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黄俊廷主治医师 中山大学肿瘤防治中心 儿童肿瘤科 撰稿：黄俊廷 审核：甄子俊 刘钧澄 中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科 病例简介 1.基本情况： 患者，女性，5岁。 主诉：体检发现肝占位4个月。 2.现病史： 患儿2011年6月因口腔疱疹看病，B超检查发现肝内占位性病变，无腹痛、恶心、黄疸等不适，家属未予重视。 2011年10月2日在深圳市儿童医院行上中腹部CT示：右侧腹部巨大占位性病变，约9.8×9.0×8.6cm。 3.既往史：无肝炎等病史。 3.家族史：无特殊。 4.体格检查： 右侧腹部可及一约10cm×9cm巨大包块，质硬，肝右肋下约6cm，肝向左移位至左肋下约3cm。余检查未见异常。 5.相关检查结果： 血常规、生化常规、尿常规、大便常规、常规心电图未见明显异常。 肿瘤标记物：甲胎蛋白（AFP）>121000ng/ml（0～25 ng/ml）。 胸部+上下腹部CT检查：肝右叶增大，右后叶可见软组织影，约9.8×9.0×8.6cm，边界欠清晰，密度不均匀，其内可见钙化灶，增强扫描不均匀强化，考虑肝母细胞瘤；下腔静脉内低密度影，考虑瘤栓；双肺多发结节影，长径约2~11mm，边界清晰，考虑转移瘤；前纵膈软组织影，考虑未退化胸腺组织。 图1 胸部+上下腹部CT 6.诊断：肝母细胞瘤伴下腔静脉瘤栓、肺转移（高危） 7.治疗计划 新辅助化疗 → 手术→ 辅助化疗。 8.治疗过程 本病人因肿瘤巨大，伴下腔静脉瘤栓，手术风险大，外科医生评估后暂不能做手术切除。予B超引导下肝脏病变穿刺活检术。 病理：肝脏占位性病变穿刺组织符合恶性肿瘤，考虑肝母细胞瘤。 此患者首选化疗：方案：AP（ THP +DDP±VCR ） 图2 化疗前后肿瘤标记物的变化 2程化疗后复查CT示：肝右叶病灶缩小，约7.1×8.0cm，肝右静脉、下腔静脉内病灶，双肺转移瘤病灶范围较前缩小。 4程化疗后于复查CT：肝肿物较前缩小，大小约6.2×6.9×7.7cm，右肺上叶尖段小结节，考虑转移瘤可能性大，疗效SD。 图3 两程化疗后复查CT 2011年1月19日于中山一院行“右半肝切除+下腔静脉瘤栓去除术”。 术后病理示：肝母细胞瘤。 术后于中山一院行“奈达铂+吡柔比星+环磷酰胺”化疗1程。 图4 手术后CT 2012年2月14日继续予DDP+VCR+THP方案化疗1个程。 后考虑患儿已连续吡柔比星化疗6程，心脏累积毒性大，2012年3月6日~2012年4月11日改行CBP+VCR+5-Fu方案化疗2程。 末次化疗后全面复查CT肺部病灶消失。 图5 术后辅助化疗后肿瘤标记物的变化 图6 末次化疗后复查CT 9.随访： 该患者2012年5月起予Xeloda维持治疗半年，半年后停药观察。 治疗后患者定期返院复诊。 患者长期随访，无病存活至今。 点评 本例为晚期高危肝母细胞瘤瘤患者经综合治疗的成功案例，肝母细胞瘤对化疗敏感，化疗后肿瘤缩小进行手术切除，再予以辅助化疗，虽然晚期转移患者预后较差，总体仍有30%的无病生存率。 儿童腹部肿瘤中15%是原发性肝肿瘤，其中66%是恶性肿瘤，最常见的是肝母细胞瘤。由国际四大主要研究中心组成的儿童肝脏肿瘤国际合作中心（The Children's Hepatic tumors International Collaboration, CHIC）的一项研究中综合了4大研究中心的8个多中心研究里25年共1605例儿童肝母细胞瘤的数据，提出PRETEXT IV期、年龄＞8岁、AFP＜100ng/ml、远处转移、血管侵犯、多发肿瘤和初诊时肿瘤破裂是主要预后不良因素，定为高风险亚组，诊断时疾病广泛，治疗反应差，生存较差。 对于高危肝母细胞瘤，即便现有化疗方案的改进及肝移植手术的成熟已大大提高这类患儿的生存率，5年生存率仍只有30%左右。SIOPEL近年来开展的临床研究确定由剂量强化型以顺铂为基础的密集化疗，并在化疗后对这些患者采用手术治疗尽可能切除所有残存的肿瘤病变（如果需要的话也可以进行肝移植和转移瘤切除术）。结果生存有了较大的提升，3年无事件生存率为76%，3年总体生存率为83%。对于难治复发患者，则可考虑参加临床试验，接受靶向治疗等。 肝母细胞瘤早期症状不明显，通常有症状时肿瘤已经较大，最常见的体征是摸到腹部肿物，一旦发现腹部肿块需要及时就医。肝母细胞瘤的诊治需要手术和化疗的综合治疗，早期患者预后较好，晚期患者相对较差，但仍有部分能有治愈希望，建议咨询的儿童肿瘤专科，制定最适合的MDT多学科综合治疗方案。2021年03月22日
