肝内胆管癌

肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）是起源自肝内胆管上皮细胞的一种原发性肝癌，占原发性肝癌的10%～15%，约占胆管癌的20%。虽然分类上将其归属于肝癌亚型，但其发病机制、生物学行为、治疗方法以及预后等与肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）差异较大。ICC发病隐匿，早期临床症状不明显，且病情进展迅速，恶性程度高，预后往往很差。根据美国国家卫生统计中心数据库的数据，ICC的5年总体生存率仅9%左右。R0切除是唯一有可能根治ICC的治疗方法，但只有约35%的患者能被早期诊断，且5年生存率约为30%，术后5年复发率高达60%～70%。因此ICC的术后辅助治疗备受关注，而如何早期诊断并提供更有效的临床诊疗方案也成为ICC治疗面临的挑战。目前晚期ICC主要的一线治疗方案吉西他滨+顺铂化疗方案,但生存获益有限,mOS少于1年,且二线治疗方案选择有限。随着二代测序技术的发展及精准治疗理念的普及，基因组学也越来越紧密地与临床实际应用结合起来，基因靶向治疗应运而生，其作用机制是通过药物结合于相应靶点，抑制肿瘤生长过程中信号传导通路的相关分子，从而诱导肿瘤细胞的凋亡。其中针对FGFR2和IDH1靶点已具备较为成熟的治疗策略。1FGFR抑制剂成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR）包括五种，其中FGFR1～4存在酪氨酸激酶结构，其相关信号在调节血管生成、分化、细胞存活和细胞增殖中起着至关重要的作用。值得注意的是，在胆道肿瘤中FGFR2的融合和重排几乎只见于ICC，并且受体的各种亚型中FGFR2的突变率最突出。FGFR2基因变异在ICC中的发生率为11%~45%，与东方人群比较，西方人群中FGFR2基因变异发生率更高。FGFR2基因主要变异形式包括突变、融合和扩增，而靶向 FGFR2基因变异的治疗主要针对FGFR2基因融合患者有效。目前已有两种FGFR抑制剂获批用于治疗胆道恶性肿瘤，分别为佩米替尼（选择性FGFR1～3抑制剂）和英菲格拉替尼（选择性的FGFR1～3抑制剂）。佩米替尼是第一个获得美国FDA批准用于治疗胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）的分子靶向药物，英菲格拉替尼紧随其后也被美国FDA批准用于治疗胆管癌。FIGHT-202试验评估了佩米替尼在已接受治疗晚期胆道恶性肿瘤患者中的疗效，结果显示：在FGFR2融合或重排人群队列中，佩米替尼治疗的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分别为37.0%、82.4%，中位PFS、中位OS分别为7.0个月、17.5个月。我国开展的CIBI375A201桥接研究共纳入34例胆管癌患者，结果显示：佩米替尼在我国人群中的ORR为56.7%，PFS为9.6个月。基于上述研究结果，2022年国家药品监督管理局批准了中国首个FGFR抑制剂佩米替尼用于二线治疗，实现我国晚期胆管癌治疗新突破，带来精准靶向治疗新选择。2IDH抑制剂异柠檬酸脱氢酶（isocitratedehydrogenase，IDH）可催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸。当IDH发生突变时，α-酮戊二酸向2-羟基戊二酸的转化增强，其可抑制负责DNA甲基化，并且在肿瘤组织中的积累反过来又促进了细胞增殖和存活。IDH1/2基因突变是胆管癌的热点突变基因，突变集中发生在IDH1的pR132位点和IDH2的pR172位点。研究显示，4.9%～36.0%的ICC患者存在IDH1或IDH2的突变。艾伏尼布是针对IDH-1突变蛋白的小分子抑制剂，可使ICC患者保持长期的疾病稳定，并具有良好的安全性，大型Ⅲ期随机对照试验ClarIDHy结果显示：安慰剂组患者中位PFS、OS分别为1.4个月、5.1个月，艾伏尼布组为2.7个月、10.3个月，且50.8%的患者疾病稳定。2021年8月，美国FDA批准艾伏尼布（Ivosidenib）用于治疗不可切除的局部晚期或转移性IDH1突变性胆管癌患者。3ICC其他基因突变研究统计，在3.5%的ICC患者中发现NTRK融合阳性，推荐使用NTRK抑制剂恩曲替尼和拉罗替尼，两者均显示出一定疗效。ICC其他基因变异，包括 ROS1融合、BRCA1/2突变、PIK3CA基因突变、RET基因融合、C-MET基因扩增、HER2基因扩增/突变，虽然上述靶点在其他恶性肿瘤中均有获批上市的靶向药物，但在胆管癌中，这些药物均处于临床试验阶段尚不能被应用。由于上述基因变异在胆管癌中比较罕见，多项临床研究正在进行中。近年来，针对PD-1或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicT-lymphocyteassociatedprotein4，CTLA-4）检查点的免疫检查点抑制剂治疗具有一定潜力，其疗效持久且免疫相关不良事件发生率低。PD-1抗体单药对具有微卫星高度不稳定性（highmicrosatelliteinstability，MSI-H）、错配修复缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）、肿瘤突变负荷高（tumormutationalburdenhigh，TMB-H）的胆道癌患者可取得较好且持久的疗效。目前 NCCN指南推荐帕博利珠单抗作为二线及以上药物治疗具有MSI-H/dMMR的晚期胆道癌患者。

