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章爱斌主任医师 浙江大学医学院附属第一医院 肝胆胰外科 目前，手术仍然是胆管癌（BTC）唯一的根治性治疗的手段。对于不能手术切除的胆管癌，一线标准治疗是吉西他滨和顺铂(GC)方案化疗。自从陆续有三款靶向药物获批肝内胆管癌二线治疗适应症后，更多的研究开始探索靶向药物治疗在胆道肿瘤治疗中的可行性。血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)在BTC患者中高表达，尤其是FGFR在调节BTC中的细胞增殖，迁移，侵袭和血管生成方面起着重要作用。先前的研究发现BTC患者有FGFR融合，并表明这些改变的存在预示着更有利的预后。这提示，靶向上述靶点的仑伐替尼可能在BTC的治疗中发挥作用。最近有两项研究评估了仑伐替尼单药在治疗胆管癌中的地位。研究一是一项开放标签的单臂研究，共纳入46名患者，其中肝内胆管癌（ICC）34例(82.9%)，肝外胆管癌（ECC）3例(7.3%)，胆囊癌（GBC）4例(9.8%)。23名患者先前接受了全身化疗(主要是吉西他滨联合顺铂或奥沙利铂)；5例(12.2%)患者也接受了放疗，11例(26.8%)患者接受了经肝动脉化疗栓塞，7例患者(17.1%)接受过射频消融术。研究结果显示，在41例可评估肿瘤反应的患者中，没有病例达到完全缓解（CR），5例达到部分缓解（PR），27例疾病稳定（SD）。客观缓解率（ORR）为12.2%(95%CI:1.7-22.7)，疾病控制率（DCR）为78.0%(95%CI:64.8-91.3)。中位疾病无进展生产时间（PFS）为3.8个月(95%CI:1.3-6.3)，中位总体生生存时间（OS）为11.4个月(95%CI:6.6-16.2)。在41例患者中，48.8%(n=20)的患者在使用仑伐替尼后CA19-9浓度降低。使用CA19-9预测DCR的敏感性为59%，但特异性显著高于88.8%。分析BTC组28例患者的基因突变数据。这些患者根据肿瘤反应分为两组：肿瘤体积减小组(n=15)和肿瘤稳定或增大组(“无反应”组，n=13)。BTC突变主要涉及TP53(n=10)、KRAS(n=7)和DNMT3A(n=5)。在IDH1、FGF19、RB1和BAP1突变患者中出现肿瘤缩小；NOTCH1、CDKN2A、ARID2、EGFR、SETD2、PMS2、NTRK1、CCND1和ATM的改变在无反应的肿瘤患者中发现，而在肿瘤大小减少的患者中则没有发现。研究二是一项单臂、多中心、开放标签的II期研究(Study215，NCT02579616)。共入组26例不可切除BTC患者，这些病人都经历了一线GC方案化疗后疾病进展而选择仑伐替尼单药作为二线治疗。这些病人的原发肿瘤部位包括胆囊(n=10)、肝外胆管(n=8)、肝内胆管(n=6)和壶腹(n=2)。所有患者每天口服一次仑伐替尼24mg。研究的主要终点为客观反应率(ORR)，次要终点包括总生存率(OS)、无进展生存率(PFS)、12周PFS率、疾病控制率(DCR)、临床获益率(CBR；CR+PR+SD[≥23周])及安全性。研究结果显示，ORR研究者评估或者独立审查委员会评估均为11.5%，均为PR；DCR研究者评估或者独立审查委员会评估分别为84.6%vs46.2%；CBR分别为38.5%vs23.1%。PFS：3.19vs1.64个月；12个月PFS率：72.2%vs44%。mOS为7.35个月。图：26例病人仑伐替尼治疗后肿瘤的直径变化。（A)研究者评估,(B）独立审查委员会评估.aOnepatientwasassignedaBORof“unknown”byIIRandwasexcludedfromthisanalysis.BOR,bestoverallresponse;IIR,independentimagingreview;PD,progressivedisease;PR,partialresponse;SD,stabledisease从这些研究结果可以看出，仑伐替尼作为一种口服多激酶抑制剂，其针对VEGFRs1-3、FGFRs1-4、PDGFRα、RET和KIT的活性，在BTC的治疗中起着可以预期的效果，尤其对于一线治疗后进展的BTC患者，考虑到患者的体能和肝功能状态等诸多因素，仑伐替尼是相对比较可行的选择，但其对BTC最终的疗效尚需要大规模的前瞻性随机对照试验来进一步证实。2022年09月26日1675
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卢伟主任医师 武汉大学中南医院 介入诊疗中心暨肿瘤介入治疗中心 根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，肝癌的发病率位于全球第六，中国第五；死亡率位于全球第三，中国第二。在我国，肝癌5年生存率约12%，仅高于胰腺癌。 近年来，针对肝胆肿瘤的系统治疗取得了长足的进步，以靶向和免疫为主的精准治疗日渐兴起。在2021年的尾声，小编就带大家了解一下今年肝胆靶向治疗领域又有哪些进展。肝癌领域：多纳非尼一枝独秀，肝癌一线靶向药物三足鼎立2021年6月9日，中国国家药品监督管理局宣布多纳非尼正式获批，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。这一批准是基于一项开放、随机、平行对照、全国多中心Ⅱ/Ⅲ期关键性临床研究（ZGDH3）。