大三阳

我一般周一至周六上午都在上饶市第二人民医院综合门诊部（水南街98号）上班，经常会接诊外地来的乙肝患者。最近接连几个外地乙肝患者都问了我相同的问题：“服用恩替卡韦2年多，仍然是大三阳，能够换用干扰素吗？”由于门诊时间仓促，很难解释清楚，所以我想写一篇科普文章和乙肝患者共同探讨。在探讨这个问题前，我先来介绍三个我亲自诊治的病例。病例一、患者，女性，2014年2月来我院就诊，当时21岁。2013年六月发现为大三阳肝炎，某医院感染科医生建议服用阿德福韦酯治疗。服用阿德福韦酯8个月，HBVDNA定量 4.890E+06 拷贝/ml，HBeAg定量590.45 S/CO，ALT 83 AST 55。与患者及其家属充分沟通后，我建议她停用阿德福韦酯，换用普通干扰素治疗。该患者的谷丙转氨酶逐渐升高，83→109→160→163→293→450。换用干扰素两个月后，谷丙转氨酶达到最高峰，ALT 450，其后开始下降，ALT 450→254→222→154。干扰素治疗至四个月时，HBVDNA定量3.930E+06 拷贝/ml，HBeAg定量781.60S/CO，ALT 154、 AST 59。患者出现了比较明显的脱发现象，而且病毒量没有明显下降，我建议她停用干扰素，开始口服国产恩替卡韦治疗。该患者的治疗从此步入一条“快车道”，服用恩替卡韦3个月时，HBVDNA定量＜100 拷贝/ml，HBeAg 57.76，ALT 39 AST 22。服用恩替卡韦13个月时检查结果如下，HBVDNA定量＜100 拷贝/ml，HBsAg精确定量 130.03 IU/ml,HBeAg14.17，ALT 12 AST15。其后因为生育和哺乳换用替诺福韦两年左右。抗病毒治疗39月时，ALT 14 AST 15 ，HBeAg转阴，HBsAg定量 17.76 IU/ml。抗病毒治疗45个月时，HBsAg定量 IU/m 16.770 IU/ml。该患者最后一次到我们医院复查是2019年3月，当时抗病毒治疗56个月，HBsAg定量 1.370 IU/m，ALT 13 AST12。乙肝表面抗原定量数值已经非常低了，继续坚持服药，理想的治疗目标---乙肝临床治愈的曙光已经仿佛近在眼前，触手可及。这个病例我曾经反复研究过，如果当初阿德福韦酯治疗效果不好的时候，直接换用恩替卡韦，会有如此理想的结果吗？如果停用阿德福韦酯换用干扰素出现重型肝炎，怎么办？如果当初直接换用恩替卡韦，随着病毒很快抑制，肝脏炎症逐渐减轻，乙肝表面抗原和HBeAg定量下降的幅度一定没有这么快，短短不到6年时间，乙肝表面抗原定量下降至个位数几乎不可能。停阿德福韦酯换用干扰素会出现重型肝炎吗？这种可能是存在的。但是如果在有经验的医生指导下治疗，非常安全。4个月的普通干扰素治疗，4个月的肝炎明显活动，4个月的自身清除乙肝病毒的免疫反应充分激活，为后续口服恩替卡韦治疗奠定了很好的免疫基础，此后的治疗可谓是一帆风顺,一马平川。这个病例的成功治疗带给我们的启发是多方面的，最重要的一点就是要千方百计激活自身清除乙肝病毒的免疫反应，抗病毒药物是外因，外因要通过内因起作用......特别提醒，乙肝的治疗用药调整，一定要在有经验的医生指导下进行，切勿自以为是，自己随意调整治疗方案！！切记！切记！ （未完待续）

