略，定期监测疾病进展。化疗：常用药物包括氟达拉滨、环磷酰胺和苯丁酸氮芥。免疫治疗：单克隆抗体如利妥昔单抗（Rituximab）、奥法木单抗（Ofatumumab）和奥比妥珠单抗（Obinutuzumab）。靶向治疗：如BTK抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）、PI3K抑制剂伊德拉利西布（Idelalisib）和BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）。干细胞移植：对于高危和复发患者，自体或异体造血干细胞移植可能是选择。预后CLL的预后因个体差异较大，一些患者可长期稳定，无需治疗，而其他患者可能快速进展，需要积极治疗。影响预后的因素包括染色体异常、基因突变、病期和患者的年龄和健康状况。总结慢性淋巴细胞白血病是一种异质性很强的B细胞淋巴增殖性疾病，临床表现多样，诊断主要依赖血液检查和免疫表型分析。治疗策略根据疾病分期和症状决定，包括观察等待、化疗、免疫治疗、靶向治疗和干细胞移植。

患者，男，45岁移植前：患者2017年4月因乏力、咳嗽来我院门诊就诊，查血常规发现异常，骨穿提示急性T淋巴细胞白血病，KMT2D突变。2017年5月22日开始予以VICLP化疗。复查骨穿缓解。2017年6月29日予以CAM化疗，复查骨穿缓解，MRD0.38%2017年7月29日第2阶段CAM化疗，骨穿缓解，MRD0.15%2017年9月1日行MA化疗，骨穿缓解，MRD阴性2017年10月10日行BLOCK1化疗，化疗后真菌感染，威凡治疗缓解。复查骨穿缓解，MRD阴性。移植前2次腰穿+鞘注移植：2017年12月19日行异基因造血干细胞移植，供者弟弟，HLA10/10相合，血型均为B型。预处理BU+CY。+15天，粒细胞重建，+13天血小板重建。出仓后：移植后6次腰穿+鞘注+57天，巨细胞病毒再激活，予以更昔洛韦治疗后复查病毒阴性。+206天（2018年7月13日）因肝脏、眼部排异，予以美卓乐40mg+环孢素75mg2/日治疗，好转后激素逐渐减量至8mg1/日+环孢素100mg2/日+298天（2018年10月13日），患者合并肺部感染，肺泡灌洗提示卡氏肺孢子肺炎，予以磺胺+科赛斯治疗后治愈出院。随访至今（2023-6-23）5年余，患者无复发，无活动性慢性排异，获得长期生存。 作者点评：急性T淋巴细胞白血病相对来讲比较容易复发，移植是主要治愈手段。移植前通过强烈化疗达到MRD阴性是移植后减少复发的关键。患者移植后出现中度排异，经过免疫抑制剂治疗最终得到完全缓解，而在治疗慢排过程因免疫力低合并肺部感染，经过积极抗感染得到痊愈。最终，患者获得长期无病生存。

上海交通大学医学院附属瑞金医院正在开展一项评价奥布替尼对比苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗治疗初治的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的随机、对照、开放性、多中心III期临床试验。本研究已经获得上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会的批准。主要入组条件：年龄>18 岁未经过治疗的慢淋/小淋患者有治疗指征如果经过筛选符合入组标准，签署知情同意书，可参加该项临床研究。入组后服用药物和相关检查费用均免费。如您或您的家属或朋友符合上述条件有意参加该研究，或希望了解更多相关信息，可以与上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科陈丽医生联系，陈医生专家门诊时间：每周二下午，周三上午，门诊大楼C1315诊室（可以直接进入诊室联系）