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 肝母细胞瘤付出巨大的努力，人不能完全治愈癌症1.手术、放疗设备的改进，做到了肿瘤治疗物理上的精准2.对肿瘤生物学、肿瘤遗传学、肿瘤免疫学等了解有限至今还不能完全做到肿瘤治疗生物学上的精准3.肿瘤细胞的异质性：癌驱动基因的多样性与变异性群体异质性、空间异质性、时间异质性4.肿瘤微环境的复杂性：乏氧与酸化，与体内大环境迥异肿瘤抑制性免疫微环境、肿瘤新生脉管形成、肿瘤组织代谢重塑肝母细胞瘤(hepatoblastoma)是儿童最常见的肝脏肿瘤，约占儿童原发性肝脏恶性肿瘤的62%。该病起源于肝脏胚胎原基细胞，属上皮来源的肝脏恶性肿瘤。1896年，Walter首先以癌瘤为名报道此病，也有称肝胚胎瘤、婴幼儿肝细胞癌。肝母细胞瘤多为单发，大小不等。本病恶性程度高，可通过血液和淋巴途径广泛转移，较常见的转移部位有肺、腹腔、淋巴结和脑。1.病因及发病机制病因：病因可能是胚胎结缔组织的异常发育，是由肝脏胚胎原基细胞发生的恶性肿瘤。新生儿可能在子宫内发生，有文献报道发生于妊娠7个月胎儿。成年人可能是胚胎性肝细胞在肝内多年后，才发生恶性肿瘤。发病机制：肝母细胞瘤多发生在肝右叶，约半数病例侵犯两叶或为多中心型。一般为单发，圆形，界限清楚，瘤体直径在5～625px不等。肿瘤的大体表现与所含的骨样、软骨或纤维组织等间叶组织成分有关。通常来说，肿瘤呈粗糙结节状或分叶状隆起于肝表面，界限清楚，半数有包膜，质地较硬。肿瘤颜色为棕褐色至灰白色，剖面质地均匀一致，可发生出血、坏死和钙化，多不伴有肝硬化。镜下显示，肿瘤由成熟期不同生长阶段的上皮成分和间质变异成分所构成。根据肿瘤细胞的分化程度，可分为胎儿型(高分化型)、胚胎型(低分化型)与混合型。胎儿型：胎儿型肝细胞比正常肝细胞小，呈多边形，胞界清楚，胞浆呈嗜酸性颗粒状，可有空泡，细胞核浆比例为1∶4～1∶2，核呈圆形或卵圆形，染色质粗细不一，含单个核仁，核分裂象少见。细胞排列成两个细胞厚的不规则肝细胞束，肝束之间为肝窦。肝母细胞瘤细胞核DNA含量分析显示，胎儿型多为二倍体。胚胎型：胚胎型肝上皮细胞分化较差，细胞小，梭形，胞界模糊，胞浆少，核浆比例为1∶1～2，核染色质丰富，核仁大而明显，核分裂象易见。此型细胞黏附能力差，往往簇集成玫瑰花瓣状或联结成疏松的索带状。肝母细胞瘤细胞核DNA含量分析显示，胚胎型多为异倍体，异倍体肿瘤易发生血管侵犯，预后较差。常见的肝外转移为肺、腹部淋巴结和脑等。混合型：混合型肝母细胞瘤还含有其他间质成分，如骨样组织、软骨、细条纹的肌肉、鳞状细胞灶、角化珠等。2.流行病学肝母细胞瘤基本上是小儿肿瘤，Kassai等报道90%的病人年龄小于3岁，5岁以上较少见，成人罕见。病人男女之比为2.5∶1。本病以北美、日本及欧洲较多见，占儿童期肿瘤的0.2%～5.8%；英国15岁以下儿童发病率约1/10万，美国波士顿儿童医院医疗中心的住院患儿中的罹患率约为1/1万，我国西安地区统计占3%。肝母细胞瘤有家族性发病倾向，有报道一家姐妹和兄弟发病的记载。并与家族性腺瘤样息肉病(FAP)之间的家族性有关。有人报道5个家族有此两种病同时存在。有FAP家族病史的发病率0.42%，一般人群仅为1/10万。3.临床表现初发病时，一般症状不明显，无黄疸或发热。可腹部胀满在洗澡时被父母发现。有时是在健康检查时被医生发现了腹部肿块。稍大儿童可诉腹痛。肝癌细胞有时可产生促性腺激素而使患儿发生性早熟。个别患儿见皮肤出现色素沉着。有的患儿不觉有腹痛。病程较一般恶性肿瘤进展迅速。可有食欲减退、乏力、进行性体重减轻。晚期可有发热、继发性贫血、腹水及下肢水肿。偶见上消化道出血及黄疸。触诊肝大坚硬，肝边缘明显硬，表面不光滑、有结节。4.