该研究共纳入668例受试者，是目前纳入中国HCC人群最多的一项III期临床研究，入组患者的基线临床特征具有中国特色，疾病状态更差、病情更复杂。研究釆用非劣效转优效设计，入组受试者按照1:1随机分组，分别口服多纳非尼（0.2g）或索拉非尼（0.4g），每日两次，直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS）。研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组的中位OS为10.3个月，差异具有统计学显著意义（HR0.831，95%CI0.699～0.988，p=0.0245）。安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38%vs50%（p=0.0018）；导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30%vs42%（p=0.0013）。ZGDH3研究的疗效数据使得多纳非尼成为自索拉非尼2007年上市近14年以来，全球范围内第一个也是目前唯一一个，在一线治疗中凭借单药OS优效于索拉非尼获批上市的靶向药物，在肝癌治疗领域具有里程碑式的重要意义。多纳非尼在基线无门静脉侵犯和/或肝外转移亚组中更显示出具有统计学意义的显著差异，多纳非尼组的mOS较索拉非尼组延长了6.1个月（21.7vs15.6个月，HR0.655，95%CI0.451～0.953，P=0.0288）。随着多纳非尼的上市，肝癌一线靶向治疗领域形成了以多纳非尼、索拉非尼和仑伐替尼为主的“三足鼎立”的形式，因为多纳非尼在总生存方面优于既往一线标准治疗药物索拉非尼，因此，可以说多纳非尼位于肝癌一线治疗梯队之首，索拉非尼和仑伐替尼紧随其后，未来我们也希望肝癌领域能有更多的靶向药物面世，造福更多患者。胆管癌：FGFR、IDH1靶点各有突破，靶向治疗步入正轨自从去年Pemigatinib获批用于FGFR2融合/重排肝内胆管癌患者的二线治疗后，针对胆管癌的靶向治疗层出不穷，今年更是有两款靶向药物接连获批，胆管癌迎来精准治疗盛世！01第二款FGFR靶向药Infigratinib获批，全线有效5月29日，FDA批准infigratinib(Truseltiq)用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。此次Infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果。(NCT02150967）。截至2020年3月31日，共入组108例患者，在这些患者中，有107名先前接受过吉西他滨治疗，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1，在25％（n=27）的患者中观察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n=4）的患者中观察到。该试验包括3个队列：FGFR2基因融合/重排的队列(队列1；n=120)，FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变(队列2；n=20)，以及既往使用选择性FGFR抑制剂(infigratinib除外)治疗后出现进展的FGFR2基因融合患者(队列3；n=20)。所有患者接受Infigratinib（每次125mg，用3周停1周）治疗。该试验的共同主要终点是ORR和DOR，而关键次要终点包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、最佳ORR、总生存期（OS）、安全性和药代动力学。研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位PFS为7.3个月，4个月PFS率为75.2%。中位OS为12.2个月。此外，在一项单臂II期研究(NCT02150967)中，对infigratinib三线或后线治疗疗效给出了结果。相比于单纯化疗，infigratinib治疗的PFS和ORR都有明显提高。02全球唯一，指南推荐！胆管癌首款IDH1抑制剂Ivosidenib名不虚传8月25日，DA批准Ivosidenib用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。至此，Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。研究将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500mg（n=126）或安慰剂（n=61）治疗。影像学进展后，允许从安慰剂组到Ivosidenib的交叉使用。ClarIDHy研究的结果表明，主要终点无进展生存期(PFS)的改善具有统计学意义(HR0.37;95%CI0.25,0.54，p<0.001)，Ivosidenib降低了63％的疾病进展或死亡风险。ivosidenib和安慰剂的中位PFS(95%CI)分别为2.7个月和1.4个月。在随机接受ivosidenib治疗的6个月和12个月时，分别有32%和22%的患者没有出现疾病进展或死亡。研究还显示，与随机接受安慰剂的患者相比，随机接受ivosidenib的患者总生存期(OS)的关键次要终点更有利。使用Ivosidenib患者的中位OS为10.8个月，而使用安慰剂患者的中位OS为9.7个月（HR，0.69；P=.06）。6个月OS率分别为67％vs59％；1年OS率分别为48％vs38％。此次公布的OS改善数据虽然没有统计学意义，但是研究方案明确规定，随机接受安慰剂组的患者可以在疾病进展时接受TIBSOVO治疗，而安慰剂组中有很高比例的患者(70.5%)过渡到Ivosidenib组，而交叉治疗可能会影响OS终点。在已经获批了三款靶向药物的基础上，胆管癌的靶向治疗相关研究愈发热烈，关于FGFR和IDH靶点的研究正在火热开展中，近10种新药已经步入早期或中晚期研究。既往，吉西他滨联合顺铂一直是晚期胆道肿瘤的一线标准方案，但在该方案耐药后的二线治疗尚未有标准的治疗方案，靶向药物的出现打破了这一瓶颈，为更多患者带来了新的治疗希望！2022年09月06日893