序言：对于患者而言，一次手术的成功不算真正的成功，真正的生存时间和生存质量才是患者关注的焦点，后续希望有时间分享一些患者从接诊到去世全过程的案例，供大家参考指正。患者肝内胆管癌生存5年余，术后复发后生存3年余，算是比较满意的疗效，治疗亮点主要依靠精细TACE（使用微球栓塞),联合精准的微波消融逐一灭活肿瘤，仑伐替尼起到延缓肿瘤进展速度，给医师争取了足够的时间窗对肿瘤逐一根治性灭活的作用。

患者男性52岁，2023-11发现肝内弥漫肿瘤并门脉右支癌栓并腹膜后可疑淋巴结转移，外科评估无手术指征。11-15在我科行CT下穿刺活检加TACE+HAIC术。造影见肿瘤染色明显，采取恒瑞100-300um载药微球栓塞部分肿瘤后保留导管行灌注化疗，奥沙利铂100mg加亚叶酸钙400mg加5-FU2.5g灌注24小时。ca199:1947U/ml，穿刺病理提示肝内胆管癌。并口服国产仑伐替尼8mg每天，并每月注射替雷丽珠单抗200mg。2023-12，2024-1，2024-2，再次行TACE+HAIC方案基本同前。患者ca199逐渐下降，从1947U/ml~ca199:487U/ml~ca199:211U/ml~ca199:102U/ml。2024-4行肝肿瘤微波消融治疗。肝肿瘤微波消融治疗，术后ca199：100U/ml，无明显下降。复查CT见肝内肿瘤基本坏死。外科评估可行姑息性肿瘤切除。2024-5行肝肿瘤切除加淋巴结清扫。术后肝内未见残余肿瘤继续密切随诊。介入手术：深圳市人民医院介入科吴宇旋主任医师陈现现主治医师团队外科手术：深圳市宝安区中心医院邱振雄主任团队。点评：初诊失去手术指征的肝内胆管癌预后差，以往介入治疗效果也不满意，我们近期采取载药微球加灌注化疗的方案局部效果显著，再联合靶免治疗加强治疗效果，本案例目前为止效果满意，且成功转化手术。但患者已经有淋巴结转移，最后能否获得满意生存期仍然有待观察。为减少灌注化疗的全身反应，我们采取部分栓塞加部分化疗的方案，尽量减少化疗药的量，适当延长化疗间隔，灌注时间也尽量控制24小时内，尽量减少患者长时间卧床的痛苦。这个方案为无手术指征的肝内胆管癌提供一定的参考意义，但是否位为最佳方案仍然有待验证。补记：患者术后ca199已经下降到正常，继续系统治疗巩固疗效。