2015版《中国慢性乙型肝炎防治指南》在“十一、抗病毒治疗的适应症”中提及：“对于HBeAg阳性患者，发现ALT（谷丙转氨酶）水平升高后，建议观察3~~6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，可建议考虑抗病毒治疗。”其后在该指南的抗病毒治疗推荐意见中又指出：“HBeAg 阳性慢性乙肝在乙肝病毒感染自然史中，部分ALT升高的HBeAg 阳性慢性乙肝患者在随访过程中随着肝脏内炎症活动的减轻，可以出现自发性HBeAg血清学转换，ALT恢复正常。因此，对于ALT升高的HBeAg阳性慢性乙肝患者建议先观察3~~6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换且ALT持续升高，再考虑开始抗病毒治疗。”一个乙肝大三阳携带者（现在称为HBeAg 阳性慢性HBV感染），如果定期复查肝功能持续正常，最近发现谷丙转氨酶开始升高并且经过复查确定，而且可以明确排除非乙肝因素引起的转氨酶升高比如（脂肪肝、药物、饮酒、合并其他感染、肌肉损伤、甲状腺功能异常、心肌损伤、检测误差等等），这种情况一般来说提示免疫耐受已经打破，大三阳携带者开始发展成大三阳肝炎了，这种情况需要按照指南的建议观察3~6个月吗？我曾经咨询过著名肝病专家骆抗先教授，请教他：“骆老，乙肝大三阳已经明确开始发病了，真正能够自己恢复的概率有多少？”骆老回答我说：“不多的，可能只有10%~~15%吧。”同样的问题，我还请教了北京大学医学部的庄辉院士：“尊敬的庄老师，您好，请教您一个问题。HBeAg阴性慢性乙肝很少自己能够真正恢复。HBeAg 阳性慢性乙肝一旦发病，真正能够自己恢复的概率大约是多少？我亲自治疗的慢性乙肝患者数以万计，发现大三阳肝炎真正能够自己恢复的寥寥无几。谢谢您，耽误您宝贵时间了。”庄辉院士很快回复了我：“真正的HBeAg阳性或者阴性慢性乙型肝炎（不是免疫耐受期和非活动期HBV感染者），如果不治疗，一般很难自己康复！！即使是免疫耐受期的HBeAg 阳性者每年的HBsAg自发转阴率仅仅0.5%~~1%。”由此可见，慢性乙肝一旦开始发病，自己真正恢复的概率是很低的。从另一个角度来说，能够自己恢复的慢性乙肝患者用上干扰素或者恩替卡韦或者替诺福韦后，一般来说，只会加速慢性乙肝的自然恢复进程。有些乙肝患者抗病毒治疗后HBeAg血清转换特别快或者短短几年就获得了乙肝表面抗原清除，很可能就是自身恢复和抗病毒治疗叠加的疗效。而且别的权威乙肝指南并没有类似的提法，所以乙肝大三阳一旦明确真正开始发病了，80%以上是不需要观察3~6个月的，可以及时启动有效的抗病毒治疗。还有一点是需要警惕的，按照指南的建议观察3~~6个月中，有些患者可能转氨酶会逐渐恢复正常，甚至出现了自发的HBeAg血清转换，让患者误以为自己的乙肝好了，如果没有定期随访，在“转氨酶正常”假象的掩盖下，肝病逐渐进展而浑然不知。所以，对于那些真正已经发病的大三阳肝炎患者，指南所谓观察3~6个月的的建议可能意义不大，颇值得商榷。

如果婴儿在出生12小时以内注射了乙肝疫苗和免疫球蛋白的话，患有乙肝的妈妈是可以给孩子哺奶的。如果病毒是阴性，那么你放心的哺乳，如果你是大三阳的乙肝患者，经过了预防阻断，乙肝的防治指南建议可以哺乳。 可以哺乳，但有几个注意事项，比如说妈妈乳头皲裂，在哺乳期间乳头皲裂，或者是乳头和乳晕破损，这时候建议要停止哺乳，如果宝宝口腔有溃疡了，宝宝嗓子发炎了、扁桃体发炎了，这时候有黏膜损伤的时候，有可能经过血液会感染乙肝病毒，这时候也要求停止哺乳，如果乙肝的妈妈在怀孕期间，病毒数量较高，在第七个月和生产前服用了抗病毒的药，可以选择不影响哺乳的口服药。

乙肝大三阳属于慢性乙肝，慢性乙肝是通过性血液和母婴传播，一般日常生活不会传染乙肝，但如果皮肤粘膜出现了破损还和乙肝患者共用剃须刀、牙刷、饭盒以及私密物品，就会患上乙肝病毒。乳汁、唾液、阴道分泌物、精液都是大三阳传染途径，和大三阳患者进行性交。没有使用防护措施，是会被传染大三阳。 建议与大三阳患者分餐，性行为时使用安全套，并且去医院抽血检查一下乙肝两对半，如果全阴可以注射乙肝疫苗，产生乙肝表面抗体就有保护作用，不会感染乙肝病毒。

乙肝大三阳应该是可以治疗好的这种情况，但是没有必要太担心，建议根据乙肝病毒DNA复制量以及肝功能的情况，决定是否需要进一步的抗病毒治疗，如果这两个指标都高的话，是要进行抗病毒治疗的，如果这两个指标没有问题，只需要定期复查，平常注意加强营养，多吃含蛋白质高的食物，应该是能够慢慢好转的。