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史宪杰主任医师 中山大学附属第八医院 肝胆胰外科 原创 中国实用外科杂志 中国实用外科杂志 2022-09-0113:33 发表于辽宁收录于合集#2022年第8期#胆道#肿瘤#靶向治疗#免疫治疗通信作者：张学文教授通信作者：盛基尧教授王 星医师【引用本文】王 星，盛基尧，张学文. 胆道系统肿瘤靶向联合免疫治疗研究进展[J].中国实用外科杂志,2022,42(8):940-946.胆道系统肿瘤靶向联合免疫治疗研究进展王 星，盛基尧，张学文中国实用外科杂志,2022,42(8):940-946 摘要 胆道系统肿瘤（BTN）是起源于胆道系统上皮细胞、高度异质性的恶性肿瘤，分为胆囊和胆管来源。目前，包括化疗及分子靶向治疗在内的系统治疗手段有限，预后不理想。近年来，随着对BTN研究的逐渐深入，有关靶向联合免疫治疗方案的基础和临床研究蓬勃发展，并得出令人振奋的研究结果，为进一步改善BTN预后带来希望。在剖析BTN的靶向或免疫单药治疗疗效欠佳的原因的基础上，讨论靶向联合免疫治疗的优势及目前基础、临床研究的进展，将会为进一步联合治疗方案的提出和选择提供新思路。基金项目：国家自然科学基金（No.81902484）；中国博士后科学基金（No.2020M670864）作者单位：吉林大学第二医院肝胆胰外科，吉林长春130021通信作者：盛基尧，E-mail：shengjiyao@jlu.edu.cn；张学文，E-mail：zhangxw@jlu.edu.cn注：盛基尧为“中国普通外科青年学者攀登计划”成员 胆道系统肿瘤（biliarytractneoplasm，BTN）作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，具有异质性高、肿瘤微环境复杂的特点。由于早期诊断困难、易发生化疗耐药，其发病率和死亡率均在逐年增长，预后较差。BTN按照解剖部位可以分为胆囊癌（gallbladdercancer，GBC）和胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA），CCA又可分为肝门周围胆管型、远端胆管型和肝内胆管型［1］。不同的解剖分型由于所处宏观、微观环境不同，在病因、流行病学、发病机制、诊断和治疗等方面也有所差异。CCA在早期诊断后的平均中位生存期仅为24个月［2］，转移性CCA病人平均中位生存期更短，采用吉西他滨联合顺铂的标准化疗方案仅为11.7个月［3］；GBC是最具侵袭性的BTN，中位生存期最短且因地区而异，国家癌症数据库提示不同分期的GBC5年生存率分别为：0期80%，Ⅰ期50%，Ⅱ期28%，ⅢA期8%，ⅢB期7%，ⅣA期4%，ⅣB期2%［3］，将各种类型的BTN综合分析，5年生存率约为5%～15%［4］。 BTN的病因及发病机制尚不清楚，是多因素、多步骤的复杂过程，受遗传、环境双重因素的影响，包括乙型、丙型肝炎病毒及肝吸虫的感染、毒素积累、过量饮酒和代谢紊乱如糖尿病、肥胖等［5-6］。目前，只有20%的BTN病人能够被早期诊断，有接受外科治疗的机会，这极大地限制了可供选择的治疗方案、降低了总生存率。尽管在早期检测、手术安全性等方面的改进，但BTN病人的术后复发率仍居高不下，预计60%～70%的病人有术后复发或远处转移［4］。对于不适合手术的局部晚期及发生转移的病人，化疗仍然是主要的治疗方法。10年来，以吉西他滨和顺铂（GC）为主的联合化疗方案是晚期或转移性BTN病人的一线治疗方法，接受该化疗方案的病人总中位生存期为11.7个月；二线疗法包括化疗和（或）小分子抑制剂的各种组合，包括血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂、异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制剂、成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）抑制剂、NTRK基因融合阳性时使用的entrectinib、larotrectinib等［7］。尽管有多种组合和靶向药物可供选择，但BTN的疗效仍不满意，对于BTN新治疗方案的研究具有重要意义。 近年来，在靶向药物联合免疫检查点抑制剂治疗BTN方面开展了一定的基础和临床研究［8］，并带来了令人振奋的结果，为提高BTN手术根治机会，改善BTN病人的预后带来了新的希望。因此，本文主要就靶向联合免疫疗法在BTN治疗方面的研究现状及进展做一综述。1 BTN的免疫微环境和免疫治疗以癌细胞与环境之间相互作用为特征的肿瘤微环境在促进肿瘤进展、形成肿瘤异质性中起着至关重要的作用，也是影响BTN治疗敏感性、导致耐药甚至治疗失败的主要因素［9］。