并发症巨大肿瘤偶有破裂，引起急腹症的症状和体征。另有小部分病儿伴有先天性畸形，如腭裂、巨舌、耳郭发育不良、右肾上腺缺如、脐疝、心血管畸形或肾脏畸形等。5.检查实验室检查：一般实验室检查可有血红蛋白降低，红细胞、血小板下降；肝功能轻度异常，AKP和IDH轻中度升高；AFP在大多数患者可显著升高，AFP80%～90%阳性，100%含量升高，个别可高达10万ng/mL；约50%患儿尿中排出胱硫醚，男性早熟患儿血清和尿中人绒毛膜促性腺激素(HCG)、促黄体生成素和睾酮水平升高。活组织检查经皮肝穿刺活组织检查可明确诊断。其他辅助检查：影像学检查可发现肝脏巨大占位性病变，对肝母细胞瘤的诊断有价值。B超：超声显示不均质回声增强的孤立性肿块。肝脏局部明显增大失去正常形态，肝内呈巨块型强回声，内部强弱不等，分布不均，有液化时呈混合型回声图像，偶尔能发现瘤内呈点状或不规则的钙化灶，肿瘤包膜光带完整。CT检查：CT显示低密度巨块性肿瘤，CT值降低，但呈多血供型者与肝癌不易鉴别。表现如下：平扫肝实质内单个或多个低密度肿块，均质或不均质(以不均质为多)，边界清楚或不清楚。增强扫描病灶不均质增强，主要在病灶周围。6.诊断根据患者年龄小，为少年儿童，有些在出生后不久即可有腹部膨隆、厌食、腹胀、体重减轻、腹部肿块，或伴性早熟，AFP升高，影像学证实肝内占位性肿块，结合辅助检查多可做出诊断，活组织病理检查可明确诊断。7.治疗临床分期治疗原则(SIOPEL-Ⅰ分期)Ⅰ期：部分肝叶切除或相应部位肝段切除。ⅡA1期：肝右叶切除；ⅡA2期：肝左叶切除。ⅡB期：相应肝段切除。Ⅲ1、ⅢA2期：超半肝切除或先行联合化疗待肿瘤减量后手术切除。ⅢB1、ⅢB2期：先行联合化疗待肿瘤减量后行相应受累部位的肝切除。Ⅳ期：联合化疗或放疗后可行肝移植术。各期如有远处转移、肝外浸润及血管受累者应先行联合化疗，根据化疗效果判断是否予以手术治疗。手术治疗：早期的完全的手术切除可以治愈此病。肿瘤形态呈块状者容易切除，但肿瘤呈多发结节或弥漫浸润型则手术困难，有时成为不可能。肿瘤涉及左右两叶或侵犯静脉及下腔静脉者，均不能完全切除。如果麻醉和手术技术优良，肝切除可达肝脏的80%，切除后肝脏再生快者6个月内可以复原。儿童的肝脏再生力比成人好。肝癌限局在一叶时应尽快地进行手术切除治疗。对于巨大的肝癌，可以先采用放射治疗和化疗合并应用，待肿瘤缩小后再进行手术切除。有些病例报告，肿瘤缩小后进行手术根治性切除而得长期存活。化疗与放疗：肿瘤完全切除后应进行化疗，根据需要进行放疗。残留肝脏不多时，进行放疗要慎重。儿童肝脏组织对化疗药物及放射线非常敏感，因此多主张手术后可隔1～2个月，再进行化疗或放疗，以免妨碍术后正常肝细胞的再生。化疗药物有长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶(5-FU)、多柔比星(阿霉素)等，但疗效不如对神经母细胞瘤和肾胚胎瘤那样好。曾有人报道用氟尿嘧啶(5-FU)经肝动脉注射而取得一定的疗效。也有人提到用氟尿嘧啶(5-FU)和长春新碱联合应用，效果尚佳。00001.9.预后如果肿瘤是单发的、瘤体较小、位置表浅且无肝外转移，手术切除可获治愈。约超过半数的患者在就诊时就已失去了手术治疗的机会，而那些能切除者的预后也较差，肝母细胞瘤对放疗和化疗又均不敏感，因此本病预后不良。对较早期恶性程度较低的胎儿型及混合型，无转移的肝母细胞瘤，手术切除长期生存者15%～37%不等。肿瘤切除后综合治疗，长期存活率有报道可达80%。高亚等报道29例小儿肝母细胞瘤依时间和治疗原则不同分为早期(1965～1980年行手术切除)、中期(1980～1991年行手术切除＋术后化疗)、后期(1991～1995年行术前化疗＋手术＋术后化疗)。早、中期总体手术切除率分别为37.5%、30%，总体1年无瘤生存率25%和30%。后期总体切除率62.5%，1年无瘤生存率50%。资料表明后期生存率提高是由于采用术前化疗，使进展期肿瘤切除病例增多；认为加强对Ⅲ、Ⅳ期肿瘤的术前化疗，是提高其切除率、改善本病总体预后的关键。2016年08月16日2568
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