复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院长团队领衔的“PD-1单抗联合仑伐替尼、GEMOX治疗晚期一线肝内胆管癌的方案：一项单中心、单臂、II期研究”(NCT03951597)。2023年3月，该研究成果全文发表于国际知名权威期刊SignalTransductionandTargetedTherapy（STTT）。胆道肿瘤（BTC）包括胆囊癌、肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECC），是一种具有高异质性、强侵袭性的恶性肿瘤。根治性手术是针对早期ICC治疗的首选方案，然而60%~88%的ICC患者在确诊时已处于晚期。在不经治疗情况下，患者生存时间不足5个月，即使接受吉西他滨为主的化疗方案治疗，患者生存时间也仅一年。局部晚期/转移性BTC的首选一线化疗方案是吉西他滨+顺铂（GEMCIS），而对于亚洲患者而言，吉西他滨+奥沙利铂（GEMOX）是另一种更常见的治疗方案。最近的研究证据表明，抗PD-1抗体可通过阻断PD-1/PD-L1通路，重新激活免疫系统攻击肿瘤细胞，从而消除肿瘤，达到提高患者生存期的目的。仑伐替尼为靶向VEGFR1~3、FGFR1~4、PDGFRα、RET和KIT的多激酶抑制剂，考虑到仑伐替尼联合化疗能够上调PD-L1表达，在此基础上再联合抗PD-1抗体可以潜在增强疗效。因此，抗PD-1抗体联合仑伐替尼和GEMOX方案治疗ICC具有合理性。疗效性方面：研究结果显示，76.7%患者达到部分缓解（PR）,13.3%疾病稳定（SD），13.3%在首次用药后10周达到完全缓解（CR），3.3%出现疾病进展（PD）。截至中位随访23.5个月，平均生存时间mOS为22.5个月，中位无进展生存期mPFS为10.2个月，1年、2年生存率分别为76.7%和49.8%。安全性方面：没有患者因不良反应而停止治疗。常见不良反应为转氨酶升高、血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少、呕吐、恶心、疲劳、皮疹、蛋白尿。另一项“仑伐替尼联合PD-1单抗、或GEMOX用于未经全身系统性治疗的晚期或不可切除的ICC患者的单中心、双臂、II期的安全性和疗效性评估 (NCT04361331) ”的研究显示，PD-1单抗联合仑伐替尼组治疗的客观缓解率ORR为32.3%，疾病控制率DCR为74.2%；GEMOX联合仑伐替尼组治疗客观缓解率ORR为30%，疾病控制率DCR为86.7%。与标准化疗或任何PD-1抑制剂、仑伐替尼、化疗之前两两联合方案相比，该“三联四药”方案使晚期ICC患者获得高ORR（80%）和mOS（22.5个月）。安全性方面，观察到的常见AE与既往化疗联合抗PD-1抗体研究中报告的结果相似，没有患者因治疗相关AE而停止治疗或死亡。

患者2022年10月发现右肝占位，紧密包绕下腔静脉，CA199为546.9U/ml，经肝穿刺确诊为肝内胆管细胞癌。后应用GP+PD1单抗方案治疗9疗程，2023年5月评估肿瘤明显缩小、与下腔静脉界线较前明显改善，CA199降至45.2U/ml。患者经化疗联合免疫治疗9次后，肿瘤指标下降至趋于正常水平，影像学提示肿瘤明显缩小、活性降低，但仍有270度包绕下腔静脉。患者下一步该如何治疗呢？我考虑有以下选择：1、原方案治疗效果显著、接近CR，继续给予原方案治疗；2、患者已行GP+PD1单抗方案治疗9次，考虑化疗毒副反应，调整为较弱化疗方案+PD1单抗维持治疗；3、PD1单抗单药维持治疗；4、患者肿瘤指标显著下降，肿瘤较前明显退缩，考虑肿瘤大部分坏死，虽然仍包绕下腔静脉、手术切缘难保证，结合肿瘤可能已大部分坏死，若左肝体积足够，仍可行手术切除，术后再行辅助治疗……经完善PET-CT、三维重建、肝肾功能评估、MDT讨论，并与患者及家属充分沟通后，决定行扩大右半肝切除术。术前影响及术后病理结果如下。欢迎讨论并建议：1、手术能否给此类患者带来生存获益？（手术的必要性）；2、若不手术，该如何调整治疗方案？何时停药？3、术后辅助治疗方案该如何选择？4、术后辅助治疗需要维持多长时间？2022年10月2023年4月2023年4月术前术前术前术前CA199变化趋势术后23个月2025-4-15日随访，患者状态好、仍未复发，处于无瘤生存状态。

1例（男/77岁）晚期肝内胆管细胞癌（肝门、肺等M）-深部热疗+节拍化疗+iSABR/TOMO放疗1例（女/78岁）肝胆管细胞癌（最大径11.4cm/BED120Gy）广泛转移+iSABR/TOMO肝脏胆管细胞癌（男，89岁）IV期1例放疗为主的综合治疗报告并文献复习节拍化疗（metronomicchemotherapy，MCT）热疗与放射生物学/热疗与放疗立体定向中央放射消融（SCART）-iSABR-SRS-SABR-SBRT-TOMO放疗肝内胆管细胞癌诊治策略PET／CT在放射治疗计划（RTP）中的应用放疗和免疫治疗可能是理想搭档万某某（XY），男，67岁（出生时间：1945-07-10）放疗前PET（2023-06-13/W2）:典型病变层面：第一次放疗后发热，考虑肿瘤坏死引起，病人及家属恐惧，故全程陪护第2次放疗：PET/CT与CTsim图像融合：放疗靶区：放疗计划展示：