不同的BTN病人有其独特的肿瘤微环境，在癌细胞的基因组学、表观遗传组学等多组学层面均存在显著差异［10-11］。细胞毒性T淋巴细胞（CD8+T细胞）和免疫抑制细胞（髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞）是BTN的肿瘤微环境中重要的组成，其内CD8+T细胞程序性死亡受体1（programmeddeath1，PD-1）等抗原表达下调，而调节性T细胞（regulatoryTcells，Treg）如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）和FoxP3表达上调［12-13］，这些均有助于形成高度免疫抑制的肿瘤微环境，促进免疫逃逸。在BTN中，免疫治疗能否较好地调控免疫微环境成为热门研究的热点问题。近来，分子生物学、细胞生物学等技术取得极大飞跃，推动了免疫治疗在BTN中的应用，亟待进一步深入探索［14］。 目前主要的肿瘤免疫疗法包括免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）、双特异性抗体、肿瘤疫苗、溶瘤病毒以及免疫细胞过继转移疗法等。BTN病人的免疫治疗越来越受到关注。针对PD-1［15］、细胞程序性死亡-配体1（programmedcelldeath1ligand1,PD-L1）［16］、CTLA-4［16］等的ICI，已成为BTN治疗的重要手段之一。ICI的作用主要在于调节肿瘤微环境中促进或阻止肿瘤生长的不同细胞间的平衡［17］。除PD-1和CTLA-4两种目前研究最多的免疫治疗靶点外，日本大型BTN队列［260例，包括145例肝内胆管细胞癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC），86例肝外胆管细胞癌（extrahepaticcholangiocarcinoma，ECC）和29例GBC］的全外显子组和转录组测序发现：45%的BTN表达高水平的IDO-1、LAG-3、HAVCR2、TNFRSF9、BTLA、CD274、PDCD1和TNFRSF4等其他免疫检查点分子，其活性增加与BTN的不良预后相关，有望成为潜在的免疫治疗靶点［18］。 不幸的是，单独使用抗PD-1［19］、CTLA-4［20］的ICI均未表现出对CCA及GBC强大的效用；另外，由于复杂、多样的免疫通路，免疫系统在机体中除发挥免疫监视作用清除肿瘤细胞外，也可能通过诱导自由基生成、DNA损伤等作用促进癌症的发展。因此，在某些情况下，ICI的使用甚至可能造成肿瘤的进展，形成相反的效果［21］；ICI使用不当还可导致由调节T细胞活性异常所致的免疫激活，进而引发免疫治疗相关性的肺炎、肝炎等并发症的发生，尤其是在几种ICI联合使用时［22］。因此，鉴于在BTN中ICI单药有效率低，ICI单药临床应用有限，提示开展靶向联合免疫治疗对肿瘤免疫微环境进行精细调节相关研究的必要性。2 BTN现有的靶向治疗方案及瓶颈BTN是一种基因异质性很强的疾病［23-24］，对BTN分子亚型的鉴定促进了分子靶向治疗的发展，更多潜在治疗靶点的发现为治疗带来了新的希望。但靶向药物的疗效尚未达到理想状态：评价表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂治疗有效性的研究显示出相互矛盾的结果，而靶向ALK、ROS1、HER（ERBB）、HGF/c-MET、Hedgehog、KRAS-BRAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等其他信号通路及血管生成途径抑制的相关药物并未表现出相对传统化疗方案的优势［3］。最近，CCA细胞中一些新的靶点越来越受到关注，尤其是FGFR2基因融合、BRAF和HER2基因扩增及IDH1、ROS1/ALK、c-met［25-28］等基因突变，有望为BTN的治疗带来新的思路。 然而，BTN中信号通路存在复杂的交叉对话，仅针对一种途径的方案可能导致耐药性出现，甚至治疗失败。另外，一些在肿瘤驱动、发展、演变中发挥关键作用的治疗靶点也直接或间接参与调控肿瘤微环境。例如，MEK的抑制可影响T细胞表面PD-1的表达，还可上调肿瘤主要组织相容性复合体-I（majorhistocompatibilitycomplex-I，MHC-I）进而影响肿瘤微环境的免疫功能状态［29］；抗血管生成的靶向药物可调节PD-1等的表达来发挥免疫抑制作用［30］；KRAS、BRAF、BRCA2、RNF43、TP53、ERBB2/3等基因与BTN肿瘤细胞表面的PD-L1表达高低存在显著相关性［31-32］。提示，靶向治疗中伴随的这些分子改变会影响BTN的肿瘤微环境，进而影响治疗效果。因此，靶向治疗过程中肿瘤细胞、T细胞等免疫细胞的表面抗原如PD-L1、PD-1及MHC分子等的改变，可能影响肿瘤免疫微环境，促进肿瘤逃逸，而联用免疫治疗可以增强机体针对肿瘤的特异性免疫反应。因此，两者联合可能达到协同增强的效果。实际上，相关的研究已经启动，一些基础及临床试验正在探索靶向治疗方案与ICI联合应用于BTN治疗的可能性，这将对合理组合策略的选择和临床研究的设计具有积极的指导意义。3 BTN联合治疗的基础及现状3.1 抗血管生成靶向药物与ICI联合应用现状 靶向免疫抑制肿瘤微环境的一种方法是将PD-1/PD-L1抑制剂与靶向VEGF/血管内皮生长因子受体（VEGFR）的抗血管生成药物联合使用［30,33-34］。除在介导血管生成方面的良好作用外，VEGF还是一个肿瘤免疫逃逸强有力的驱动因子［30］。VEGF可抑制树突状细胞的功能和成熟，减少CD8+T细胞浸润，促进免疫抑制细胞如肿瘤相关巨噬细胞、骨髓源性抑制细胞、Treg等的浸润，上调免疫检查点PD-1等的表达来发挥免疫抑制作用［30,35-37］。临床前研究表明，抗血管生成药物包括大分子单克隆抗体bevacizumab或口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），既可以靶向作用于VEGFR1-3和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）改善微环境，又可以作用于集落刺激因子1受体（CSF1R）调节M2型巨噬细胞的浸润，减弱Treg的免疫抑制作用，增强PD-1和PD-L1抑制剂的活性，促进机体对肿瘤的免疫反应［30］。 在基础研究已验证机制的基础上，不断出现了抗血管生成的靶向药物与ICI联合应用的个案报道。1例根治手术后复发转移性的GBC病人（ⅣB期），在接受PD-1单克隆抗体camrelizumab和VEGFR2抑制剂apatinib联合治疗5个周期后完全应答。这是首例描述apatinib靶向治疗联合camrelizumab免疫治疗PD-1和PD-L1弱表达、低肿瘤突变负荷的报道，提示此方案可能成为复发性GBC的一种潜在治疗选择［38］。另外，1例ⅢB期肝内CCA病人在接受靶向VEGFR等多靶点TKIlenvatinib及PD-1单克隆抗体tislelizumab联合治疗后获得部分缓解，进一步行手术治疗，随访未见复发［39］，提示靶向联合免疫治疗有前景作为有效的术前转化治疗方案；而针对复发性肝内CCA，1例伴骨转移病人在接受nivolumab与lenvatinib联合治疗后，影像学和症状均改善明显，获得部分应答［40］，在一定程度上证实靶向联合免疫治疗在挽救治疗中的作用。但也有报道复发性肝内CCA在接受camrelizumab联合apatinib治疗后出现疾病进展伴CA19-9升高，而在更换apatinib为lenvatinib后疾病才再次被控制［41］。以上提示：靶向联合免疫治疗方案有潜力成为治疗难治性GBC、肝内CCA等BTN的一种有效方法。 为进一步权衡不同治疗方案在BTN病人群体中的利弊情况，目前开展了一系列临床研究，试图探讨PD-1/PD-L1的抑制剂和靶向VEGF的TKI或单克隆抗体联用的治疗效果及不良反应发生情况。目前已完成或者现阶段正在开展靶向VEGF的抗血管生成与免疫治疗联合疗效评价相关的临床试验归纳详见表1和表2。其中，已完成的临床研究表明该方案具有良好的治疗效果和相对可控的毒性：一项单臂、单中心的临床试验共入组30例不可切除肝内CCA病人，接受GEMOX化疗联合靶向PD-1的toripalimab和lenvatinib治疗，在中位随访时间16.6个月后，客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）达80%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）达93.3%，中位无进展生存期（progression-free-survival，PFS）为10个月，ORR的改善十分显著，并且在这种高强度的治疗下，3/4级治疗相关不良反应（treatment-relatedadverseevents，TRAE）的发生率为40%，耐受性尚可。进一步探讨上述化疗、靶向治疗及免疫治疗的联合方案中究竟哪两种组合发挥主要作用，后续纳入31例病人的队列研究结果显示：toripalimab联合lenvatinib方案的ORR为32.3%，DCR为74.2%，相比之前联合方案有所下降，安全性方面，3/4级TRAE的发生率为32.3%［42］；一项评估靶向PD-1的pembrolizumab联合lenvatinib对31例非初治BTN病人有效性的多中心临床研究发现：ORR为10%，DCR为68%，中位PFS为6个月［43］。与之前相似的研究结果对比［44］，在ORR和PFS改善方面各有优势。因此，在一线化疗疾病进展后，pembrolizumab联合lenvatinib是可供选择的二线治疗方案之一，但应注意保证lenvatinib的足够剂量；另一项小分子多靶点TKIanlotinib联合靶向PD-L1的人源化单克隆抗体TQB2450用于BTN二线治疗的研究在可评估的24例病人中疗效显著，ORR为41.7%，PFS达8个月，可能是目前BTN二线治疗所取得的最好数据，且3/4级TRAE的发生率仅16.7%［45］。基于这些临床研究的积极结果,合理的联合方案将在BTN一线或二线治疗中发挥至关重要的作用。 但由于BTN高度异质性和多种致癌通路间复杂交互的特点，需要更多前瞻性临床试验来证实其有效性和安全性，进一步探索联合治疗方式的内在作用机制，指导个体化治疗方案的选择。国内外诸多临床研究正在进行中见表2，这些研究主要以晚期CCA、肝内胆管细胞癌及GBC病人为主体，评估靶向联合免疫治疗方案的安全性、耐受性，以期揭示最佳的给药计划和检测方案：一项大型、开放标签、汇集西达赛奈医学中心及加州大学戴维斯综合癌症中心等多中心的随机Ⅱ期临床试验（NCT03797326）正在对pembrolizumab联合lenvatinib治疗CCA的效果进行评估；一项随机、双盲Ⅱ期临床试验（NCT03797326）正在对PD-L1单克隆抗体atezolizumab单一治疗或与人源化抗VEGF单克隆抗体bevacizumab联合治疗初治的进展期CCA效果进行评估，结果有待报道；在以胰腺神经内分泌肿瘤为代表的多种实体瘤中取得突出疗效的口服TKIsurufatinib由于抗血管生成和免疫调节的双重活性，其与免疫治疗联合能否在BTN中获益也受到研究者的广泛关注，surufatinib联合PD-1单克隆抗体toripalimab治疗BTN的Ⅰb期临床研究正在探索之中（NCT03879057）。抗血管生成靶向药物与ICI联合应用可能是未来BTN治疗中极具潜力的联合方案之一。3.2 靶向DNA损伤反应（DDR）相关基因药物与ICI联合应用现状 研究报道，与DDR相关的基因改变与PD-L1阳性率增加相关，而10%～15%的BTN具有DNA修复相关基因的突变，肿瘤中出现大量突变新抗原，为提高ICI免疫治疗疗效带来了希望［52］。基于此，现已有200多个DDR靶向药物如多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制剂与免疫治疗相结合的临床试验，涉及多种恶性肿瘤［53］。在BTN临床研究阶段，对PARP抑制剂rucaparib联合nivolumab治疗使用铂类化疗药物后进展或者转移BTN的效果进行评估的一项多中心随机Ⅱ期临床试验（NCT03639935）正在进行中，该研究拟纳入3家中心35例病人，试图探索一线以铂为基础的化疗后，rucaparib联合nivolumab对BTN病人的PFS和总生存期的改善作用。除PARP外，ATR激酶是DNA损伤修复的另一种关键蛋白，评估ATR激酶抑制剂ceralasertib（AZD6738）与PD-1抑制剂durvalumab或PARP抑制剂olaparib联合治疗晚期BTN疗效的Ⅱ期伞式研究-TPS4166正在开展中（NCT04298021），结果值得期待。因此，靶向DDR相关基因药物与ICI联合应用的方案选择目前仍处于积极的探索阶段，揭示两者联合作用的具体机制、选择合适的组合方式进而实现良好的临床效应仍需进一步的研究、发掘。3.3 靶向KRAS基因药物与ICI联合应用现状 KRAS基因突变，作为BTN常见的突变基因之一，与BTN的PD-L1表达增加有关［54］。尽管目前已有靶向KRAS基因的药物出现，但仍未广泛应用于临床。而KRAS基因突变可导致Raf-MEK-ERK下游通路失调和激活，使MEK抑制成为靶向KRAS的一个常用的靶点。动物实验发现曲美替尼（MEK1/2抑制剂）可提高KRAS野生型小鼠肝内胆管细胞癌细胞——SB1细胞上PD-L1的表达，降低CD8+T细胞功能，产生免疫抑制的效应。同时，抑制MEK还可上调MHC-I的表达，使肿瘤细胞更具免疫原性。因此，添加PD-1/PD-L1药物的联合治疗可以克服潜在的免疫抑制作用，同时通过增强免疫原性使抗肿瘤免疫反应增强［29,55］。而在临床研究阶段，一项观察PD-L1单克隆抗体atezolizumab作为单药治疗或联合MEK抑制剂cobimetinib治疗BTN病人疗效的Ⅱ期临床试验发现，以接受一、二线治疗后病情恶化的转移性不可切除的BTN病人（包括GBC、Ⅳ期肝内CCA及不可切除CCA）为研究对象，30例联合治疗病人中1例（17.6%）达到部分缓解，中位PFS为5.7个月。肿瘤活检显示，联合治疗后肿瘤抗原加工、呈递相关基因的表达增强，CD8/FoxP3比值增加。积极的治疗结果为晚期BTN病人提高生存率带来新的曙光［56］，而更多致力于揭示其内在分子机制、明确最佳的药物剂量实现增效、减少不良反应效果的基础和临床研究亟需进一步开展。3.4 其他靶向药物与ICI联合应用现状 ErbB/HER家族包括四个不同的酪氨酸激酶受体：EGFR/ErbB1/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。其中，ErbB2的表达水平从0～82%不等［57］；ErbB3的表达水平在11.8%～39%之间，并与BTN病人生存率降低有关［58］，ErbB2/ErbB3在BTN中的共表达率为9%～53%，相关信号通路被证实参与到AKT的磷酸化过程，与BTN的发生、预后及耐药性的产生密切相关［59］。近来，动物实验表明ErbB2/ErbB3突变的GBC肿瘤细胞PD-L1的表达增加、PI3K/Akt信号通路激活、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）活性受到抑制、促进GBC在体内的生长和进展，而ErbB2/ErbB3抑制剂与PD-L1单克隆抗体联合治疗GBC效果显著［32］，为其临床应用提供了重要基础，我国正在开展的一项多中心、开放标签、随机对照试验，纳入了174例病人，旨在探究靶向EGFR的afatinib联合nivolumab治疗ErbB2/ErbB3突变的GBC的疗效和安全性。另外，有研究显示免疫治疗与BRAF抑制相结合可以产生优异的抗肿瘤活性［60］，而BTN病人BRAF突变和PD-L1阳性之间具有显著关联，评估BRAF抑制剂靶向治疗BRAF突变的BTN病人的临床研究也在大量开展［61］，但在BTN中免疫治疗与BRAF抑制相结合是否能产生预期效果尚需进一步探讨。总之，靶向联合免疫治疗方案开拓了BTN治疗的新途径、新思维方式：靶向药物的应用不应拘泥于经验性的靶点，基于精准医学的个体化靶向药物筛选联合免疫治疗将是未来联合治疗的趋势。 综上所述，经过数十年对BTN发病机制不断深入探索，BTN的治疗进入了靶向联合免疫治疗的新篇章。但BTN的治疗仍面临一定挑战：首先，多中心、大样本、高质量的前瞻性临床研究有待于进一步开展。而且靶向联合免疫治疗的分子基础、内在机制仍需更多、更深入的基础研究进一步阐明，而临床前模型如类器官、人源肿瘤组织来源移植瘤（patient-derivedxenograft，PDX）模型［62］的应用以及生物标记物如外泌体［63］等的研究将在揭示肿瘤微环境中错综复杂的细胞、分子间交叉对话等方面发挥重要作用。针对不同BTN亚群，基于多学科积极的个体化、精准、交错、序贯的综合治疗方案仍需进一步完善。参考文献（在框内滑动手指即可浏览）［1］ BlechaczB,KomutaM,RoskamsT,etal.Clinicaldiagnosisandstagingofcholangiocarcinoma［J］.NatRevGastroenterolHepatol,2011,8(9):512-522.［2］ RizviS,GoresGJ.Pathogenesis,diagnosis,andmanagementofcholangiocarcinoma［J］.Gastroenterology,2013,145(6):1215-1229.［3］ TsimafeyeuI,TemperM.Cholangiocarcinoma:Anemergingtargetformoleculartherapy［J］.GastrointestTumors,2021,8(4):153-158.［4］ LamarcaA,EdelineJ,McNamaraMG,etal.Currentstandardsandfutureperspectivesinadjuvanttreatmentforbiliarytractcancers［J］.CancertreatmentRev,2020,84:101936.［5］ 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李广欣主治医师 北京清华长庚医院 放射治疗科 嗯，现在有第一个问题，胆管癌，伦伐艾瑞卡两年多，谷丙谷草等酶都高，吃谷胱甘肽有两年了，一直吃会不会有副作用，用换换保肝药吗？是这样的啊，如果要是单纯的谷丙谷草转氨酶的升高，实际，呃，只要它不是超过这个，比如说是谷丙或者谷草都超过100的情况下，实际问题不大，您现在既然吃了谷胱甘肽，呃，这么长时间了，还是有升高的话，可以呢，考虑换换药，可以考虑换换药啊，比如说用一些甘富乐呀，或者是复方甘草酸苷啊，选择其他的其他的保肝药就可以，一般呢，看肝功能的话，我们不是单纯的看转氨酶。 重点呢，还是看胆红素和白蛋白，如果，如果到了胆红素，如果要是胆红素和白蛋白升高的情况下，呃，我们。 我再看下面的问题。 大家还有没有其他的问题？2022年08月17日116
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李金鹏副主任医师 山东第一医科大学附属肿瘤医院 介入科 晚期胆道癌（BTC）患者一线治疗标准方案仍为吉西他滨和顺铂（GC）化疗，但随着III期TOPAZ-1研究的结果公布，免疫治疗在胆道肿瘤治疗领域终于拥有姓名。尽管取得长足进步，但该方案仍需要联合化疗。胆道肿瘤一线治疗是否能实现“去化疗”呢？在全身化疗或抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）抗体中加入抗程序性死亡受体（PD-1）/PD配体（L1）抗体已显示出对多种实体瘤的益处。BilT-01是一项针对未经系统治疗的晚期胆道癌患者的多机构II期临床试验，计划入组64名可评估的患者，平均分配到A组（吉西他滨，顺铂+纳武利尤单抗）或B组（纳武利尤单抗和伊匹木单抗）。该研究在2017年9月至2019年6月期间随机分配了75名符合条件的患者，68名患者接受了治疗（A组：35和B组：33）。大多数患者有肝内胆管癌（61.8%）和转移性疾病（89.7%）。A组患者在第1天接受纳武利尤单抗（360mg）以及第1天和第8天接受吉西他滨和顺铂，每3周一次，持续6个月，之后每2周接受一次纳武利尤单抗（240mg）。B组患者每2周接受一次纳武利尤单抗（240mg），每6周接受一次伊匹木单抗（1mg/kg）。研究的主要终点定义为研究治疗开始后6个月的无进展生存患者比例。次要结局包括评估最佳客观缓解率（ORR）、中位PFS、OS和不良事件发生率。A组和B组的中位随访分别为32.2个月和31.5个月。研究结果显示，在A组观察到的6个月PFS为59.4%（95%CI，40.5-74.0），在B组中为21.2%（95%CI，9.4-36.3）。A组的中位PFS为6.6个月（95%CI，3.4-7.7），B组为3.9个月（95%CI，2.3-4.5）。A组的中位OS估计为10.6个月（95%CI，6.4-24.5），B组的中位OS为8.2个月（95%CI，5.8-16.9）。A组和B组的最佳ORR分别为22.9%(95%CI,10.4-40.1)和3.0%(95%CI,0.1-15.8%)。A组中位缓解持续时间为4.3个月(范围为1.8-18.5个月)，其中3例患者分别维持11.3、15.6和18.5个月的缓解。B组的单一反应时间很短(1.9个月)。在12个月和24个月时，A组有47.8%和35.4%的患者存活，B组有38.4%和28.8%的患者存活。截止数据时，A组有11例(31.4%)患者存活，B组有10例(30.3%)患者存活。安全性方面，严重不良事件发生率在A组为62.9%(95%CI,44.9-78.5)，在B组为36.4%(95%CI,20.4-54.9)(p=.05)。总的来说，34例(50%)患者经历了3级或更高的治疗相关不良反应（TRAE）。在A组中，最常见的3级或以上血液学和非血液学不良事件分别是中性粒细胞减少(34.3%)和疲劳(8.6%)。在B组中，没有3级或更高级别的血液不良事件，最常见的非血液不良事件是转氨酶(丙氨酸或天冬氨酸)水平升高(9.1%)。这项II期多中心试验将晚期胆道癌患者随机分为两组，一组接受纳武利尤单抗加化疗一线全身治疗，另一组接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗双免疫检查点抑制剂治疗。A组和B组观察到的6个月PFS率分别为59.4%和21.2%。虽然B组数据明显低于历史对照，但A组的疗效与吉西他滨和顺铂的标准治疗相似（中位OS：11.7个月），且在化疗中加入纳武尤单抗时，没有明显的毒性增加或次要研究结果差异，包括中位生存期或缓解率。有趣的是，在A组观察到的2年OS率为35.4%，在数据截止时有11名患者存活。相比之下，单独化疗2年生存率预计在15%-22%之间。最近，III期TOPAZ-1试验的结果表明，吉西他滨、顺铂和度伐利尤单抗组的2年OS率为24.9%，而吉西他滨、顺铂和安慰剂组的2年OS率为10.4%，而这可能与免疫治疗的拖尾效应有关，提示，免疫与化疗的联合确实可使胆道肿瘤患者获益！总之，本研究发现，虽然化疗免疫疗法和双免疫疗法在晚期胆道癌患者中一般耐受性较好，但两种治疗组合均未能改善PFS率、中位PFS、OS或缓解率。尽管如此，至少有三分之一的患者在化疗免疫治疗组存活了2年。需要进行更多的临床研究来证实这一结果，更重要的是，可进一步评估生物标志物以预测这种治疗方案的获益人群特征。2022年08月01日192
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李广欣主治医师 北京清华长庚医院 放射治疗科 胆管癌的化疗方案很少们有几种免疫靶向啊，胆管癌这一块呢，目前的化疗方案，呃，是有几种药物来进行搭配啊，第一种药物叫吉其他宾，第二种药物呢叫铂类的，呃，一种顺铂，奥沙利铂，第三类药物呢，就是这个白蛋白紫杉醇啊，主要就是用这几种药物，还有一些呃，还有一些比其他的药物，比如说是替基奥，比如说是希罗达啊，也有在用的啊，是这几些这几种药物的这种组合啊，在这个靶向这一块，靶向这一块呢，我们也在用，给肝胆管癌的患者用这个伦伐替尼也有一定的效果，呃，前年了，前年的上海中山医院做了一组数据，是用的呃，轮伐伦伐替尼加上p done p done用的是均实的p done再加上化疗针对于肝内胆管细胞癌。 得到的数据是非常好的，呃，现在来说呢，针对于胆管的靶向药，除了这个轮滑提尼以外呢，剩下的都就需要做基因检测啊。 呃，做完基因检测，呃，有现在有FGFR杠，Two的这个，呃，融合突变，还有就是有two的一些表达的情况，还有break one break two这个靶点的一些药物，那就得根据这个，呃，肿瘤病灶的基因检测的结果来选择靶向药了啊，所以说现在胆管这一块还是有一些进展的，好，这个问题就回答到这儿。2022年07月12日318
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陈建飞主任医师 世纪坛医院 肝胆肿瘤外科(普外科一病区) 上周下午，突然消化科张主任和蒋大夫打电话，“陈主任，帮看看这个病？”我看过患者，询问病史后，明白了，这是一个少见病。原来这是一个农村老太太，63岁，近10年来，间断性皮肤发黄，尿黄，食欲差，但没有腹部疼痛，均自己好转，最近又出现这样的情况，胆红素高到280，正好来北京给儿子照看孩子，孩子赶快领到医院，CT检查发现肝内外胆管扩张，消化科张主任做了内镜检查，试图减除黄疸，结果发现胆道内流出来白色胶胨状液体，与平时流出的黄绿色液体不同，电话里问我，结合我以往的经验（从医近30年，只见过3例），考虑胆管粘液瘤。治疗方案明确，就是及早手术切除，和患者家属讲明病情后，她家孩子沟通起来非常顺畅，直接说，相信您，请您及早安排入院。我告诉科里负责安排床位的住院总医师说，请及早安排这个病人入院。这种病发病率很低，但病程很长，恶变率高，病人住院后，术前做了相关检查，发现没有手术禁忌症，如期手术，术中如我术前判断，手术很困难，但是比较顺利。术后证实胆管粘液癌，病人痊愈出院，由于肿瘤发现早，相对比较早期，术后不需要化疗。老人过上了愉快的晚年生活。我们肝胆胰外科综合实力虽然不及协和，但我们的大夫团队一定是素质非常高的优秀队伍，全部医生均毕业于北京大学医学部，完善的培养机制，平等的沟通方式，医患换位式的交流，力求用专业的知识和厚重的人文医抚每一位患者身心。患者的信任，会让我们全力以赴。所以这位患者的痊愈，不仅仅是医护努力的结果，更源于医患全心全意的信任。第二，有病及早到医院就诊，其实在北京，各大正规三级医院水平相差不大，如果真正遇到比较棘手的病情，大夫也会给你很好的建议，就诊更为专业机构，因为医学教育的培养，首先是人文的培养。他们是一群高素质人群。正如王辰院士所讲，只有心存善念，愿意照护别人，高智商的人，才能够成为医生，成为好医生。在这里，祝福我的患者，祝福我的医生同行，让我们在现实基础上，构建彼此信任的医患关系！#致敬战斗在一线的医护人员#胆管细胞癌2022年06月28日304
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